无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物的制作方法
专利名称：无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒活性的无环核苷酸类似物的盐，还涉及它的特定晶型、制备方法、药物组合物和用于制备治疗病毒感染例如乙肝病毒感染的药物的用途。病毒性肝炎例如乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病，治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素和拉米夫定。但是干扰素治疗的有效率只有30-50%，而且具有剂量限制性的毒副作用。拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是长期使用易产生耐药性，连续用药2年后，耐药性的发生率高达 40-50%，由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此能够克服拉米夫定的耐药性，而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是，阿德福韦酯有一定的细胞毒性，临床应用能够产生肾脏毒性；而且，与拉米夫定相似，阿德福韦酯治疗在停药后， 会出现乙肝病毒复制的反跳，引起乙肝的复发。根据抗HIV药物研究的成功经验，通过联合用药的COCKTAIL的疗法，能够有效克服抗药性，加快病毒的清除。乙肝感染的人数是HIV感染人数的10多倍，但是与抗HIV药物相比，临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。已经发现，2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(如式II所示，参见中国专利申请200910252161. 9) 是具有抗病毒例如乙肝病毒活性的无环核苷酸类似物，其是2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-(2-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤(式III所示)的前体药物。
权利要求
1.式I所示化合物
2.根据权利要求1的化合物，其为结晶固体。
3.根据权利要求1的化合物，其为结晶固体，并且其熔点为约110-约115°C。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的粉末 X-射线衍射图谱在约4. 42°、约7. °、约10. 58°、约13. 32°、约17. 84°、约18. 74°和约四.34°处有吸收峰。
5.根据权利要求1至3任一项的化合物，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的粉末 X-射线衍射图谱在约 4. 42°、约 7. °、约 10. 58°、约 12. 34°、约 13. 32°、约 17. 84°、 约18. 74°、约21. 26°、约23. 08°、约25. 12°、约洸.88°和约四.34°处有吸收峰。
6.根据权利要求1至3任一项的化合物，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的粉末 X-射线衍射图谱在约4. 42°、约5. 74°、约7. °、约8. 86°、约10. 58°、约11. 50°、 约 12.34°、约 13.32°、约 14.52°、约 17.84°、约 18.74°、约 21. °、约 23.08°、约 25.12°、约洸.88°和约四.34°处有吸收峰。
7.根据权利要求1至3任一项的化合物，其特征在于其使用Cu-Ka辐射，以度2Θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4. 42°、7.M°、 10. 58 °、13. 32 °、17. 84 °、18. 74 ° 和 29. 34 ° 各角度处的士 0. 1 °、士 0. 05 °、 士0.025°、或士0.02°的范围有吸收峰；其使用Cu-Ka辐射，以度2Θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4. 42°、7.M°、 10.58°、12·34°、13·32°、17·84°、18·74°、21· 26 °、23· 08 °、25· 12 °、26· 88 ° 和 29. 34°各角度处的士0.1°、士0.05°、士0. 025°、或士0. 02°的范围有吸收峰；或者，其使用Cu-Ka辐射，以度2Θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4. 42°、5. 74°、7. 24°、 8. 86 °、10·58 °、11·50 °、12·34 °、13·32 °、14·52 °、17·84 °、18·74 °、21· 26 °、 23.08 °、25. 12°、26. 88 ° 和 29. 34 ° 各角度处的士0.1°、士0. 05 °、士0.025 °、或士0.02°的范围有吸收峰。
8.根据权利要求1至3任一项的化合物，使用Cu-Ka辐射，其具有基本上如
图1或图 2所示的粉末X-射线衍射图谱。
9.制备权利要求1-8任一项的化合物的方法，其包括以下步骤(i)使氯乙醇与多聚甲醛在氯化氢存在下反应，制得氯乙基氯甲醚；( )使氯乙基氯甲醚与三异丙基亚磷酸酯缩合，制得以下式IV所示的2-[双(异丙氧基)_膦酰基甲氧基]乙基氯
10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的至少一种权利要求1-8任一项的化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1-8任一项的化合物或权利要求10的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，所述的病毒是肝炎病毒， 例如乙肝病毒；和/或，所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎，例如乙型肝炎。
全文摘要
本发明涉及无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物。特别地，本发明涉及以下式I所示化合物或者其结晶型、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还涉及式I所示化合物的结晶型，所述化合物和结晶型的制备方法，包含它们的药物组合物，以及所述化合物、结晶型和药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。本发明化合物或结晶型是适合工业制造和/或具有良好稳定性的、具有抗病毒活性的化合物。
文档编号A61P31/12GK102286026SQ20101029646
公开日2011年12月21日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年6月18日
发明者付仁芳, 仲伯华, 何新华, 史卫国, 王永广 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒活性的无环核苷酸类似物的盐，还涉及它的特定晶型、制备方法、药物组合物和用于制备治疗病毒感染例如乙肝病毒感染的药物的用途。病毒性肝炎例如乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病，治疗乙肝的根本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素和拉米夫定。但是干扰素治疗的有效率只有30-50%，而且具有剂量限制性的毒副作用。拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是长期使用易产生耐药性，连续用药2年后，耐药性的发生率高达 40-50%，由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此能够克服拉米夫定的耐药性，而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是，阿德福韦酯有一定的细胞毒性，临床应用能够产生肾脏毒性；而且，与拉米夫定相似，阿德福韦酯治疗在停药后， 会出现乙肝病毒复制的反跳，引起乙肝的复发。根据抗HIV药物研究的成功经验，通过联合用药的COCKTAIL的疗法，能够有效克服抗药性，加快病毒的清除。乙肝感染的人数是HIV感染人数的10多倍，但是与抗HIV药物相比，临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。已经发现，2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(如式II所示，参见中国专利申请200910252161. 9) 是具有抗病毒例如乙肝病毒活性的无环核苷酸类似物，其是2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-(2-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤(式III所示)的前体药物。
权利要求
1.式I所示化合物
2.根据权利要求1的化合物，其为结晶固体。
3.根据权利要求1的化合物，其为结晶固体，并且其熔点为约110-约115°C。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的粉末 X-射线衍射图谱在约4. 42°、约7. °、约10. 58°、约13. 32°、约17. 84°、约18. 74°和约四.34°处有吸收峰。
5.根据权利要求1至3任一项的化合物，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的粉末 X-射线衍射图谱在约 4. 42°、约 7. °、约 10. 58°、约 12. 34°、约 13. 32°、约 17. 84°、 约18. 74°、约21. 26°、约23. 08°、约25. 12°、约洸.88°和约四.34°处有吸收峰。
6.根据权利要求1至3任一项的化合物，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的粉末 X-射线衍射图谱在约4. 42°、约5. 74°、约7. °、约8. 86°、约10. 58°、约11. 50°、 约 12.34°、约 13.32°、约 14.52°、约 17.84°、约 18.74°、约 21. °、约 23.08°、约 25.12°、约洸.88°和约四.34°处有吸收峰。
7.根据权利要求1至3任一项的化合物，其特征在于其使用Cu-Ka辐射，以度2Θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4. 42°、7.M°、 10. 58 °、13. 32 °、17. 84 °、18. 74 ° 和 29. 34 ° 各角度处的士 0. 1 °、士 0. 05 °、 士0.025°、或士0.02°的范围有吸收峰；其使用Cu-Ka辐射，以度2Θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4. 42°、7.M°、 10.58°、12·34°、13·32°、17·84°、18·74°、21· 26 °、23· 08 °、25· 12 °、26· 88 ° 和 29. 34°各角度处的士0.1°、士0.05°、士0. 025°、或士0. 02°的范围有吸收峰；或者，其使用Cu-Ka辐射，以度2Θ表示的粉末X-射线衍射图谱在4. 42°、5. 74°、7. 24°、 8. 86 °、10·58 °、11·50 °、12·34 °、13·32 °、14·52 °、17·84 °、18·74 °、21· 26 °、 23.08 °、25. 12°、26. 88 ° 和 29. 34 ° 各角度处的士0.1°、士0. 05 °、士0.025 °、或士0.02°的范围有吸收峰。
8.根据权利要求1至3任一项的化合物，使用Cu-Ka辐射，其具有基本上如
图1或图 2所示的粉末X-射线衍射图谱。
9.制备权利要求1-8任一项的化合物的方法，其包括以下步骤(i)使氯乙醇与多聚甲醛在氯化氢存在下反应，制得氯乙基氯甲醚；( )使氯乙基氯甲醚与三异丙基亚磷酸酯缩合，制得以下式IV所示的2-[双(异丙氧基)_膦酰基甲氧基]乙基氯
10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的至少一种权利要求1-8任一项的化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1-8任一项的化合物或权利要求10的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，所述的病毒是肝炎病毒， 例如乙肝病毒；和/或，所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎，例如乙型肝炎。
全文摘要
本发明涉及无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物。特别地，本发明涉及以下式I所示化合物或者其结晶型、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明还涉及式I所示化合物的结晶型，所述化合物和结晶型的制备方法，包含它们的药物组合物，以及所述化合物、结晶型和药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染相关的疾病的药物中的用途。本发明化合物或结晶型是适合工业制造和/或具有良好稳定性的、具有抗病毒活性的化合物。
文档编号A61P31/12GK102286026SQ20101029646
公开日2011年12月21日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年6月18日
发明者付仁芳, 仲伯华, 何新华, 史卫国, 王永广 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
最新回复(0)