一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其应用的制作方法
专利名称：一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐与应用。
背景技术：
癌症作为当今世界几大顽症之一，科学家一直在寻找其安全可靠的治疗方法。与传统的手术、化疗、放疗等方法不同，光动力疗法(Wiotodynamic Therapy, PDT)以其有效、 安全、副作用小、可协同性、可重复性和相对成本低等优越的特点引起了众多关注。它是利用特定的光敏剂在肿瘤组织中的选择性富集和光动力杀伤作用，在不影响正常组织功能的前提下，造成肿瘤组织的定向损伤，其治疗窗口为一般为600-900nm波长的光。作为光动力疗法不可或缺的一部分，光敏剂的研究一直是人们研究的焦点，吓啉化合物(Porphyrin)因天然存在于大量生物中，引起广泛关注，其作为光敏剂用于临床已有20多年历史。最早出现的是血卟啉，它能治愈部分早期类型的肺癌，能减轻患有食道和内支气管非小细胞肺癌病人的症状。然而这种化合物组分复杂，对肿瘤无选择性定位作用的卟啉含量高，及在红光区(λ > 600nm)的吸收系数小，导致其组织有效光动力效应低和相对严重的光毒反应。有相关文献报道指出，叶绿素及其某些降解产物能被新生组织所浓集。进一步的研究表明，其中的二氢卟吩(Chlorin)成分有着更优良的性质。1989年，Bormett开发出了一种新的光敏剂meso-四(间一羟基苯基)二氢卟吩，这种化合物在近红外区650nm有很强的克分子消光系数、光物理性质好、毒性低、对肿瘤组织的选择性高，有着很大的发展潜力(Chem. Soc. Rev.，1995，24，19-33)。树枝状大分子(Dendrimer)是当前正在蓬勃发展的新型合成高分子。由于这类大分子在结构上具有高度的几何对称性、精确的分子结构、大量的官能团、分子内存在空腔及分子链增长具有可控性等特点，其作为抗肿瘤药物的研究正引起重视。然而，当前对包含在肿瘤细胞中形成纯态氧的各种光敏剂的树状大分子的设计仍然很少。2001年，Sinan H. Battah等人报道的5_氨基酮戊酸的树枝状大分子已经在光动疗法中作为治疗肿瘤的药物(Bioconjugate Chem. 2001，12，980-988) ；2002 年，Yutaka Takaguchi 等人报道了富勒烯树状化合物在700nm的光照射下可被激发至三线态，并能产生单线态氧(Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41,817-819) ；2008 年，Takaaki Tsuboi 等人则报道了以 CdltlS16 分子簇为母核的树枝状化合物在光照下具有产生单线态氧的能力(Chem. Commun.，2008，76-78)。鉴于此，可以预期，将树枝状大分子与卟啉类化合物通过共价键的形式结合起来， 形成卟啉树枝状大分子，将可能通过影响卟啉核的物理、化学、光学和药物等性质，把二者的优点结合起来，进而开发出新一类的抗肿瘤药。因此，科学家已经做了许多引人注目的工作，如2003年，Guo-Dong Siang等人合成了一类在0. 9mol/L的氯化钠溶液中有很好的稳定性的以苯醚为连接臂的与锌络合的卟啉树枝状化合物(Macromolecules，2003，36，1304-1309) ；2003 年，Nobuhiro Nishiyama 等人报道了含有光卟啉多芳基醚的树枝状大分子也已经作为光动疗法中治疗固体瘤的侯选物(Bioconjugate Chem. 2003，14，58-66) ；2005 年，Woo-Dong Jang 等人将一种卟啉树枝状化合物与聚(乙烯乙二醇)_聚(L-赖氨酸)(PEG-b-PLL)反应形成微囊，能减少其在水中的聚合度，以防止化合物在激发态时发生自猝灭(Angew. Chem. Int. Ed. 2005，44，419-423)。关于卟啉树状化合物用于PDT的专利报道尚不多见，如EP 1834955A1、 US20060292112等都介绍了一类有潜力应用于PDT的卟啉树状化合物。但当前，这些化合物存在的生理pH条件下溶解度较低、在光疗窗口对红光的吸收不足、对肿瘤细胞的选择性不够高；二氢卟吩类光敏剂在体内容易被氧化成卟啉等缺点，限制了这些化合物在具体临床中的应用范围。为此，本发明人对化合物的外周基团进行修饰， 合成了新一类含有卟啉和二氢卟吩母核的树枝状化合物，它们有固定的分子量，符合卟啉树枝状大分子的特征。本发明的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物特点在于在生理PH条件下溶解度较好，对肿瘤细胞的选择性强，动物实验表明其作为抗肿瘤光敏剂具有很高的活性。此外，其外围活性功能基团多，能与抗体结合以提高其对肿瘤细胞的选择性；其树枝状化合物的多孔穴特性，可以与其他有辅助治疗效果的药物组成主客体化合物，在病灶处共同发挥作用。
发明内容
本发明的目的在于提供具有光敏活性的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物。本发明的另一个目的在于提供该类含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物的制备方法。本发明的进一步目的是提供一种在特定光辐射下有抗癌作用的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物的药物组合物以及在制备有助于改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。按照本发明所述的如下式⑴或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐
权利要求
1.如下式(I)或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐
2.如权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物，其特征在于A 表示
3.如权利要求2所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物，其特征在于A 1表 示
4.对小鼠肉瘤180等动物移植性肿瘤具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物的活性成分和药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及下述通式(I)或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐。其中A1表示或A1表示前提条件是连接A1的A2无意义，A2表示还涉及对小鼠肉瘤180等动物移植性肿瘤具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物的活性成分和药学上可接受的载体，以及含有它们的活性成分的药物组合物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
文档编号A61K31/409GK102260269SQ201010181308
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月25日 优先权日2010年5月25日
发明者李嘉和, 王颖实, 胡建兵 申请人:深圳市天和医药科技开发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐与应用。
背景技术：
癌症作为当今世界几大顽症之一，科学家一直在寻找其安全可靠的治疗方法。与传统的手术、化疗、放疗等方法不同，光动力疗法(Wiotodynamic Therapy, PDT)以其有效、 安全、副作用小、可协同性、可重复性和相对成本低等优越的特点引起了众多关注。它是利用特定的光敏剂在肿瘤组织中的选择性富集和光动力杀伤作用，在不影响正常组织功能的前提下，造成肿瘤组织的定向损伤，其治疗窗口为一般为600-900nm波长的光。作为光动力疗法不可或缺的一部分，光敏剂的研究一直是人们研究的焦点，吓啉化合物(Porphyrin)因天然存在于大量生物中，引起广泛关注，其作为光敏剂用于临床已有20多年历史。最早出现的是血卟啉，它能治愈部分早期类型的肺癌，能减轻患有食道和内支气管非小细胞肺癌病人的症状。然而这种化合物组分复杂，对肿瘤无选择性定位作用的卟啉含量高，及在红光区(λ > 600nm)的吸收系数小，导致其组织有效光动力效应低和相对严重的光毒反应。有相关文献报道指出，叶绿素及其某些降解产物能被新生组织所浓集。进一步的研究表明，其中的二氢卟吩(Chlorin)成分有着更优良的性质。1989年，Bormett开发出了一种新的光敏剂meso-四(间一羟基苯基)二氢卟吩，这种化合物在近红外区650nm有很强的克分子消光系数、光物理性质好、毒性低、对肿瘤组织的选择性高，有着很大的发展潜力(Chem. Soc. Rev.，1995，24，19-33)。树枝状大分子(Dendrimer)是当前正在蓬勃发展的新型合成高分子。由于这类大分子在结构上具有高度的几何对称性、精确的分子结构、大量的官能团、分子内存在空腔及分子链增长具有可控性等特点，其作为抗肿瘤药物的研究正引起重视。然而，当前对包含在肿瘤细胞中形成纯态氧的各种光敏剂的树状大分子的设计仍然很少。2001年，Sinan H. Battah等人报道的5_氨基酮戊酸的树枝状大分子已经在光动疗法中作为治疗肿瘤的药物(Bioconjugate Chem. 2001，12，980-988) ；2002 年，Yutaka Takaguchi 等人报道了富勒烯树状化合物在700nm的光照射下可被激发至三线态，并能产生单线态氧(Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41,817-819) ；2008 年，Takaaki Tsuboi 等人则报道了以 CdltlS16 分子簇为母核的树枝状化合物在光照下具有产生单线态氧的能力(Chem. Commun.，2008，76-78)。鉴于此，可以预期，将树枝状大分子与卟啉类化合物通过共价键的形式结合起来， 形成卟啉树枝状大分子，将可能通过影响卟啉核的物理、化学、光学和药物等性质，把二者的优点结合起来，进而开发出新一类的抗肿瘤药。因此，科学家已经做了许多引人注目的工作，如2003年，Guo-Dong Siang等人合成了一类在0. 9mol/L的氯化钠溶液中有很好的稳定性的以苯醚为连接臂的与锌络合的卟啉树枝状化合物(Macromolecules，2003，36，1304-1309) ；2003 年，Nobuhiro Nishiyama 等人报道了含有光卟啉多芳基醚的树枝状大分子也已经作为光动疗法中治疗固体瘤的侯选物(Bioconjugate Chem. 2003，14，58-66) ；2005 年，Woo-Dong Jang 等人将一种卟啉树枝状化合物与聚(乙烯乙二醇)_聚(L-赖氨酸)(PEG-b-PLL)反应形成微囊，能减少其在水中的聚合度，以防止化合物在激发态时发生自猝灭(Angew. Chem. Int. Ed. 2005，44，419-423)。关于卟啉树状化合物用于PDT的专利报道尚不多见，如EP 1834955A1、 US20060292112等都介绍了一类有潜力应用于PDT的卟啉树状化合物。但当前，这些化合物存在的生理pH条件下溶解度较低、在光疗窗口对红光的吸收不足、对肿瘤细胞的选择性不够高；二氢卟吩类光敏剂在体内容易被氧化成卟啉等缺点，限制了这些化合物在具体临床中的应用范围。为此，本发明人对化合物的外周基团进行修饰， 合成了新一类含有卟啉和二氢卟吩母核的树枝状化合物，它们有固定的分子量，符合卟啉树枝状大分子的特征。本发明的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物特点在于在生理PH条件下溶解度较好，对肿瘤细胞的选择性强，动物实验表明其作为抗肿瘤光敏剂具有很高的活性。此外，其外围活性功能基团多，能与抗体结合以提高其对肿瘤细胞的选择性；其树枝状化合物的多孔穴特性，可以与其他有辅助治疗效果的药物组成主客体化合物，在病灶处共同发挥作用。
发明内容
本发明的目的在于提供具有光敏活性的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物。本发明的另一个目的在于提供该类含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物的制备方法。本发明的进一步目的是提供一种在特定光辐射下有抗癌作用的含有卟啉和二氢卟吩的树状化合物的药物组合物以及在制备有助于改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。按照本发明所述的如下式⑴或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐
权利要求
1.如下式(I)或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐
2.如权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物，其特征在于A 表示
3.如权利要求2所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物，其特征在于A 1表 示
4.对小鼠肉瘤180等动物移植性肿瘤具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物的活性成分和药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及下述通式(I)或(II)表示的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物及其可药用盐。其中A1表示或A1表示前提条件是连接A1的A2无意义，A2表示还涉及对小鼠肉瘤180等动物移植性肿瘤具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明所述的含有卟啉或二氢卟吩的树状化合物的活性成分和药学上可接受的载体，以及含有它们的活性成分的药物组合物在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
文档编号A61K31/409GK102260269SQ201010181308
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月25日 优先权日2010年5月25日
发明者李嘉和, 王颖实, 胡建兵 申请人:深圳市天和医药科技开发有限公司
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