微孔海绵状药膜制剂及其制备方法
专利名称：微孔海绵状药膜制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药膜制剂。
技术背景
药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究，如安定药膜(中国医药工业杂 志，1976，12 (19))，苯乙哌啶药膜(中国医药工业杂志，1976，12 (22))，外用避孕药膜(中 国医药工业杂志，1977,4-5(45))，硝酸甘油药膜(中国医药工业杂志，1977，12 (5))，万年 青甙膜(中国医药工业杂志，1980，4(18))，可乐定缓释膜剂(中国医药工业杂志，1981， 3(141))等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载(中华人民共和国药典1995版、2000 版、2005版、2010版)。在国内该剂型由于种种原因，至今未有快速的发展，也未见有新的 药膜获准在国内生产，可能与缺少现代化的生产机器，缺少使用方便的美观的包装有关。为 此，本发明人已申请了膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利，以 推动膜剂在国内的发展。
相比之下，国外膜剂以迅猛之势发展，作为非处方药的膜剂，美国的FDA已批准了 9个产品并已上市，如口气清新用膜剂，抗过敏的苯海拉明膜剂等。
膜剂作为处方药也因其制造方便，辅料少，携带方便，不需用水服，起效快，更为 经济等众多优点正在取代口崩片、冻干片、分散片等口服制剂，并呈现许多专利，如黏贴在 口腔粘膜上的粘附膜剂(us pat，6750，921)，可粘在口腔中再慢慢溶蚀的膜剂(US pat, 5800,832)，也有双层膜剂(USpat，5700，478)，非口腔粘附性、在口腔内会崩解的膜剂(TO 2008040534 0 )则模拟了口崩片的作用机理，药物在体内的动态与之相同。各种各样的处 方用膜剂用于止痛，睡眠障碍，特别适合于吞噬困难的患者、儿童、易发生呕吐的病人，美国 FDA在2005年批准了法莫替丁膜，在2010年又批准了盐酸昂丹司琼膜生产，标志处方用药 膜将会以较快的速度进入市场。
对于一种药膜制剂，是否能够在口腔中快速崩散，是考验药膜制剂的一种重要的 指标。为了提高膜剂的溶解速度，通常尽量降低其厚度；然而制得的膜剂太薄，则手感不佳。 因此，需要对目前的药膜制剂进行改进，既要提高其溶出速度，又要有较好的手感，以满足 临床应用的需要。发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，以克服现 有技术存在的缺陷，满足临床的需要。
本发明的目的之二是提供所述的具有微孔的海绵状的用于药膜制剂的薄膜的制 备方法。
本发明的目的之三是提供一种微孔海绵状药膜制剂。
本发明所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其组分包括水溶性高分子 材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉；
所述水溶性高分子材料优选为HPMC、PVA, HPC、CMC-Na或PEO ；
所述水不溶性微粉优选为微晶纤维素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CMC微粉或脱乙 酰甲壳素微粉，微粉的粒径为0. 1 5 μ m ；
水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5 ；
优选的
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25 ；
所述微孔的孔径为10 lOOnm，薄膜的厚度为0. 01 0. 2mm ；
进一步，所述的薄膜中，还包括其他辅料，所述的其他辅料为抗氧剂、吐温-80、 矫味剂、增塑剂或色素中的一种以上，以薄膜的总重量计，其他辅料的重量含量为0.01 30% ；
所述薄膜的制备方法，包括如下步骤
(1)将造孔剂加入所述的水溶性高分子材料的水料浆，水溶性高分子材料的水料 浆的重量浓度为10 30% ；
所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂，水不溶性微粉 的重量份数与溶剂的重量份为
水不溶性微粉 100份
溶剂100 900份
所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上，优选乙醇；
造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计为
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5 ；
优选的
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25 ；
术语“干基”，指的是不含有水；
(2)然后涂布制膜，获得薄膜前驱体；
所述的涂布制膜为本领域常规的方法，如硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂 志，1977，12 (5))文献报道的方法，本发明不再赘述；
(3)将步骤( 获得的薄膜前驱体在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的用 于药膜制剂的薄膜；
溶剂从水不溶性微粉中挥发释出，并在每颗水不溶性微粉处留下一个微孔，并且 由于水不溶性微粉毛细管作用，溶剂释出是慢慢的，有利于保持均勻的气泡生成，由于水不 溶性微粉分布在高分子浆液中，因而就能形成较为均勻的气泡，水不溶性微粉的粒径和溶 剂量的多少又决定了微孔的孔径，微孔的量的多少。
本发明所述的微孔海绵状药膜制剂，包括负载在上述的用于药膜制剂的薄膜上 的、治疗有效量的活性成分；
优选的，以所述的微孔海绵状药膜制剂的总重量计，所述活性成分的含量为 0. 1 40%，最优选的为1 20% ；
所述的活性成分，只要是在水、乙醇及丙酮类溶剂中可溶解或可分散的，均可以负 载在所述的薄膜中，包括但是不限于伏格列波糖、苯甲酸利扎曲普坦、酒石酸唑吡坦、昂丹司琼、磷酸可待因、疫苗或多肽的药物；
优选的，所述的微孔海绵状药膜制剂为
伏格列波糖微孔海绵状膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上的、治疗 有效量的伏格列波糖、
苯甲酸利扎曲普坦微孔海绵状膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上 的、治疗有效量的苯甲酸利扎曲普坦、
昂丹司琼微孔膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量的 昂丹司琼或
复方磷酸可待因膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量 的磷酸可待因和异丙嗪的混合物，磷酸可待因和异丙嗪的重量比为1 0.625;
所述的微孔海绵状药膜制剂的制备方法，包括如下步骤
(1)将造孔剂和活性成分加入所述的水溶性高分子材料的水料浆，水溶性高分子 材料的水料浆的重量浓度为10 30% ；
所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂，水不溶性微粉 的重量份数与溶剂的重量份为
水不溶性微粉 100份
溶剂100 900份
所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上，优选乙醇；
造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计，水溶性 高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5 ；
优选的
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25 ；
(2)然后涂布制膜，获得载药薄膜；
所述的涂布制膜为本领域常规的方法，如硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂 志，1977，12 (5))文献报道的方法，本发明不再赘述；
(3)将步骤( 获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的微孔 海绵状药膜制剂，溶剂从水不溶性微粉中挥发释出，并在每颗水不溶性微粉处留下一个微 孔，并且由于水不溶性微粉毛细管作用，溶剂释出是慢慢的，有利于保持均勻的气泡生成， 由于水不溶性微粉分布在高分子浆液中，因而就能形成较为均勻的气泡，水不溶性微粉的 粒径和乙醇量的多少又决定了微孔的孔径，微孔的量的多少。
本发明采用常用的高分子材料来构成基本的网状结构，药物可以溶于或混合于这 些材料中，通过造孔剂在膜剂中形成大量微孔；
发明人发现，当简单的将溶剂加入上述高分子材料的水料浆中后，在制膜干燥过 程中，溶剂受热蒸发，会在膜中留下气泡，但该气泡很易被尚未挥发的高分子材料所取代， 因此，成孔性较差，或孔太小；
为此，本发明将溶剂用水不溶性的微粉吸附后加入到上述高分子材料的水溶液 中，即可克服上述的缺陷，获得所述的微孔海绵状药膜制剂，同时，溶剂兼有消泡作用，使溶 液不会有大小不均的气泡存在。且在制备过程中，不需脱泡处理，使制备工艺更为简单、方 便。
本发明的微孔海绵状药膜制剂的使用方法，与常规的膜剂相同，可以粘附在口腔 内。
本发明的微孔海绵状药膜制剂与市场上相应的口崩片、片剂溶解片可以有相似的 体内药动学模式，且可以用于快速作用，并与市场上相应的制剂生物等效。既能够在口腔中 快速崩散，生物利用度高，有利于临床的急救应用；又比普通的膜剂厚度大，手感好；且简 化了制备工艺，缩短了生产时间；制得的膜剂均勻、美观、大方。
图1为实施例1的用于药膜制剂的薄膜的电镜照片。
图2为实施例2的用于药膜制剂的薄膜的电镜照片。
图3为实施例3的药膜制剂的体外溶出曲线。
图4为实施例4的药膜制剂的体外溶出曲线。
图5为实施例4的药膜制剂的大鼠口腔给药后的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
用于药膜制剂的薄膜的制备方法
(1)将IOOg造孔剂加入IOOg HPMC水料浆，HPMC水料浆重量浓度为25% ；
造孔剂的组分包括粒径为Iym的微晶纤维素和吸附在其上的乙醇，微晶纤维素 的重量份数与溶剂的重量份为
微晶纤维素100份
乙醇300份
(2)然后采用硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂志，1977，12(5))文献报道的方 法，涂布制膜，获得薄膜前驱体；
(3)将步骤( 获得的薄膜前驱体于80°C干燥，获得所述的用于药膜制剂的薄膜， 厚度为0. 06mm，微孔的孔径为50nm。其电镜照片见图1。
从图1可以看出膜中充满微孔，整个膜的结构犹如切下的一层海绵，这种膜剂完 全不同于其它的结构紧密的无论是可以粘附的或不粘附在口腔粘膜上的膜剂，而类似于冻 干速溶片剂，充满着大量的气孔。大量微孔的存在使水分易于进入膜中，因此，可加快膜剂 的崩散。微孔海绵状的膜的手感、口感都比一般的膜剂好。
实施例2
用于药膜制剂的薄膜的制备方法
(1)将50g造孔剂、Ig抗氧剂加入IOOg PVA的水料浆，PVA水料浆重量浓度为 20% ；
所述造孔剂的组分包括粒径为0. 5μπι的脱乙酰甲壳素和吸附在其上的丙酮，脱 乙酰甲壳素的重量份数与溶剂的重量份为
脱乙酰甲壳素 100份
丙酮400份
(2)然后采用硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂志，1977，12(5))文献报道的方法，涂布制膜，获得薄膜前驱体；
(3)将步骤(2)获得的薄膜前驱体于60°C干燥，获得所述的用于药膜制剂的薄膜， 厚度为0. 1mm，微孔的孔径为80nm。其电镜照片见图2。
实施例3
伏格列波糖微孔海绵状膜剂
将IOOg造孔剂、2g伏格列波糖、2g吐温-80加入IOOg HPMC的水料浆，HPMC水料 浆重量浓度为25%。
其他同实施例1。
取膜剂6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附 录XC第三法)装置，以磷酸盐缓冲液(pH5. 8) IOOml为溶出介质，转速为每分钟30转，自供 试品接触溶出介质起，立即计时，分别经10、20、30秒、1、2分钟时，取溶液Iml，滤过，取续滤 液，采用柱后荧光衍生法，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定并计 算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图3。
从图3可见，本发明的伏格列波糖膜的体外溶出很快，与日本的伏格列波糖膜(日 本救急药品工业株式会社的产品)的体外溶出相似，且本发明膜比日本膜剂的崩散快，此 乃由于多孔的原因。
实施例4
苯甲酸利扎曲普坦微孔海绵状膜
将40g造孔剂和60g苯甲酸利扎曲普坦加入IOOg HPC的水料浆，HPC水料浆重量 浓度为20%。
所述造孔剂的组分包括粒径为Iym的淀粉和吸附在其上的乙醇，淀粉的重量份 数与乙醇的重量份为
淀粉 100份
乙醇 100份
其他同实施例1。
采用苯甲酸利扎曲普坦含量及有关物质的HPLC测定(中国医药工业杂志，2004， 35 (10))文献报道的方法，进行检测，体外溶出曲线见图4。
从图4可见，苯甲酸利扎曲普坦膜剂的体外溶出快而完全，说明海绵状膜因孔多 易于吸收水分，易开崩散。
米用 Liquid chromatographic method for the determination of rizatriptan inhuman plasma (Journal of Chromatography B，805(2004))文献报道的方法，测定苯甲酸 利扎曲普坦膜剂的大鼠口腔给药(3mg/kg)后的血药浓度，结果见图5。Tmax为30min，Cmax 为 0. 22 μ g/mlο
实施例5
昂丹司琼微孔膜
昂丹司琼为肿瘤治疗中的止吐药物，市售已有口崩片、分散片、一般片等。呕吐病 人不宜用大量的水来吞服药片，因此用膜剂更为适宜。
制备方法
将40g造孔剂、40g昂丹司琼、IOg甘油、IOg甜味剂阿斯巴坦加入IOOgPVA的水料浆，PVA水料浆重量浓度为12. 5% ；
所述造孔剂的组分包括粒径为0. 5μπι的微晶纤维素和吸附在其上的丙酮，微晶 纤维素的重量份数与丙酮的重量份为
微晶纤维素100份
丙酮500份
其他同实施例1。
取膜剂6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2. Omm的不 锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2010年版二部附录X Α)检查，观 察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的昂丹司琼微孔膜的溶解时限较快，为 30 士 3s。
实施例6
复方磷酸可待因膜
制备方法
将20g造孔剂、40g磷酸可待因、25g的异丙嗪、15g的矫味剂安赛蜜加入IOOg CMC-Na的水料浆，水料浆重量浓度为10% ；
所述造孔剂的组分包括粒径为Iym的二氧化硅和吸附在其上的乙醇，二氧化硅 的重量份数与乙醇的重量份为
二氧化硅微粉 100份
乙醇900份
其他同实施例1。
取本品6片，照实施例5观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的 复方磷酸可待因膜的溶解时限为40士&。
权利要求
1.具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，其组分包括水溶性高分子材 料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉。
2.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 水溶性高分子材料为HPMC、PVA、HPC、CMC-Na或ΡΕ0。
3.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 水不溶性微粉为微晶纤维素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CMC微粉或脱乙酰甲壳素微粉，微粉 的粒径为0. 1 5 μ m。
4.根据权利要求3所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 水溶性高分子材料为HPMC、PVA、HPC、CMC-Na或ΡΕ0。
5.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于， 水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为水溶性高分子材料水不溶性微粉= 1 0. 1 1. 5。
6.根据权利要求5所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，水溶 性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25。
7.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 微孔的孔径为10 lOOnm，薄膜的厚度为0. 01 0. 2mm。
8.根据权利要求1 7任一项所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征 在于，所述的薄膜中，还包括其他辅料。
9.根据权利要求1 8任一项所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜的制备方 法，其特征在于，包括如下步骤(1)将造孔剂加入所述的水溶性高分子材料的水料浆，所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂；(2)然后涂布制膜，获得薄膜前驱体；(3)将步骤( 获得的薄膜前驱体在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的用于药 膜制剂的薄膜。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料的水料浆的重量浓度 为10 30%。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，水不溶性微粉的重量份数与溶剂的重量 份为水不溶性微粉100份，溶剂100 900份。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分 子材料及水不溶性微粉的重量计为水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料水不溶性微粉= 1 0. 2 1. 25。
14.一种微孔海绵状药膜制剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制剂 的薄膜上的、治疗有效量的活性成分。
15.根据权利要求14所述的微孔海绵状药膜制剂，其特征在于，所述的活性成分，为在 水、乙醇及丙酮类溶剂中可溶解或可分散的药物。
16.根据权利要求14所述的微孔海绵状药膜制剂，其特征在于，所述的活性成分包括 但是不限于伏格列波糖、苯甲酸利扎曲普坦、酒石酸唑吡坦、昂丹司琼、复方磷酸可待因、疫苗或多肽的药物。
17.伏格列波糖微孔海绵状膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制 剂的薄膜上的、治疗有效量的伏格列波糖。
18.苯甲酸利扎曲普坦微孔海绵状膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于 药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量的苯甲酸利扎曲普坦。
19.昂丹司琼微孔膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制剂的薄膜 上的、治疗有效量的昂丹司琼。
20.复方磷酸可待因膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制剂的薄 膜上的、治疗有效量的磷酸可待因和异丙嗪的混合物。
21.权利要求14 16任一项所述的微孔海绵状药膜制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将造孔剂和活性成分加入水溶性高分子材料的水料浆；所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂(2)然后涂布制膜，获得载药薄膜；(3)将步骤( 获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得微孔海绵状药膜 制剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料的水料浆的重量浓 度为10 30%。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，水不溶性微粉的重量份数与溶剂的重 量份为水不溶性微粉100份，溶剂100 900份。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上。
25.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分 子材料和水不溶性微粉的重量计，水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料水不溶性微粉= 1 0. 2 1. 25。
全文摘要
本发明公开了一种微孔海绵状药膜制剂及其制备方法，所述的微孔海绵状药膜制剂包括负载在具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量的活性成分。本发明采用高分子材料来构成基本的网状结构，药物可以溶于或混合于这些材料中，通过造孔剂在膜剂中形成大量微孔；本发明的微孔海绵状药膜制剂与市场上相应的口崩片、片剂溶解片可以有相似的体内药动学模式，且可以用于快速作用，并与市场上相应的制剂生物等效。既能够在口腔中快速崩散，生物利用度高，有利于临床的急救应用；又比普通的膜剂厚度大，手感好；且简化了制备工艺，缩短了生产时间；制得的膜剂均匀、美观、大方。
文档编号A61K31/133GK102028672SQ20101029936
公开日2011年4月27日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者侯惠民, 傅民, 夏怡然, 张晓红, 王坚, 陈芳 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司
技术领域：
本发明涉及一种药膜制剂。
技术背景
药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究，如安定药膜(中国医药工业杂 志，1976，12 (19))，苯乙哌啶药膜(中国医药工业杂志，1976，12 (22))，外用避孕药膜(中 国医药工业杂志，1977,4-5(45))，硝酸甘油药膜(中国医药工业杂志，1977，12 (5))，万年 青甙膜(中国医药工业杂志，1980，4(18))，可乐定缓释膜剂(中国医药工业杂志，1981， 3(141))等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载(中华人民共和国药典1995版、2000 版、2005版、2010版)。在国内该剂型由于种种原因，至今未有快速的发展，也未见有新的 药膜获准在国内生产，可能与缺少现代化的生产机器，缺少使用方便的美观的包装有关。为 此，本发明人已申请了膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利，以 推动膜剂在国内的发展。
相比之下，国外膜剂以迅猛之势发展，作为非处方药的膜剂，美国的FDA已批准了 9个产品并已上市，如口气清新用膜剂，抗过敏的苯海拉明膜剂等。
膜剂作为处方药也因其制造方便，辅料少，携带方便，不需用水服，起效快，更为 经济等众多优点正在取代口崩片、冻干片、分散片等口服制剂，并呈现许多专利，如黏贴在 口腔粘膜上的粘附膜剂(us pat，6750，921)，可粘在口腔中再慢慢溶蚀的膜剂(US pat, 5800,832)，也有双层膜剂(USpat，5700，478)，非口腔粘附性、在口腔内会崩解的膜剂(TO 2008040534 0 )则模拟了口崩片的作用机理，药物在体内的动态与之相同。各种各样的处 方用膜剂用于止痛，睡眠障碍，特别适合于吞噬困难的患者、儿童、易发生呕吐的病人，美国 FDA在2005年批准了法莫替丁膜，在2010年又批准了盐酸昂丹司琼膜生产，标志处方用药 膜将会以较快的速度进入市场。
对于一种药膜制剂，是否能够在口腔中快速崩散，是考验药膜制剂的一种重要的 指标。为了提高膜剂的溶解速度，通常尽量降低其厚度；然而制得的膜剂太薄，则手感不佳。 因此，需要对目前的药膜制剂进行改进，既要提高其溶出速度，又要有较好的手感，以满足 临床应用的需要。发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，以克服现 有技术存在的缺陷，满足临床的需要。
本发明的目的之二是提供所述的具有微孔的海绵状的用于药膜制剂的薄膜的制 备方法。
本发明的目的之三是提供一种微孔海绵状药膜制剂。
本发明所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其组分包括水溶性高分子 材料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉；
所述水溶性高分子材料优选为HPMC、PVA, HPC、CMC-Na或PEO ；
所述水不溶性微粉优选为微晶纤维素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CMC微粉或脱乙 酰甲壳素微粉，微粉的粒径为0. 1 5 μ m ；
水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5 ；
优选的
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25 ；
所述微孔的孔径为10 lOOnm，薄膜的厚度为0. 01 0. 2mm ；
进一步，所述的薄膜中，还包括其他辅料，所述的其他辅料为抗氧剂、吐温-80、 矫味剂、增塑剂或色素中的一种以上，以薄膜的总重量计，其他辅料的重量含量为0.01 30% ；
所述薄膜的制备方法，包括如下步骤
(1)将造孔剂加入所述的水溶性高分子材料的水料浆，水溶性高分子材料的水料 浆的重量浓度为10 30% ；
所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂，水不溶性微粉 的重量份数与溶剂的重量份为
水不溶性微粉 100份
溶剂100 900份
所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上，优选乙醇；
造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计为
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5 ；
优选的
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25 ；
术语“干基”，指的是不含有水；
(2)然后涂布制膜，获得薄膜前驱体；
所述的涂布制膜为本领域常规的方法，如硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂 志，1977，12 (5))文献报道的方法，本发明不再赘述；
(3)将步骤( 获得的薄膜前驱体在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的用 于药膜制剂的薄膜；
溶剂从水不溶性微粉中挥发释出，并在每颗水不溶性微粉处留下一个微孔，并且 由于水不溶性微粉毛细管作用，溶剂释出是慢慢的，有利于保持均勻的气泡生成，由于水不 溶性微粉分布在高分子浆液中，因而就能形成较为均勻的气泡，水不溶性微粉的粒径和溶 剂量的多少又决定了微孔的孔径，微孔的量的多少。
本发明所述的微孔海绵状药膜制剂，包括负载在上述的用于药膜制剂的薄膜上 的、治疗有效量的活性成分；
优选的，以所述的微孔海绵状药膜制剂的总重量计，所述活性成分的含量为 0. 1 40%，最优选的为1 20% ；
所述的活性成分，只要是在水、乙醇及丙酮类溶剂中可溶解或可分散的，均可以负 载在所述的薄膜中，包括但是不限于伏格列波糖、苯甲酸利扎曲普坦、酒石酸唑吡坦、昂丹司琼、磷酸可待因、疫苗或多肽的药物；
优选的，所述的微孔海绵状药膜制剂为
伏格列波糖微孔海绵状膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上的、治疗 有效量的伏格列波糖、
苯甲酸利扎曲普坦微孔海绵状膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上 的、治疗有效量的苯甲酸利扎曲普坦、
昂丹司琼微孔膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量的 昂丹司琼或
复方磷酸可待因膜剂，包括负载在所述的用于药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量 的磷酸可待因和异丙嗪的混合物，磷酸可待因和异丙嗪的重量比为1 0.625;
所述的微孔海绵状药膜制剂的制备方法，包括如下步骤
(1)将造孔剂和活性成分加入所述的水溶性高分子材料的水料浆，水溶性高分子 材料的水料浆的重量浓度为10 30% ；
所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂，水不溶性微粉 的重量份数与溶剂的重量份为
水不溶性微粉 100份
溶剂100 900份
所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上，优选乙醇；
造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计，水溶性 高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5 ；
优选的
水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25 ；
(2)然后涂布制膜，获得载药薄膜；
所述的涂布制膜为本领域常规的方法，如硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂 志，1977，12 (5))文献报道的方法，本发明不再赘述；
(3)将步骤( 获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的微孔 海绵状药膜制剂，溶剂从水不溶性微粉中挥发释出，并在每颗水不溶性微粉处留下一个微 孔，并且由于水不溶性微粉毛细管作用，溶剂释出是慢慢的，有利于保持均勻的气泡生成， 由于水不溶性微粉分布在高分子浆液中，因而就能形成较为均勻的气泡，水不溶性微粉的 粒径和乙醇量的多少又决定了微孔的孔径，微孔的量的多少。
本发明采用常用的高分子材料来构成基本的网状结构，药物可以溶于或混合于这 些材料中，通过造孔剂在膜剂中形成大量微孔；
发明人发现，当简单的将溶剂加入上述高分子材料的水料浆中后，在制膜干燥过 程中，溶剂受热蒸发，会在膜中留下气泡，但该气泡很易被尚未挥发的高分子材料所取代， 因此，成孔性较差，或孔太小；
为此，本发明将溶剂用水不溶性的微粉吸附后加入到上述高分子材料的水溶液 中，即可克服上述的缺陷，获得所述的微孔海绵状药膜制剂，同时，溶剂兼有消泡作用，使溶 液不会有大小不均的气泡存在。且在制备过程中，不需脱泡处理，使制备工艺更为简单、方 便。
本发明的微孔海绵状药膜制剂的使用方法，与常规的膜剂相同，可以粘附在口腔 内。
本发明的微孔海绵状药膜制剂与市场上相应的口崩片、片剂溶解片可以有相似的 体内药动学模式，且可以用于快速作用，并与市场上相应的制剂生物等效。既能够在口腔中 快速崩散，生物利用度高，有利于临床的急救应用；又比普通的膜剂厚度大，手感好；且简 化了制备工艺，缩短了生产时间；制得的膜剂均勻、美观、大方。
图1为实施例1的用于药膜制剂的薄膜的电镜照片。
图2为实施例2的用于药膜制剂的薄膜的电镜照片。
图3为实施例3的药膜制剂的体外溶出曲线。
图4为实施例4的药膜制剂的体外溶出曲线。
图5为实施例4的药膜制剂的大鼠口腔给药后的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
用于药膜制剂的薄膜的制备方法
(1)将IOOg造孔剂加入IOOg HPMC水料浆，HPMC水料浆重量浓度为25% ；
造孔剂的组分包括粒径为Iym的微晶纤维素和吸附在其上的乙醇，微晶纤维素 的重量份数与溶剂的重量份为
微晶纤维素100份
乙醇300份
(2)然后采用硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂志，1977，12(5))文献报道的方 法，涂布制膜，获得薄膜前驱体；
(3)将步骤( 获得的薄膜前驱体于80°C干燥，获得所述的用于药膜制剂的薄膜， 厚度为0. 06mm，微孔的孔径为50nm。其电镜照片见图1。
从图1可以看出膜中充满微孔，整个膜的结构犹如切下的一层海绵，这种膜剂完 全不同于其它的结构紧密的无论是可以粘附的或不粘附在口腔粘膜上的膜剂，而类似于冻 干速溶片剂，充满着大量的气孔。大量微孔的存在使水分易于进入膜中，因此，可加快膜剂 的崩散。微孔海绵状的膜的手感、口感都比一般的膜剂好。
实施例2
用于药膜制剂的薄膜的制备方法
(1)将50g造孔剂、Ig抗氧剂加入IOOg PVA的水料浆，PVA水料浆重量浓度为 20% ；
所述造孔剂的组分包括粒径为0. 5μπι的脱乙酰甲壳素和吸附在其上的丙酮，脱 乙酰甲壳素的重量份数与溶剂的重量份为
脱乙酰甲壳素 100份
丙酮400份
(2)然后采用硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂志，1977，12(5))文献报道的方法，涂布制膜，获得薄膜前驱体；
(3)将步骤(2)获得的薄膜前驱体于60°C干燥，获得所述的用于药膜制剂的薄膜， 厚度为0. 1mm，微孔的孔径为80nm。其电镜照片见图2。
实施例3
伏格列波糖微孔海绵状膜剂
将IOOg造孔剂、2g伏格列波糖、2g吐温-80加入IOOg HPMC的水料浆，HPMC水料 浆重量浓度为25%。
其他同实施例1。
取膜剂6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附 录XC第三法)装置，以磷酸盐缓冲液(pH5. 8) IOOml为溶出介质，转速为每分钟30转，自供 试品接触溶出介质起，立即计时，分别经10、20、30秒、1、2分钟时，取溶液Iml，滤过，取续滤 液，采用柱后荧光衍生法，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定并计 算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图3。
从图3可见，本发明的伏格列波糖膜的体外溶出很快，与日本的伏格列波糖膜(日 本救急药品工业株式会社的产品)的体外溶出相似，且本发明膜比日本膜剂的崩散快，此 乃由于多孔的原因。
实施例4
苯甲酸利扎曲普坦微孔海绵状膜
将40g造孔剂和60g苯甲酸利扎曲普坦加入IOOg HPC的水料浆，HPC水料浆重量 浓度为20%。
所述造孔剂的组分包括粒径为Iym的淀粉和吸附在其上的乙醇，淀粉的重量份 数与乙醇的重量份为
淀粉 100份
乙醇 100份
其他同实施例1。
采用苯甲酸利扎曲普坦含量及有关物质的HPLC测定(中国医药工业杂志，2004， 35 (10))文献报道的方法，进行检测，体外溶出曲线见图4。
从图4可见，苯甲酸利扎曲普坦膜剂的体外溶出快而完全，说明海绵状膜因孔多 易于吸收水分，易开崩散。
米用 Liquid chromatographic method for the determination of rizatriptan inhuman plasma (Journal of Chromatography B，805(2004))文献报道的方法，测定苯甲酸 利扎曲普坦膜剂的大鼠口腔给药(3mg/kg)后的血药浓度，结果见图5。Tmax为30min，Cmax 为 0. 22 μ g/mlο
实施例5
昂丹司琼微孔膜
昂丹司琼为肿瘤治疗中的止吐药物，市售已有口崩片、分散片、一般片等。呕吐病 人不宜用大量的水来吞服药片，因此用膜剂更为适宜。
制备方法
将40g造孔剂、40g昂丹司琼、IOg甘油、IOg甜味剂阿斯巴坦加入IOOgPVA的水料浆，PVA水料浆重量浓度为12. 5% ；
所述造孔剂的组分包括粒径为0. 5μπι的微晶纤维素和吸附在其上的丙酮，微晶 纤维素的重量份数与丙酮的重量份为
微晶纤维素100份
丙酮500份
其他同实施例1。
取膜剂6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2. Omm的不 锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2010年版二部附录X Α)检查，观 察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的昂丹司琼微孔膜的溶解时限较快，为 30 士 3s。
实施例6
复方磷酸可待因膜
制备方法
将20g造孔剂、40g磷酸可待因、25g的异丙嗪、15g的矫味剂安赛蜜加入IOOg CMC-Na的水料浆，水料浆重量浓度为10% ；
所述造孔剂的组分包括粒径为Iym的二氧化硅和吸附在其上的乙醇，二氧化硅 的重量份数与乙醇的重量份为
二氧化硅微粉 100份
乙醇900份
其他同实施例1。
取本品6片，照实施例5观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的 复方磷酸可待因膜的溶解时限为40士&。
权利要求
1.具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，其组分包括水溶性高分子材 料和分散在所述的水溶性高分子材料中的水不溶性微粉。
2.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 水溶性高分子材料为HPMC、PVA、HPC、CMC-Na或ΡΕ0。
3.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 水不溶性微粉为微晶纤维素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CMC微粉或脱乙酰甲壳素微粉，微粉 的粒径为0. 1 5 μ m。
4.根据权利要求3所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 水溶性高分子材料为HPMC、PVA、HPC、CMC-Na或ΡΕ0。
5.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于， 水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为水溶性高分子材料水不溶性微粉= 1 0. 1 1. 5。
6.根据权利要求5所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，水溶 性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 2 1. 25。
7.根据权利要求1所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征在于，所述 微孔的孔径为10 lOOnm，薄膜的厚度为0. 01 0. 2mm。
8.根据权利要求1 7任一项所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜，其特征 在于，所述的薄膜中，还包括其他辅料。
9.根据权利要求1 8任一项所述的具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜的制备方 法，其特征在于，包括如下步骤(1)将造孔剂加入所述的水溶性高分子材料的水料浆，所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂；(2)然后涂布制膜，获得薄膜前驱体；(3)将步骤( 获得的薄膜前驱体在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的用于药 膜制剂的薄膜。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料的水料浆的重量浓度 为10 30%。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，水不溶性微粉的重量份数与溶剂的重量 份为水不溶性微粉100份，溶剂100 900份。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分 子材料及水不溶性微粉的重量计为水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料水不溶性微粉= 1 0. 2 1. 25。
14.一种微孔海绵状药膜制剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制剂 的薄膜上的、治疗有效量的活性成分。
15.根据权利要求14所述的微孔海绵状药膜制剂，其特征在于，所述的活性成分，为在 水、乙醇及丙酮类溶剂中可溶解或可分散的药物。
16.根据权利要求14所述的微孔海绵状药膜制剂，其特征在于，所述的活性成分包括 但是不限于伏格列波糖、苯甲酸利扎曲普坦、酒石酸唑吡坦、昂丹司琼、复方磷酸可待因、疫苗或多肽的药物。
17.伏格列波糖微孔海绵状膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制 剂的薄膜上的、治疗有效量的伏格列波糖。
18.苯甲酸利扎曲普坦微孔海绵状膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于 药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量的苯甲酸利扎曲普坦。
19.昂丹司琼微孔膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制剂的薄膜 上的、治疗有效量的昂丹司琼。
20.复方磷酸可待因膜剂，包括负载在权利要求1 8任一项所述的用于药膜制剂的薄 膜上的、治疗有效量的磷酸可待因和异丙嗪的混合物。
21.权利要求14 16任一项所述的微孔海绵状药膜制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将造孔剂和活性成分加入水溶性高分子材料的水料浆；所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂(2)然后涂布制膜，获得载药薄膜；(3)将步骤( 获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得微孔海绵状药膜 制剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料的水料浆的重量浓 度为10 30%。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，水不溶性微粉的重量份数与溶剂的重 量份为水不溶性微粉100份，溶剂100 900份。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上。
25.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分 子材料和水不溶性微粉的重量计，水溶性高分子材料水不溶性微粉=1 0. 1 1. 5。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，水溶性高分子材料水不溶性微粉= 1 0. 2 1. 25。
全文摘要
本发明公开了一种微孔海绵状药膜制剂及其制备方法，所述的微孔海绵状药膜制剂包括负载在具有微孔的海绵状用于药膜制剂的薄膜上的、治疗有效量的活性成分。本发明采用高分子材料来构成基本的网状结构，药物可以溶于或混合于这些材料中，通过造孔剂在膜剂中形成大量微孔；本发明的微孔海绵状药膜制剂与市场上相应的口崩片、片剂溶解片可以有相似的体内药动学模式，且可以用于快速作用，并与市场上相应的制剂生物等效。既能够在口腔中快速崩散，生物利用度高，有利于临床的急救应用；又比普通的膜剂厚度大，手感好；且简化了制备工艺，缩短了生产时间；制得的膜剂均匀、美观、大方。
文档编号A61K31/133GK102028672SQ20101029936
公开日2011年4月27日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者侯惠民, 傅民, 夏怡然, 张晓红, 王坚, 陈芳 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司
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