氮杂环化合物在制备抑制淀粉样多肽毒性的药物中的用途的制作方法

xiaoxiao2020-6-23  277

专利名称:氮杂环化合物在制备抑制淀粉样多肽毒性的药物中的用途的制作方法
技术领域
本发明属于生物医学技术领域,具体地说,本发明涉及一种实现抑制淀粉样多肽毒性的调节剂及其应用。
背景技术
众所周知,淀粉样多肽的错误折叠和异常组装行为与大概30多种人类疾病的发病机制相关,其中Beta-淀粉样多肽的聚集与阿尔茨海默氏病相关。目前的一些报道显示, 淀粉样多肽通过聚集形成的寡聚体、原纤维、纤维等都对神经细胞有毒害,而越来越多的研究表明,与由淀粉样多肽形成的纤维相比,在脑皮层中的可溶性β淀粉样多肽单体和由该单体形成的寡聚体可能会对脑神经细胞的突触造成更严重的损伤(可参考Klein,W.L.等人,Neurochemistry International 2002,41,345 ;Lambert, Μ. P. , Klein, W. L.等人, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 1998,95,6448. ;Selkoe, D. J. , Nature 2003,426,900.)。根据上述对多肽聚集体毒性的研究可知,如果要抑制淀粉样多肽的毒性,我们必须找到有效的方法来调控淀粉样多肽的聚集。目前的研究主要集中在以下两个方面 1)通过加入小分子调节剂(如刚果红和硫磺素T及其衍生物等)和多肽调节剂(如 NH2-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-COOH)与淀粉样多肽发生相互作用来抑制淀粉样多肽聚集,进而起到抑制淀粉样多肽毒性的效果;幻通过引入一种由多肽调节剂与有机分子共价形成的化合物来解聚已形成的淀粉样多肽的聚集体,进而达到抑制淀粉样多肽毒性的目的。上述报道的两种抑制淀粉样多肽毒性的方法均从抑制多肽聚集的角度来实现对淀粉样多肽神经毒性抑制的效果,目前尚未有利用其它作用机理抑制淀粉样多肽毒性的方法。

发明内容
有助于理解本发明,下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常所理解的含义。除非另外说明,本文中的“调节剂”或“调节剂分子”指的是用于调节淀粉样多肽聚集行为的氮杂环化合物。除非另外说明,本文中的“聚集体”指的是淀粉样多肽自聚集形成的单组分聚集体;“共聚集体”指的是淀粉样多肽或者淀粉样多肽的片段与调节剂分子共聚集形成的多组分聚集体。除非另外说明,本文中的“淀粉样多肽”指的是淀粉样多肽以及淀粉样多肽的片段。针对现有技术的不足,本发明期望提供一种抑制淀粉样多肽毒性的新思路和新方法。因此,本文的一个目的是提供调节剂在制备用于抑制淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的药物中的用途。本文的另一个目的是提供该调节剂在制备淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的抑制剂中的用途。此外,本发明的又一个目的是提供该调节剂在制备治疗和/或预防与淀粉样变有关的疾病药物中的用途。用于实现上述目的的技术方案如下一方面,本发明提供氮杂环化合物在制备用于抑制淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的药物中的用途。另一方面,本发明提供氮杂环化合物在制备淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的抑制剂中的用途。又一方面,本发明提供氮杂环化合物在制备治疗和/或预防与淀粉样变相关的疾病的药物中的用途。优选地,所述疾病为与淀粉样多肽聚集有关的疾病;更优选地,所述疾病选自阿尔茨海默氏病、2型糖尿病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、牛海绵状脑病和克罗伊茨费尔特-雅各布氏病中的一种或多种。在上述用途中,所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的错误折叠和/或异常组装造成的;优选地,所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的聚集造成的。所述淀粉样多肽可以选自β -淀粉样多肽1-42、β -淀粉样多肽1-40、β -淀粉样多肽1- 以及这些淀粉样多肽的片段中的一种或多种;优选地,所述淀粉样多肽为β-淀粉样多肽10-20。所述氮杂环化合物包括但不限于嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、吡啶化合物中的一种或多种,优选为吡啶化合物,例如4,4’-联吡啶、1,2- 二吡啶基)乙烯和三联吡啶中的一种或多种;进一步优选的氮杂环化合物为4,4’_联吡啶和/或1,2_ 二(4-吡啶基)乙烯; 最优选的氮杂环化合物为1,2_ 二(4-吡啶基)乙烯。所述嘧啶化合物可以选自嘧啶(1,3-二嗪),5_甲氧基-嘧啶,2,6_ 二羟基嘌呤, 胸腺嘧啶,胞嘧啶,尿嘧啶,腺嘌呤,鸟嘌呤,胸腺嘧啶核苷,胞嘧啶核苷,尿嘧啶核苷,腺嘌呤核苷,鸟嘌呤核苷,胸腺嘧啶脱氧核苷,胞嘧啶脱氧核苷,尿嘧啶脱氧核苷,腺嘌呤脱氧核苷,鸟嘌呤脱氧核苷,胸腺嘧啶核苷酸,胞嘧啶核苷酸,尿嘧啶核苷酸,腺嘌呤核苷酸,鸟嘌呤核苷酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,胞嘧啶脱氧核苷酸,尿嘧啶脱氧核苷酸,腺嘌呤脱氧核苷酸,鸟嘌呤脱氧核苷酸中的一种或多种;所述吡嗪化合物可以选自吡嗪(1,4_ 二嗪),四甲基吡嗪(川芎嗪),3_异丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-异丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一种或多种;所述咪唑类化合物可以为咪唑和/或N-甲基咪唑;所述吡咯类化合物可以选自吡咯,N-甲基吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮,四氢吡咯, N-乙烯基吡咯烷酮,2,5- 二甲基吡咯和3-吡咯啉中的一种或多种。以下是本发明的详细描述为了获得本发明的技术方案,本发明进行了以下几个方面的探索和研究1)将淀粉样多肽分子进行聚集,获得多肽分子聚集体的扫描隧道显微镜图像;所述聚集体的制备方法包括如下步骤i)将所述淀粉样多肽分子制成溶液;ii)将步骤i)得到的溶液滴加到导电性基底,例如石墨,金、银、铜、钼等金属基底以及硅等半导体基底表面,以形成聚集体。
其中,多肽分子形成聚集体,除去溶剂在固/气界面获得聚集体的扫描隧道显微镜图像。2)将淀粉样多肽分子和调节剂分子进行聚集,以获得调节剂分子和多肽分子共聚集体的扫描隧道显微镜图像;所述共聚集体的制备方法包括如下步骤i)将所述多肽分子与调节剂分子充分混合,形成混合液;ii)将步骤i)得到的混合液滴加到导电性基底,例如石墨,金、银、铜、钼等金属基底以及硅等半导体基底表面,以形成共聚集体。其中,多肽分子和调节剂分子形成共聚集体,除去溶剂在固/气界面获得共聚集体的扫描隧道显微镜图像。3)获得步骤1)中多肽分子聚集体的原子力显微镜图像;4)获得步骤2~)中调节剂分子和多肽分子结合后形成的共聚集体的原子力显微镜图像;在制备聚集体和共聚集体中,采用超声来充分混合。所述导电性基底为石墨,优选为新解理的高定向石墨。高定向石墨具有原子级平整的表面,而且在很多环境中都很稳定, 适于扫描隧道显微镜和原子力显微镜的研究。此外,在制备聚集体和共聚集体中,还包括除去基底表面残留液的步骤,可以采用吹惰性气体(例如氮气)的方式来除去所述基底表面的残留液。5)利用光散射技术测试淀粉样多肽分子在溶液中的聚集行为。所述淀粉样多肽光散射样品的制备方法包括如下步骤i)将所述淀粉样多肽分子制成0. 1 μ M溶液;ii)将i)中所述的淀粉样多肽溶液放入标准的石英池中,在荧光光谱仪中进行测试。测试选取特定条件,通过测试发射光强度反映溶液中多肽的聚集程度。6)利用光散射技术测试调节剂分子在溶液中对淀粉样多肽分子聚集行为的调控效果。所述淀粉样多肽和调节剂分子混合物光散射样品的制备方法包括如下步骤i)将所述淀粉样多肽分子和调节剂分子的混合溶液制成0. 1 μ M溶液;ii)将i)中所述的淀粉样多肽和调节剂分子的混合溶液放入标准的石英池中,在荧光光谱仪中进行测试。测试选取特定条件,通过测试发射光强度反映溶液中多肽的聚集程度。所述荧光光谱仪为PerkinElmer LS55 ;所述石英池子长度为Icm ;所述测量条件为测试时激发光和检测的发射光波长均为400nm。使用时间驱动模式,光谱的带宽设置为 lnm,狭缝宽度为2.5nm。光散射的强度值为测试15s中强度的平均值。整体测试使用衰减模式。7)利用细胞毒性测试实验检测淀粉样多肽的细胞毒性。所述淀粉样多肽细胞毒性测试的样品制备方法包括如下步骤i)将所述淀粉样多肽分子分别制成100 μ Μ、500 μ Μ、ImM和2mM的溶液;ii)将i)中所述的淀粉样多肽溶液各取10 μ L加入到培养好的神经肿瘤细胞中, 经过48小时的孵育后,利用酶标仪测试细胞样品的吸光度值来测试神经肿瘤细胞的存活率,通过存活率判断淀粉样多肽对神经肿瘤细胞损伤的程度。8)利用细胞毒性测试实验检测调节剂分子和淀粉样多肽混合溶液的细胞毒性来判定调节剂分子对淀粉样多肽毒性的抑制效果。所述淀粉样多肽和调节剂分子混合溶液的细胞毒性测试的样品制备方法包括如下步骤i)将所述淀粉样多肽分子和调节剂分子制成100 μ M和500 μ M的混合溶液;ii)将i)中所述的淀粉样多肽和调节剂分子的混合溶液各取10 μ L加入到培养好的神经肿瘤细胞中,经过48小时的孵育后,利用酶标仪测试细胞样品的吸光度值来测试加入混合溶液的神经肿瘤细胞的存活率,通过存活率判断调节剂分子对淀粉样多肽神经毒性的抑制效果。优选地,所述淀粉样多肽分子为淀粉样多肽10-20 (Α β 10-20),其它淀粉样多肽也可以使用,如β-淀粉样多肽33-42 (Α β 33-42),β -淀粉样多肽1-42 (Α β 1-42), β-淀粉样多肽1-40 (Α β 1-40),β-淀粉样多肽1- (Α β 1-28)等。优选地,淀粉样多肽分子为β -淀粉样多肽10-20 (Α β 10-20)。优选地,所述调节剂分子为嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、吡啶类氮杂环分子及其衍生物,例如4,4’ -联吡啶、1,2_ 二吡啶基)乙烯,三联吡啶、嘧啶等,优选地,所述调节剂分子为4,4’ -联吡啶或1,2_ 二 (4-吡啶基)乙烯。优选地,所述嘧啶类分子及其衍生物为嘧啶(1,3- 二嗪),5-甲氧基-嘧啶,2, 6-二羟基嘌呤,胸腺嘧啶,胞嘧啶,尿嘧啶,腺嘌呤,鸟嘌呤,胸腺嘧啶核苷,胞嘧啶核苷,尿嘧啶核苷,腺嘌呤核苷,鸟嘌呤核苷,胸腺嘧啶脱氧核苷,胞嘧啶脱氧核苷,尿嘧啶脱氧核苷,腺嘌呤脱氧核苷,鸟嘌呤脱氧核苷,胸腺嘧啶核苷酸,胞嘧啶核苷酸,尿嘧啶核苷酸,腺嘌呤核苷酸,鸟嘌呤核苷酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,胞嘧啶脱氧核苷酸,尿嘧啶脱氧核苷酸, 腺嘌呤脱氧核苷酸或鸟嘌呤脱氧核苷酸;优选地,所述吡嗪类分子及其衍生物为吡嗪(1,4_ 二嗪),四甲基吡嗪(川芎嗪), 3-异丁基-2-甲氧基-吡嗪或3-异丙基-2-甲氧基-吡嗪;优选地,所述咪唑类分子及其衍生物为咪唑或N-甲基咪唑;优选地,所述吡咯类分子及其衍生物为吡咯,N-甲基吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮, 四氢吡咯,N-乙烯基吡咯烷酮,2,5- 二甲基吡咯或3-吡咯啉。所述的神经肿瘤细胞为SH-SY5Y细胞,作为神经细胞的模型体系。根据淀粉样多肽的不同,可以选择相应的细胞系验证其毒性抑制效果。综上所述,本发明的目的在于发展一种抑制淀粉样多肽毒性的新方法,通过加入调节剂在分子水平上调控淀粉样多肽的组装结构,加速淀粉样多肽的聚集,从而抑制淀粉样多肽的毒性。本发明的一个实施方案利用扫描隧道显微技术观察,引入调节剂分子调控淀粉样多肽的聚集结构,利用光散射技术测试调节剂分子加速多肽聚集的效果,利用神经细胞毒性测试检测调节剂分子对淀粉样多肽毒性的抑制效果。具体包括如下步骤1)制备多肽分子溶液,超声30秒钟;2)在多肽分子的溶液中,加入调节剂分子,使其充分混合;3)混合之后,将多肽溶液和多肽与调节剂分子共混的溶液各取15微升分别滴在两块新解理的高定向石墨表面,静置5分钟;4)用高纯氮气把残留在石墨表面的溶液吹走;5)用扫描隧道显微镜观测,分别观察淀粉样多肽的聚集结构和调节剂分子与多肽分子的共聚集结构,通过观察分析,得到两者的聚集结构差异。6)用原子力显微镜来观察上述幻中提到的两个样品聚集体形貌的差异。7)用光散射技术检测0. 1 μ M淀粉样多肽在溶液中的聚集行为,以及相同浓度调节剂分子加入后对淀粉样多肽聚集的影响。8)用神经细胞毒性测试方法检测淀粉样多肽的神经细胞毒性以及调节剂分子对多肽神经毒性的抑制。本发明的有益效果在于,与目前的现有的两种抑制淀粉样多肽毒性的方法(通过抑制淀粉样多肽聚集或者解聚已形成的淀粉样多肽聚集体)不同,本发明根据成熟纤维和斑块状大聚集体毒性较低甚至无毒的研究结果,发展了一种实现淀粉样多肽毒性抑制的新方法,即采用一种调节剂分子即氮杂环分子及其衍生物来加速淀粉样多肽的聚集,反而抑制了其对神经细胞的毒害作用,并进而提供了氮杂环分子及其衍生物在制备用于抑制淀粉样多肽分子对神经细胞毒害作用的药物和/或抑制剂中的用途,以及在制备治疗和/或预防淀粉样变性病的药物方面的用途。此外,本发明还具有以下几个技术效果第一、本发明利用扫描隧道显微技术在分子水平上观察到了调节剂分子对淀粉样多肽聚集结构的调控,在分子水平上提供了调节剂分子与多肽相互作用的位点,可以使人们清楚地了解调节剂分子调控多肽聚集的机理。第二、本发明利用原子力显微技术揭示了调节剂分子对淀粉样聚集体形貌的影响,并结合光散射技术进一步提供了调节剂分子加速多肽聚集的信息,发现了一种新的调控多肽聚集的方法。第三、本发明通过加速多肽聚集的方法来抑制淀粉样多肽的毒性,可以为治疗淀粉样变药物的开发提供了一条新思路。第四、本发明可以在分子水平上揭示分子与淀粉样多肽的相互作用,为研究药物分子与淀粉样多肽相互作用机理,提供了有效方法。并可以利用此方法为评判调节剂分子对淀粉样多肽神经毒性抑制效果,进而用于药物前体的筛选以及为药物分子的设计提供了指导。


图1是淀粉样多肽Αβ 10-20聚集体的扫描隧道显微镜图像和对其观察到的多肽长度的统计结果;图2是调节剂分子与淀粉样多肽A β 10-20形成共聚集结构的扫描隧道显微镜图像,其中,a为淀粉样多肽A β 10-20与调节剂分子4,4’ -联吡啶形成的共聚集体的扫描隧道显微镜图像,b为淀粉样多肽淀粉样多肽A β 10-20与调节剂分子1,2- 二(4-吡啶基)乙烯形成的共聚集体的扫描隧道显微镜图像,图加和图2b下方分别是所对应的两种调节剂分子的结构式和多肽/调节剂共聚集体的示意图。图3是淀粉样多肽以及调节剂分子与淀粉样多肽共同聚集后形成的聚集体形貌的原子力显微镜图像。a为淀粉样多肽Αβ 10-20聚集体的原子力显微镜图像;b为淀粉样多肽A β 10-20与调节剂分子4,4’ -联吡啶共聚集后形成共聚集体的原子力显微镜图像;c 为淀粉样多肽Αβ 10-20与调节剂分子1,2_ 二(4-吡啶基)乙烯共聚集后形成共聚集体的原子力显微镜图像;图4是调节剂分子在溶液中加速淀粉样多肽聚集的光散射结果图。a为4,4’_联吡啶调节剂加速淀粉样多肽A β 10-20聚集的光散射结果,b为1,2_ 二(4-吡啶基)乙烯调节剂加速淀粉样多肽A β 10-20聚集的光散射结果;图5是淀粉样多肽Αβ 10-20的神经细胞毒性以及调节剂分子对淀粉样多肽 Αβ 10-20神经毒性的抑制效果图。a为淀粉样多肽Αβ 10-20不同浓度新鲜溶液和孵育形成成熟聚集体的神经细胞毒性结果;b为在10和50 μ M的浓度下,调节剂4,4’ -联吡啶和 1,2_ 二(4-吡啶基)乙烯抑制淀粉样多肽Αβ 10-20神经毒性的结果;c为调节剂分子对神经细胞毒性的测试结果。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细的描述。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。在以下的实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。 其中淀粉样多肽购买于美国多肽公司;调节剂分子4,4’ -联吡啶(4,4’ -bipyridyl, DP)购买于阿法埃莎(天津)化学有限公司;调节剂分子1,2_ 二 (4-吡啶基)乙烯(1, 2-di (4pyridyl) ethylene, DPE)购买于美国西格玛奥德里奇公司;SH-SY5Y神经胶质瘤细胞(以下简称神经细胞)购买于北京协和医院;CCK-8试剂盒购买于日本同仁化学研究所。实施例1基于扫描探针显微镜来观察淀粉样多肽聚集结构、聚集体形貌以及调节
m^M^mmmmmmnMmm^mmmmm1、所使用物质的化学结构多肽分子(Α β 10-20),4,4,-联吡啶分子(DP)和1,2_ 二 (4_吡啶基)乙烯分子 (DPE)的化学结构,如下图所示
权利要求
1.氮杂环化合物在制备用于抑制淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其中,所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的错误折叠和/或异常组装造成的;优选地,所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的聚集造成的;优选地,所述淀粉样多肽为淀粉样多肽1-42、淀粉样多肽1-40、淀粉样多肽1- 以及这些淀粉样多肽的片段中的一种或多种;进一步优选地,所述淀粉样多肽为 β-淀粉样多肽10-20。
3.如权利要求1或2所述的用途,其中,所述氮杂环化合物选自嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、 吡啶化合物中的一种或多种,优选为吡啶类;进一步优选地,所述氮杂环化合物为4,4’_联吡啶和/或1,2-二(4-吡啶基)乙烯;更优选地,所述氮杂环化合物为1,2_ 二(4-吡啶基)乙烯;优选地,所述嘧啶化合物选自嘧啶(1,3- 二嗪),5-甲氧基-嘧啶,2,6- 二羟基嘌呤, 胸腺嘧啶,胞嘧啶,尿嘧啶,腺嘌呤,鸟嘌呤,胸腺嘧啶核苷,胞嘧啶核苷,尿嘧啶核苷,腺嘌呤核苷,鸟嘌呤核苷,胸腺嘧啶脱氧核苷,胞嘧啶脱氧核苷,尿嘧啶脱氧核苷,腺嘌呤脱氧核苷,鸟嘌呤脱氧核苷,胸腺嘧啶核苷酸,胞嘧啶核苷酸,尿嘧啶核苷酸,腺嘌呤核苷酸,鸟嘌呤核苷酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,胞嘧啶脱氧核苷酸,尿嘧啶脱氧核苷酸,腺嘌呤脱氧核苷酸和鸟嘌呤脱氧核苷酸中的一种或多种;优选地,所述吡嗪化合物选自吡嗪(1,4_ 二嗪),四甲基吡嗪(川芎嗪),3_异丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-异丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一种或多种;优选地,所述咪唑化合物为咪唑和/或N-甲基咪唑;优选地,所述吡咯化合物选自吡咯,N-甲基吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮,四氢吡咯, N-乙烯基吡咯烷酮,2,5- 二甲基吡咯和3-吡咯啉中的一种或多种。
4.氮杂环化合物在制备淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的抑制剂中的用途。
5.如权利要求4所述的用途,其中,所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的错误折叠和/或异常组装造成的;优选地,所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的聚集造成的;优选地,所述淀粉样多肽为淀粉样多肽1-42、淀粉样多肽1-40、淀粉样多肽1- 以及这些淀粉样多肽的片段中的一种或多种;进一步优选地,所述淀粉样多肽为 β-淀粉样多肽10-20。
6.如权利要求4或5所述的用途,其中,所述氮杂环化合物选自嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、吡啶化合物中的一种或多种,优选为吡啶化合物;进一步优选地,所述氮杂环化合物为 4,4’ -联吡啶和/或1,2_ 二(4-吡啶基)乙烯;更优选地,所述氮杂环化合物为1,2_ 二 (4-吡啶基)乙烯;优选地,所述嘧啶化合物选自嘧啶(1,3- 二嗪),5-甲氧基-嘧啶,2,6- 二羟基嘌呤, 胸腺嘧啶,胞嘧啶,尿嘧啶,腺嘌呤,鸟嘌呤,胸腺嘧啶核苷,胞嘧啶核苷,尿嘧啶核苷,腺嘌呤核苷,鸟嘌呤核苷,胸腺嘧啶脱氧核苷,胞嘧啶脱氧核苷,尿嘧啶脱氧核苷,腺嘌呤脱氧核苷,鸟嘌呤脱氧核苷,胸腺嘧啶核苷酸,胞嘧啶核苷酸,尿嘧啶核苷酸,腺嘌呤核苷酸,鸟嘌呤核苷酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,胞嘧啶脱氧核苷酸,尿嘧啶脱氧核苷酸,腺嘌呤脱氧核苷酸和鸟嘌呤脱氧核苷酸中的一种或多种;优选地,所述吡嗪化合物选自吡嗪(1,4_ 二嗪),四甲基吡嗪(川芎嗪),3_异丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-异丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一种或多种;优选地,所述咪唑化合物为咪唑和/或N-甲基咪唑;优选地,所述吡咯化合物选自吡咯,N-甲基吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮,四氢吡咯, N-乙烯基吡咯烷酮,2,5- 二甲基吡咯和3-吡咯啉中的一种或多种。
7.氮杂环化合物在制备治疗和/或预防与淀粉样变相关的疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途,其中,所述疾病为与淀粉样多肽聚集相关的疾病。
9.如权利要求7或8所述的用途,其中,所述疾病选自阿尔茨海默氏病、2型糖尿病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、牛海绵状脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病中的一种或多种。
10.如权利要求7-9中任一项所述的用途,其中,所述氮杂环化合物选自嘧啶、吡嗪、咪唑、吡略、吡啶化合物中的一种或多种,优选为吡啶化合物;进一步优选地,所述吡啶化合物为4,4’_联吡啶和/或1,2_ 二 (4-吡啶基)乙烯;再优选地,所述吡啶类化合物为1,2_ 二 (4-吡啶基)乙烯;优选地,所述嘧啶化合物选自嘧啶(1,3- 二嗪),5-甲氧基-嘧啶,2,6- 二羟基嘌呤, 胸腺嘧啶,胞嘧啶,尿嘧啶,腺嘌呤,鸟嘌呤,胸腺嘧啶核苷,胞嘧啶核苷,尿嘧啶核苷,腺嘌呤核苷,鸟嘌呤核苷,胸腺嘧啶脱氧核苷,胞嘧啶脱氧核苷,尿嘧啶脱氧核苷,腺嘌呤脱氧核苷,鸟嘌呤脱氧核苷,胸腺嘧啶核苷酸,胞嘧啶核苷酸,尿嘧啶核苷酸,腺嘌呤核苷酸,鸟嘌呤核苷酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,胞嘧啶脱氧核苷酸,尿嘧啶脱氧核苷酸,腺嘌呤脱氧核苷酸和鸟嘌呤脱氧核苷酸中的一种或多种;优选地,所述吡嗪化合物选自吡嗪(1,4_二嗪),四甲基吡嗪(川芎嗪),3_异丁基-2-甲氧基-吡嗪和3-异丙基-2-甲氧基-吡嗪中的一种或多种;优选地,所述咪唑化合物为咪唑和/或N-甲基咪唑;优选地,所述吡咯化合物选自吡咯,N-甲基吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮,四氢吡咯, N-乙烯基吡咯烷酮,2,5- 二甲基吡咯,3-吡咯啉中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了氮杂环化合物在制备用于抑制淀粉样多肽毒性的药物中的用途。具体来说,本发明公开了氮杂环化合物在制备用于抑制淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的药物或抑制剂中的用途。此外,还提供了氮杂环化合物在制备治疗和/或预防淀粉样变相关疾病的药物中的用途,为治疗淀粉样变相关疾病的药物的开发提供了一条新思路。
文档编号A61K31/505GK102429906SQ20101029960
公开日2012年5月2日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者刘磊, 杨延莲, 王琛 申请人:国家纳米科学中心

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