包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物的制作方法
专利名称：包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高血压的药物组合物制剂，具体涉及一种含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释部分衣层和含非洛地平的缓释部分片芯的药物组合物制剂，属于医药技术领域。
背景技术：
依那普利是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，口服后在肝脏内水解成二羧酸依那普利拉，强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II含量，引起全身血管舒张，血压下降。其常用量5 10mg，为加快起效时间，须静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，剂量须增大到80mg/天，只有约60%高血压患者单用可奏效。依那普利最先由美国merck公司开发，1984年在联邦德国上市，曾作为欧美市场最畅销的处方药物之一，但2001年后销售额开始下降，主要原因有依那普利2000年专利到期，各国纷纷仿制，同类新产品不断出现， 自身存在一些问题(1)降压疗效有一定限度，大量文献报道总有效率仅为60%左右，40% 无效或疗效不显著；(2)靶器官保护作用无明显优势。而开发依那普利复方新药可以克服上述不足，提高依那普利疗效，减少使用剂量，降低不良反应。
非洛地平为钙拮抗剂类(CCB)抗高血压药物，属二氢吡啶类。对冠脉及外周血管均有扩张作用，高浓度时兼有抑制钙调素从而干扰细胞内钙的利用，其特点为对小动脉具选择性扩张作用，在治疗剂量时对心肌无负性肌力作用，长期应用有利于左心室肥厚的逆转；对肾小管及集合管的水、钠重吸收有轻度抑制作用，对心绞痛及心衰患者可扩张冠状动脉，增加心肌供氧及减少耗氧；非洛地平适用于各期高血压病的治疗，尤适于伴肾功能减退、雷诺征、哮喘、痛风及糖尿病的高血压病患者，对肺动脉高压或肾性高血压也有效，不良反应轻，不易产生水、钠潴留现象。目前使用的剂型为普通片和缓释片，在患有原发性高血压的病人中进行的非洛地平缓释片研究发现，单独使用该制剂治疗轻度高血压。
近半个世纪以来，经过多年的临床研究，人们发现如给予初始血压较高的患者单一用药，多数血压不能降至最佳水平。大量临床研究表明，单药疗法仅能使40 50%的患者血压控制到达目标血压。而应用两种降压药物疗效大于单药疗法，可使70 80 %的高血压患者的血压获得控制(尹洪倩.山东医药工业，2000，19 (6) :58 59)。因此，在使用充足剂量的一种药物不能达到血压目标时，应该加用一种其他类别的药物。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到血压目标。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加(中国高血压防治指南起草委员会。中国高血压防治指南。 高血压杂志，2000 :8 (1)94 102，103 112)。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) +钙拮抗剂(CCB)是两种对代谢无任何不良反应而对心、肾有保护作用的药物组合，已被人们越来越多地使用在扩血管方面，钙拮抗剂(CCB)有直接扩张动脉作用，而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过阻断肾素血管紧张素系统(RAS)降低交感活性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用；由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有扩静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类钙
4拮抗剂(CCB)常见的踝部水肿副作用；两药合用还有助于逆转靶器官的损害。此外，在血管壁局部保护及心、肾保护作用方面，已证实两种药物在抗增殖、减少尿白蛋白等方面有协同作用。(沙春明.中西医结合心脑血管病杂志，2003，1(7)418-419)。
两种药物已广泛用于心血管疾病的治疗，国内有含有二氢吡啶类钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂药物的组合物及制备方法的报道(见CN101548973)，但此专利中使用两种辅料作为缓释骨架，须采用较复杂的工艺，包衣过程中必须使用有机溶剂，生产成本较大，且不利于大规模生产和环境保护。
综上可见依那普利与非洛地平均是比较理想的降压药，他们通过不同的作用途径，达到降血压的效果，将两种药物联合应用来治疗中高度重症高血压，将会很好的发挥药物协同互补的作用，对于使用单一药物难以控制血压的患者，疗效好，不良反应少；依那普利非洛地平药物组合物制剂每天服用一次，一次一片，解决了目前临床上患者需要分别服用马来酸依那普利片和非洛地平片的不便。申请人经过大量的试验摸索，使用单一骨架材料将非洛地平制备成缓释制剂，可以完全平稳的释放；采用先进的技术，采用常规的设备， 避免了包衣过程中使用有机溶剂，获得依那普利非洛地平药物组合物制剂。
发明内容
本发明的目的是提供了一种以依那普利和非洛地平为活性成分的药物组合物制剂。该制剂每天仅需服用一次，极大的方便了广大的患者；两种不同作用途径的药物联合使用，极大的发挥了协同互补的作用，适用于单一药物难以控制血压的患者，同时又大大减轻了患者的负担；该制剂药物采用了速释加缓释设计，既可以快速稳定血压，又可以持久维持血压平稳，不良反应少，病人依从性强。
本发明的技术方案概括如下 包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物，其特征在于该组合物由缓释部分片芯、速释部分包衣层和/或任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛地平，和速释部分包衣层含有依那普利或依那普利_酸加成盐。
该组合物是制剂的形式，每个剂量单位中依那普利或马来酸依那普利的含量为 2. 5 25mg，优选5 10mg ；非洛地平的含量为2. 5 25mg，优选5 10mg ；更优选依那普利或马来酸依那普利含量为5mg，非洛地平含量为5mg。优选，该制剂是片剂。
依那普利_酸加成盐的酸选自可药用的酸，优选地选自马来酸、乳酸、硫酸、醋酸、 盐酸或磷酸中的一种或两种或两种以上。
上述药物组合物，缓释部分片芯主要包括基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料的混合物，和速释部分衣层主要包括基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95%的包衣材料或速释基质的混合物。
上述药物组合物，缓释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、氢化蓖麻油、硬脂酸、醋酸纤维素中的一种或几种。
上述药物组合物，包衣层的包衣材料或速释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素其中的一种或几种。这些材料中的一种或多种用水配制包衣液，包衣材料与水的重量比例是在制备含包衣层的各种药物剂型的医药领域中常用的比例范围内并且是本领域中普通技术人员已知的。
另外，优选在本发明中使用欧巴代(0PADRY)或微晶纤维素或由微晶纤维素和乳糖组成的混合物作为该药物组合物制剂的速释基质或包衣材料(若制备包衣片剂)。欧巴代是上海卡乐康(Colorcon)包衣技术有限公司生产的含有聚合物(纤维素衍生物)、增塑剂和色素(色淀)的薄膜包衣材料(即薄膜包衣预混剂)。
一般情况下，本发明的依那普利(或依那普利_酸加成盐)“非洛地平缓释制剂具有三个部分即缓释片芯、速释包衣层和和/或任选的外保护层组成，这里，处在缓释片芯表层的速释包衣层由依那普利(或依那普利-酸加成盐)和速释基质组成，它构成了速释部分，而缓释片芯成为缓释部分。
在优选的情况下，缓释片芯主要包括基于片芯总重量的1 15%的非洛地平和 10 60%的缓释基质和余量的其它辅料。速释包衣层主要包括基于包衣层总重量的5 50%的依那普利(或依那普利-酸加成盐)和50 95%的包衣材料。保护层主要包括包衣材料或由包衣材料组成(即保护层包括100wt%的包衣材料)。
在优选的实施方案中包衣材料(或称包衣配制剂)是欧巴代。优选地，其它辅料选自乳糖、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和聚维酮类(例如聚维酮K30)中的一种或两种或两种以上的结合。
本发明的技术方案概括如下 1、包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物，其特征在于该组合物由缓释部分片芯、速释部分包衣层和/或任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛地平，和速释部分包衣层含有依那普利或依那普利_酸加成盐。
2、以上1项所述的药物组合物，其特征在于依那普利_酸加成盐为马来酸依那普利。
3、以上1项所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利_酸加成盐的含量为2. 5 25mg，非洛地平的含量为2. 5 25mg。
4、以上3项所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利_酸加成盐的含量为5 10mg，非洛地平的含量为5 10mg。
5、以上4项所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为5mg，非洛地平的含量为5mg。
6、以上1项所述的药物组合物，其特征在于，缓释部分片芯是包括基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，和速释部分衣层是包括基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95% 的包衣材料或速释基质。
7、以上6项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的缓释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、氢化蓖麻油、硬脂酸、醋酸纤维素中的一种或几种。
8、以上6项所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的包衣层的包衣材料或速释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素其中的
6一种或几种。
9、以上1项所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的保护层包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇其中的一种或几种。
10、以上1 9项所述的药物组合物，它为片剂。
11、制备以上1 10项中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以下步骤 (1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片， 得到缓释部分片芯； (2)将基于速释部分总重量的5 50 %的依那普利或依那普利_酸加成盐和50 95%的包衣材料或速释基质添加到纯化水分散均勻，形成含药物的包衣液； (3)取步骤⑵的包衣液在步骤⑴的缓释部分片芯上包覆速释包衣膜层，干燥； 和 (4)任选地，用包衣材料和水制备包衣液，在步骤(3)的产品上进一步涂覆该包衣液以形成保护层。
12、制备以上1 10项中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以下步骤 (1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，在水或质量浓度为10 95 %的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片，得到缓释部分片芯； (2)将基于速释部分包衣层的总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95%的包衣材料或速释基质添加到水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液中混合均勻，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混勻，得到衣层颗粒； (3)用压制包衣机压制包芯片先于模孔中填衣层颗粒，再将片芯置于模孔中央， 再添加衣层颗粒，然后压制包芯片。
本发明的有益效果在于本发明提供一种依那普利与非洛地平的药物组合物，两种药物联合应用治疗中高度重症高血压，发挥药物协同互补的作用，比单独增加一种药物的剂量更为有效，对于使用单一药物难以控制血压的患者，疗效好，不良反应少。使用单一骨架材料将非洛地平制备成缓释制剂，可以完全平稳的释放；包衣过程中避免使用有机溶剂，使依那普利均勻地分散在薄膜衣层中，缓释加速释的设计，既可以快速稳定血压，又可以持久维持血压平稳，病人依从性强。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明的依那普利非洛地平药用组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平2. 5g HPMC65g 乳糖200g 滑石粉2g 95% 乙醇溶液180g 速释包衣层处方(用于配制包衣液): 马来酸依那普利2. 5g 欧巴代50g 纯化水IOOOg 保护层处方(配制成包衣液): 欧巴代50g 纯化水IOOOg 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，乳糖、滑石粉过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均勻后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18 目筛整粒，加入滑石粉混勻，压片；将马来酸依那普利加入配制好的欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料所配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例2 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平5g HPMC50g 乳糖IOOg 微晶纤维素55g 硬脂酸镁2g 氢化蓖麻油5g 聚维酮k 306g 95% 乙醇溶液120g 纯化水15g 速释包衣层处方 马来酸依那普利5g 欧巴代IOg 纯化水200g 保护层处方 欧巴代IOg 纯化水200g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原/辅料混合均勻后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥， 18目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料所配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例3 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平IOg HPMC80g 乳糖60g 微晶纤维素70g 二氧化硅2g 硬脂酸镁Ig 95% 乙醇溶液150g 纯化水40g 速释包衣层处方 马来酸依那普利IOg 欧巴代20g 纯化水400g 保护层处方 欧巴代5g 纯化水200g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛。原/辅料混合均勻后用适量乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例4 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平15g HPMC45g 乳糖60g 微晶纤维素30g 硬脂酸镁2g 聚维酮k 306g 95% 乙醇溶液IOOg 纯化水25g 速释包衣层处方 马来酸依那普利15g 欧巴代15g 纯化水300g 保护层处方 欧巴代IOg 纯化水200g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原辅料混合均勻后用适量乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例5 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平25g HPMC80g 乳糖50g 微晶纤维素55g 硬脂酸镁3g 聚维酮k 306g 95% 乙醇溶液150g 纯化水18g 速释包衣层处方 马来酸依那普利25g 欧巴代15g 纯化水300g 保护层处方 欧巴代15g 纯化水300g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原辅料混合均勻后用适量乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例6 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 非洛地平IOg HPMC40g 二氧化硅2g 乳糖70g 聚维酮K3015g 95% 乙醇溶液IOOg 马来酸依那普利5g 微晶纤维素45g 乳糖120g 硬脂酸镁3g 二氧化硅2g 纯化水120g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，二氧化硅、乳糖过80目筛。原/辅料混合均勻后，用聚维酮K3060%乙醇水溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，加入二氧化硅混勻，压制片芯；马来酸依那普利、微晶纤维素分别过100目筛，乳糖、硬脂酸镁过80目筛，混勻原/辅料，用纯化水制软材。制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混勻，备用。用包芯压片机压制包芯片。
试验 将实施例2制备的药物组合物作为试验用的代表性产品，按照《中华人民共和国药典》2010版的有关要求的方法进行测定。
(1)溶出度测定 取本品，置沉降篮中，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)， 以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液用高效液相方法进行测定，结果如表1所示。
表1马来酸依那普利溶出度测定结果
(2)释放度测定 取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0. 4%十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液(pH6. 5)[取磷酸二氢钠液(lmol/L) 206ml，磷酸氢二钠液(0. 5mol/L) 196ml，十六烷基三甲基溴化铵20. 0g，加水至5000ml]500ml为溶剂，转速为每分钟200转，启动旋转约30秒，取供试品6片，分别投入 6个操作容器内，立即开始计时。在1、4和7小时分别取溶液2ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶剂2ml。取续滤液用高效液相方法进行测定，结果如表2所示。
表2非洛地平释放度测定结果
以上试验数据表明本发明实施例中的药物组合物，在进行体外释放度试验中，释药特性符合中国药典2010年版附录有关缓释制剂的规定，具有明显的缓释作用。
将实施例2制备的药物组合物作为受试制剂，以国内已上市的马来酸依那普利片 (5mg)为参比制剂1和非洛地平片(5mg)参比制剂2，比较健康受试者于空腹状态下单次及连续多次服用受试制剂和参比制剂的药物动力学参数。
(1)、非洛地平受试制剂的主要药物动力学参数与常规释放的参比制剂相比， 给药第12天的Tmax、DF及LnCss_max这3对参数存在显著差异(P < 0. 05,)，其余参数均无显著差异。受试制剂给药第1天的Tmax(7. 909士3. 590)h比参比制剂给药第1天的 Tmax(4. 136士 1.951)h 延长 3h 以上，Cmax 明显降低约 21 % 39%，MRT。_t 约延长 13% 15%, Css-max约降低39%，Css_min约升高49% (见表3)，说明受试制剂中的非洛地平的达峰时间明显延迟，血药浓度波动显著减小，稳态峰浓度显著降低，稳态谷浓度明显升高，体内平均滞留时间更长。试验结果表明，受试制剂与参比制剂相比，受试制剂中的非洛地平具有缓释片的生物学特征。
(2)、马来酸依那普利受试制剂的主要药物动力学参数与常规释放的参比制剂相比，在依那普利的16对药物动力学参数中除了给药第1天和第12天的Tmax及给药第1天的MRTc^t这3对参数有显著差异外(P <0.05)，其余13对参数均无显著差异。而两种制剂的依那普利的活性代谢物——依那普利拉的20对药物动力学参数间均无显著差异(P > 0. 05)。试验结果表明，受试制剂与参比制剂相比，依那普利及活性代谢物依那普利拉在健康青年男性受试者体内的药物动力学过程基本一致。
表3受试制剂⑴和参比制剂(R)多次给药第1天和第12天的药物动力学参数
Cmax(pg/L) L762 +0.99102.398 ±1.5732.243 土 1.4763.949±2.180~
Tmax(h) 7·909±3.59010.455±5.5744·136±1.9513.182±2.171
MRT0.t(h) 16.72 ±2.78116.72 土 3.13014.60 ±3.69614.76 士 3.977
tt/22(h) 13.29 ±4.66717.57 土 9.36316.09 土 9.54318.55 土 12.35
AUC0-t(ng/L*h) 37.56±23.9264.27±52.4628.00 土 21.5750.83±34.98 AUC0O=
41.82±27.2783.42 士 72.9235.26 + 31.7970.01±64.22
WL*h)
CLz/F(L/h) 182.9 ±132.4124.3 土 94.25242.1 ±171.6161.2 ±170.0
Vz/F(L) 3264.0±2566.42360.3±1235.04530.2±3082.3 2576.5±1191.0
AUCss(pg/L*h)42.14±30.9535.27±21.38
C義in(pg/L)0.9530 + 0.89000.6410 ±0.4770
[email protected]/L)2.398 士 1.5733.949 土 2.180
Css.av(ng/L)1.756 土 1.2891.470 ±0.8910
DF(%)0.9590±0.24102.739±1.444
依那普利(受试制剂)依那普利(参比制剂)
将实施例2制备的药物组合物对比马来酸依那普利片(IOmg)进行治疗轻、中度原发性高血压疗效及安全性的随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照、多中心II期临床研究。
(1)、有效性结果 II期临床试验结果表明使用受试药物马来酸依那普利+非洛地平药物组合物(来自实施例2)和对照药物马来酸依那普利片治疗轻、中度原发性高血压4、8周后，试验组和对照组诊室坐位舒张压/坐位收缩压(SeDBP/SeSBP)、立位舒张压/立位收缩压 (ODBP/OSBP)均较基线值显著降低(P < 0. 01)，受试药物和对照药物临床疗效确切。治疗8周时试验组与对照组坐位舒张压(SeDBP)较基线值分别下降10. 63mmHg士6. 14mmHg、 7. 65mmHg士7. 34mmHg,降压总有效率分别为80. 87%,63. 64% ；协方差分析显示试验组血压下降水平较对照组有统计学显著性差异(P <0.01) ；CMH检验也显示试验组降压有效率较对照组有统计学显著性差异(P < 0. 01)。马来酸依那普利+非洛地平药物组合物临床降压效果优于马来酸依那普利片。
动态血压监测(ABPM)试验结果表明使用试验药物马来酸依那普利+非洛地平药物组合物治疗轻、中度原发性高血压4周后，平均诊室坐位袖带舒张压、收缩压均较治疗前基线值显著降低(P <0.001)，试验药物临床有效性确切。经24小时动态血压监测(ABPM) 显示马来酸依那普利+非洛地平药物组合物能持续24小时有效地降低轻、中度原发性高血压患者的血压，与诊室血压测量结果吻合，每日1次服用马来酸依那普利+非洛地平药物组合物的舒张压、收缩压降压T/P比均大于50%。
(2)、安全性结果 使用受试药物马来酸依那普利+非洛地平药物组合物(来自实施例2)和对照药物马来酸依那普利片治疗轻、中度原发性高血压8周后，试验组和对照组不良事件/不良反应发生率相似，不良反应最常见为ACEI类药物最常见的不良事件，即咳嗽(试验组占 38. 30%, 18/47例；对照组占44. 68%, 21/47例)。本试验未见马来酸依那普利+非洛地平药物组合物对受试者血糖、血脂、肝肾功能等实验室指标及体格检查结果有临床显著不良影响。试验药物和对照药物临床用药安全耐受性良好。
权利要求
1.包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物，其特征在于该组合物由 缓释部分片芯、速释部分包衣层和/或任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛 地平，和速释部分包衣层含有依那普利或依那普利-酸加成盐。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于依那普利_酸加成盐为马来酸依那普利。
3.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普 利_酸加成盐的含量为2. 5 25mg，非洛地平的含量为2. 5 25mg。
4.按照权利要求3所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普 利_酸加成盐的含量为5 10mg，非洛地平的含量为5 10mg。
5.按照权利要求4所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普 利_酸加成盐的含量为5mg，非洛地平的含量为5mg。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，缓释部分片芯是包括基于缓释部 分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，和速释部分 衣层是包括基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95 %的包衣材料或速释基质。
7.按照权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的缓释基质包括或 是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸 甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、氢化蓖麻油、硬脂 酸、醋酸纤维素中的一种或几种。
8.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的包衣层的包衣材 料或速释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素其中的一 种或几种。
9.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的保护层包括或是 选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇其中的一种或几种。
10.权利要求1 9所述的药物组合物，它为片剂。
11.制备权利要求1 10中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以 下步骤(1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的 其它辅料，水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片，得到 缓释部分片芯；(2)将基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95 % 的包衣材料或速释基质添加到纯化水分散均勻，形成含药物的包衣液；(3)取步骤(2)的包衣液在步骤(1)的缓释部分片芯上包覆速释包衣膜层，干燥；和(4)任选地，用包衣材料和水制备包衣液，在步骤(3)的产品上进一步涂覆该包衣液以 形成保护层。
12.制备权利要求1 10中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以 下步骤(1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的 其它辅料，在水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片，得到缓释部分片芯；(2)将基于速释部分包衣层的总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和 50 95%的包衣材料或速释基质添加到水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液中混合均 勻，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒， 加入润滑剂混勻，得到衣层颗粒；(3)用压制包衣机压制包芯片先于模孔中填衣层颗粒，再将片芯置于模孔中央，再添 加衣层颗粒，然后压制包芯片。
全文摘要
本发明涉及一种包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物制剂。它是以依那普利和非洛地平为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。该组合物制剂由缓释部分片芯和速释部分包衣层组成，其中缓释部分片芯为非洛地平，速释部分包衣层为依那普利或依那普利-酸加成盐。此组合物可以快速稳定血压，持久维持血压平稳。
文档编号A61K9/30GK101843892SQ20101018142
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者朱少璇, 廖颂明, 卢丹, 王健松, 邹瑜, 邢盛 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高血压的药物组合物制剂，具体涉及一种含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释部分衣层和含非洛地平的缓释部分片芯的药物组合物制剂，属于医药技术领域。
背景技术：
依那普利是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，口服后在肝脏内水解成二羧酸依那普利拉，强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II含量，引起全身血管舒张，血压下降。其常用量5 10mg，为加快起效时间，须静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，剂量须增大到80mg/天，只有约60%高血压患者单用可奏效。依那普利最先由美国merck公司开发，1984年在联邦德国上市，曾作为欧美市场最畅销的处方药物之一，但2001年后销售额开始下降，主要原因有依那普利2000年专利到期，各国纷纷仿制，同类新产品不断出现， 自身存在一些问题(1)降压疗效有一定限度，大量文献报道总有效率仅为60%左右，40% 无效或疗效不显著；(2)靶器官保护作用无明显优势。而开发依那普利复方新药可以克服上述不足，提高依那普利疗效，减少使用剂量，降低不良反应。
非洛地平为钙拮抗剂类(CCB)抗高血压药物，属二氢吡啶类。对冠脉及外周血管均有扩张作用，高浓度时兼有抑制钙调素从而干扰细胞内钙的利用，其特点为对小动脉具选择性扩张作用，在治疗剂量时对心肌无负性肌力作用，长期应用有利于左心室肥厚的逆转；对肾小管及集合管的水、钠重吸收有轻度抑制作用，对心绞痛及心衰患者可扩张冠状动脉，增加心肌供氧及减少耗氧；非洛地平适用于各期高血压病的治疗，尤适于伴肾功能减退、雷诺征、哮喘、痛风及糖尿病的高血压病患者，对肺动脉高压或肾性高血压也有效，不良反应轻，不易产生水、钠潴留现象。目前使用的剂型为普通片和缓释片，在患有原发性高血压的病人中进行的非洛地平缓释片研究发现，单独使用该制剂治疗轻度高血压。
近半个世纪以来，经过多年的临床研究，人们发现如给予初始血压较高的患者单一用药，多数血压不能降至最佳水平。大量临床研究表明，单药疗法仅能使40 50%的患者血压控制到达目标血压。而应用两种降压药物疗效大于单药疗法，可使70 80 %的高血压患者的血压获得控制(尹洪倩.山东医药工业，2000，19 (6) :58 59)。因此，在使用充足剂量的一种药物不能达到血压目标时，应该加用一种其他类别的药物。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到血压目标。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加(中国高血压防治指南起草委员会。中国高血压防治指南。 高血压杂志，2000 :8 (1)94 102，103 112)。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) +钙拮抗剂(CCB)是两种对代谢无任何不良反应而对心、肾有保护作用的药物组合，已被人们越来越多地使用在扩血管方面，钙拮抗剂(CCB)有直接扩张动脉作用，而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过阻断肾素血管紧张素系统(RAS)降低交感活性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用；由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有扩静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类钙
4拮抗剂(CCB)常见的踝部水肿副作用；两药合用还有助于逆转靶器官的损害。此外，在血管壁局部保护及心、肾保护作用方面，已证实两种药物在抗增殖、减少尿白蛋白等方面有协同作用。(沙春明.中西医结合心脑血管病杂志，2003，1(7)418-419)。
两种药物已广泛用于心血管疾病的治疗，国内有含有二氢吡啶类钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂药物的组合物及制备方法的报道(见CN101548973)，但此专利中使用两种辅料作为缓释骨架，须采用较复杂的工艺，包衣过程中必须使用有机溶剂，生产成本较大，且不利于大规模生产和环境保护。
综上可见依那普利与非洛地平均是比较理想的降压药，他们通过不同的作用途径，达到降血压的效果，将两种药物联合应用来治疗中高度重症高血压，将会很好的发挥药物协同互补的作用，对于使用单一药物难以控制血压的患者，疗效好，不良反应少；依那普利非洛地平药物组合物制剂每天服用一次，一次一片，解决了目前临床上患者需要分别服用马来酸依那普利片和非洛地平片的不便。申请人经过大量的试验摸索，使用单一骨架材料将非洛地平制备成缓释制剂，可以完全平稳的释放；采用先进的技术，采用常规的设备， 避免了包衣过程中使用有机溶剂，获得依那普利非洛地平药物组合物制剂。
发明内容
本发明的目的是提供了一种以依那普利和非洛地平为活性成分的药物组合物制剂。该制剂每天仅需服用一次，极大的方便了广大的患者；两种不同作用途径的药物联合使用，极大的发挥了协同互补的作用，适用于单一药物难以控制血压的患者，同时又大大减轻了患者的负担；该制剂药物采用了速释加缓释设计，既可以快速稳定血压，又可以持久维持血压平稳，不良反应少，病人依从性强。
本发明的技术方案概括如下 包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物，其特征在于该组合物由缓释部分片芯、速释部分包衣层和/或任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛地平，和速释部分包衣层含有依那普利或依那普利_酸加成盐。
该组合物是制剂的形式，每个剂量单位中依那普利或马来酸依那普利的含量为 2. 5 25mg，优选5 10mg ；非洛地平的含量为2. 5 25mg，优选5 10mg ；更优选依那普利或马来酸依那普利含量为5mg，非洛地平含量为5mg。优选，该制剂是片剂。
依那普利_酸加成盐的酸选自可药用的酸，优选地选自马来酸、乳酸、硫酸、醋酸、 盐酸或磷酸中的一种或两种或两种以上。
上述药物组合物，缓释部分片芯主要包括基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料的混合物，和速释部分衣层主要包括基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95%的包衣材料或速释基质的混合物。
上述药物组合物，缓释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、氢化蓖麻油、硬脂酸、醋酸纤维素中的一种或几种。
上述药物组合物，包衣层的包衣材料或速释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素其中的一种或几种。这些材料中的一种或多种用水配制包衣液，包衣材料与水的重量比例是在制备含包衣层的各种药物剂型的医药领域中常用的比例范围内并且是本领域中普通技术人员已知的。
另外，优选在本发明中使用欧巴代(0PADRY)或微晶纤维素或由微晶纤维素和乳糖组成的混合物作为该药物组合物制剂的速释基质或包衣材料(若制备包衣片剂)。欧巴代是上海卡乐康(Colorcon)包衣技术有限公司生产的含有聚合物(纤维素衍生物)、增塑剂和色素(色淀)的薄膜包衣材料(即薄膜包衣预混剂)。
一般情况下，本发明的依那普利(或依那普利_酸加成盐)“非洛地平缓释制剂具有三个部分即缓释片芯、速释包衣层和和/或任选的外保护层组成，这里，处在缓释片芯表层的速释包衣层由依那普利(或依那普利-酸加成盐)和速释基质组成，它构成了速释部分，而缓释片芯成为缓释部分。
在优选的情况下，缓释片芯主要包括基于片芯总重量的1 15%的非洛地平和 10 60%的缓释基质和余量的其它辅料。速释包衣层主要包括基于包衣层总重量的5 50%的依那普利(或依那普利-酸加成盐)和50 95%的包衣材料。保护层主要包括包衣材料或由包衣材料组成(即保护层包括100wt%的包衣材料)。
在优选的实施方案中包衣材料(或称包衣配制剂)是欧巴代。优选地，其它辅料选自乳糖、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和聚维酮类(例如聚维酮K30)中的一种或两种或两种以上的结合。
本发明的技术方案概括如下 1、包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物，其特征在于该组合物由缓释部分片芯、速释部分包衣层和/或任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛地平，和速释部分包衣层含有依那普利或依那普利_酸加成盐。
2、以上1项所述的药物组合物，其特征在于依那普利_酸加成盐为马来酸依那普利。
3、以上1项所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利_酸加成盐的含量为2. 5 25mg，非洛地平的含量为2. 5 25mg。
4、以上3项所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利_酸加成盐的含量为5 10mg，非洛地平的含量为5 10mg。
5、以上4项所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为5mg，非洛地平的含量为5mg。
6、以上1项所述的药物组合物，其特征在于，缓释部分片芯是包括基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，和速释部分衣层是包括基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95% 的包衣材料或速释基质。
7、以上6项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的缓释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、氢化蓖麻油、硬脂酸、醋酸纤维素中的一种或几种。
8、以上6项所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的包衣层的包衣材料或速释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素其中的
6一种或几种。
9、以上1项所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的保护层包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇其中的一种或几种。
10、以上1 9项所述的药物组合物，它为片剂。
11、制备以上1 10项中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以下步骤 (1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片， 得到缓释部分片芯； (2)将基于速释部分总重量的5 50 %的依那普利或依那普利_酸加成盐和50 95%的包衣材料或速释基质添加到纯化水分散均勻，形成含药物的包衣液； (3)取步骤⑵的包衣液在步骤⑴的缓释部分片芯上包覆速释包衣膜层，干燥； 和 (4)任选地，用包衣材料和水制备包衣液，在步骤(3)的产品上进一步涂覆该包衣液以形成保护层。
12、制备以上1 10项中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以下步骤 (1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，在水或质量浓度为10 95 %的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片，得到缓释部分片芯； (2)将基于速释部分包衣层的总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95%的包衣材料或速释基质添加到水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液中混合均勻，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混勻，得到衣层颗粒； (3)用压制包衣机压制包芯片先于模孔中填衣层颗粒，再将片芯置于模孔中央， 再添加衣层颗粒，然后压制包芯片。
本发明的有益效果在于本发明提供一种依那普利与非洛地平的药物组合物，两种药物联合应用治疗中高度重症高血压，发挥药物协同互补的作用，比单独增加一种药物的剂量更为有效，对于使用单一药物难以控制血压的患者，疗效好，不良反应少。使用单一骨架材料将非洛地平制备成缓释制剂，可以完全平稳的释放；包衣过程中避免使用有机溶剂，使依那普利均勻地分散在薄膜衣层中，缓释加速释的设计，既可以快速稳定血压，又可以持久维持血压平稳，病人依从性强。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明的依那普利非洛地平药用组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平2. 5g HPMC65g 乳糖200g 滑石粉2g 95% 乙醇溶液180g 速释包衣层处方(用于配制包衣液): 马来酸依那普利2. 5g 欧巴代50g 纯化水IOOOg 保护层处方(配制成包衣液): 欧巴代50g 纯化水IOOOg 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，乳糖、滑石粉过80目筛。原料(即药物非洛地平)/辅料混合均勻后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18 目筛整粒，加入滑石粉混勻，压片；将马来酸依那普利加入配制好的欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料所配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例2 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平5g HPMC50g 乳糖IOOg 微晶纤维素55g 硬脂酸镁2g 氢化蓖麻油5g 聚维酮k 306g 95% 乙醇溶液120g 纯化水15g 速释包衣层处方 马来酸依那普利5g 欧巴代IOg 纯化水200g 保护层处方 欧巴代IOg 纯化水200g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原/辅料混合均勻后用适量(即以上给出的量)乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥， 18目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料所配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例3 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平IOg HPMC80g 乳糖60g 微晶纤维素70g 二氧化硅2g 硬脂酸镁Ig 95% 乙醇溶液150g 纯化水40g 速释包衣层处方 马来酸依那普利IOg 欧巴代20g 纯化水400g 保护层处方 欧巴代5g 纯化水200g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛。原/辅料混合均勻后用适量乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例4 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平15g HPMC45g 乳糖60g 微晶纤维素30g 硬脂酸镁2g 聚维酮k 306g 95% 乙醇溶液IOOg 纯化水25g 速释包衣层处方 马来酸依那普利15g 欧巴代15g 纯化水300g 保护层处方 欧巴代IOg 纯化水200g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原辅料混合均勻后用适量乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例5 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 片芯 非洛地平25g HPMC80g 乳糖50g 微晶纤维素55g 硬脂酸镁3g 聚维酮k 306g 95% 乙醇溶液150g 纯化水18g 速释包衣层处方 马来酸依那普利25g 欧巴代15g 纯化水300g 保护层处方 欧巴代15g 纯化水300g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，微晶纤维素、乳糖、聚维酮k30、硬脂酸镁过80目筛。原辅料混合均勻后用适量乙醇溶液制软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片；将马来酸依那普利加入欧巴代溶液中，制得含药包衣溶液，备用；将片芯置于包衣机中，取含药包衣溶液包衣后，在片剂表面用由包衣材料配制的包衣液包上保护层，干燥后即得。
实施例6 马来酸依那普利非洛地平缓释片(1000片的配方) 非洛地平IOg HPMC40g 二氧化硅2g 乳糖70g 聚维酮K3015g 95% 乙醇溶液IOOg 马来酸依那普利5g 微晶纤维素45g 乳糖120g 硬脂酸镁3g 二氧化硅2g 纯化水120g 制备方法 非洛地平、HPMC分别过100目筛，二氧化硅、乳糖过80目筛。原/辅料混合均勻后，用聚维酮K3060%乙醇水溶液制软材，16目筛制粒，烘干，18目筛整粒，加入二氧化硅混勻，压制片芯；马来酸依那普利、微晶纤维素分别过100目筛，乳糖、硬脂酸镁过80目筛，混勻原/辅料，用纯化水制软材。制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混勻，备用。用包芯压片机压制包芯片。
试验 将实施例2制备的药物组合物作为试验用的代表性产品，按照《中华人民共和国药典》2010版的有关要求的方法进行测定。
(1)溶出度测定 取本品，置沉降篮中，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)， 以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液用高效液相方法进行测定，结果如表1所示。
表1马来酸依那普利溶出度测定结果
(2)释放度测定 取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0. 4%十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液(pH6. 5)[取磷酸二氢钠液(lmol/L) 206ml，磷酸氢二钠液(0. 5mol/L) 196ml，十六烷基三甲基溴化铵20. 0g，加水至5000ml]500ml为溶剂，转速为每分钟200转，启动旋转约30秒，取供试品6片，分别投入 6个操作容器内，立即开始计时。在1、4和7小时分别取溶液2ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶剂2ml。取续滤液用高效液相方法进行测定，结果如表2所示。
表2非洛地平释放度测定结果
以上试验数据表明本发明实施例中的药物组合物，在进行体外释放度试验中，释药特性符合中国药典2010年版附录有关缓释制剂的规定，具有明显的缓释作用。
将实施例2制备的药物组合物作为受试制剂，以国内已上市的马来酸依那普利片 (5mg)为参比制剂1和非洛地平片(5mg)参比制剂2，比较健康受试者于空腹状态下单次及连续多次服用受试制剂和参比制剂的药物动力学参数。
(1)、非洛地平受试制剂的主要药物动力学参数与常规释放的参比制剂相比， 给药第12天的Tmax、DF及LnCss_max这3对参数存在显著差异(P < 0. 05,)，其余参数均无显著差异。受试制剂给药第1天的Tmax(7. 909士3. 590)h比参比制剂给药第1天的 Tmax(4. 136士 1.951)h 延长 3h 以上，Cmax 明显降低约 21 % 39%，MRT。_t 约延长 13% 15%, Css-max约降低39%，Css_min约升高49% (见表3)，说明受试制剂中的非洛地平的达峰时间明显延迟，血药浓度波动显著减小，稳态峰浓度显著降低，稳态谷浓度明显升高，体内平均滞留时间更长。试验结果表明，受试制剂与参比制剂相比，受试制剂中的非洛地平具有缓释片的生物学特征。
(2)、马来酸依那普利受试制剂的主要药物动力学参数与常规释放的参比制剂相比，在依那普利的16对药物动力学参数中除了给药第1天和第12天的Tmax及给药第1天的MRTc^t这3对参数有显著差异外(P <0.05)，其余13对参数均无显著差异。而两种制剂的依那普利的活性代谢物——依那普利拉的20对药物动力学参数间均无显著差异(P > 0. 05)。试验结果表明，受试制剂与参比制剂相比，依那普利及活性代谢物依那普利拉在健康青年男性受试者体内的药物动力学过程基本一致。
表3受试制剂⑴和参比制剂(R)多次给药第1天和第12天的药物动力学参数
Cmax(pg/L) L762 +0.99102.398 ±1.5732.243 土 1.4763.949±2.180~
Tmax(h) 7·909±3.59010.455±5.5744·136±1.9513.182±2.171
MRT0.t(h) 16.72 ±2.78116.72 土 3.13014.60 ±3.69614.76 士 3.977
tt/22(h) 13.29 ±4.66717.57 土 9.36316.09 土 9.54318.55 土 12.35
AUC0-t(ng/L*h) 37.56±23.9264.27±52.4628.00 土 21.5750.83±34.98 AUC0O=
41.82±27.2783.42 士 72.9235.26 + 31.7970.01±64.22
WL*h)
CLz/F(L/h) 182.9 ±132.4124.3 土 94.25242.1 ±171.6161.2 ±170.0
Vz/F(L) 3264.0±2566.42360.3±1235.04530.2±3082.3 2576.5±1191.0
AUCss(pg/L*h)42.14±30.9535.27±21.38
C義in(pg/L)0.9530 + 0.89000.6410 ±0.4770
[email protected]/L)2.398 士 1.5733.949 土 2.180
Css.av(ng/L)1.756 土 1.2891.470 ±0.8910
DF(%)0.9590±0.24102.739±1.444
依那普利(受试制剂)依那普利(参比制剂)
将实施例2制备的药物组合物对比马来酸依那普利片(IOmg)进行治疗轻、中度原发性高血压疗效及安全性的随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照、多中心II期临床研究。
(1)、有效性结果 II期临床试验结果表明使用受试药物马来酸依那普利+非洛地平药物组合物(来自实施例2)和对照药物马来酸依那普利片治疗轻、中度原发性高血压4、8周后，试验组和对照组诊室坐位舒张压/坐位收缩压(SeDBP/SeSBP)、立位舒张压/立位收缩压 (ODBP/OSBP)均较基线值显著降低(P < 0. 01)，受试药物和对照药物临床疗效确切。治疗8周时试验组与对照组坐位舒张压(SeDBP)较基线值分别下降10. 63mmHg士6. 14mmHg、 7. 65mmHg士7. 34mmHg,降压总有效率分别为80. 87%,63. 64% ；协方差分析显示试验组血压下降水平较对照组有统计学显著性差异(P <0.01) ；CMH检验也显示试验组降压有效率较对照组有统计学显著性差异(P < 0. 01)。马来酸依那普利+非洛地平药物组合物临床降压效果优于马来酸依那普利片。
动态血压监测(ABPM)试验结果表明使用试验药物马来酸依那普利+非洛地平药物组合物治疗轻、中度原发性高血压4周后，平均诊室坐位袖带舒张压、收缩压均较治疗前基线值显著降低(P <0.001)，试验药物临床有效性确切。经24小时动态血压监测(ABPM) 显示马来酸依那普利+非洛地平药物组合物能持续24小时有效地降低轻、中度原发性高血压患者的血压，与诊室血压测量结果吻合，每日1次服用马来酸依那普利+非洛地平药物组合物的舒张压、收缩压降压T/P比均大于50%。
(2)、安全性结果 使用受试药物马来酸依那普利+非洛地平药物组合物(来自实施例2)和对照药物马来酸依那普利片治疗轻、中度原发性高血压8周后，试验组和对照组不良事件/不良反应发生率相似，不良反应最常见为ACEI类药物最常见的不良事件，即咳嗽(试验组占 38. 30%, 18/47例；对照组占44. 68%, 21/47例)。本试验未见马来酸依那普利+非洛地平药物组合物对受试者血糖、血脂、肝肾功能等实验室指标及体格检查结果有临床显著不良影响。试验药物和对照药物临床用药安全耐受性良好。
权利要求
1.包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物，其特征在于该组合物由 缓释部分片芯、速释部分包衣层和/或任选的外保护层组成，其中缓释部分片芯含有非洛 地平，和速释部分包衣层含有依那普利或依那普利-酸加成盐。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于依那普利_酸加成盐为马来酸依那普利。
3.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普 利_酸加成盐的含量为2. 5 25mg，非洛地平的含量为2. 5 25mg。
4.按照权利要求3所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普 利_酸加成盐的含量为5 10mg，非洛地平的含量为5 10mg。
5.按照权利要求4所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普 利_酸加成盐的含量为5mg，非洛地平的含量为5mg。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，缓释部分片芯是包括基于缓释部 分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的其它辅料，和速释部分 衣层是包括基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95 %的包衣材料或速释基质。
7.按照权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的缓释基质包括或 是选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟丙纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸 甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、氢化蓖麻油、硬脂 酸、醋酸纤维素中的一种或几种。
8.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的包衣层的包衣材 料或速释基质包括或是选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素其中的一 种或几种。
9.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于构成所述药物组合物的保护层包括或是 选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇其中的一种或几种。
10.权利要求1 9所述的药物组合物，它为片剂。
11.制备权利要求1 10中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以 下步骤(1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的 其它辅料，水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片，得到 缓释部分片芯；(2)将基于速释部分总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和50 95 % 的包衣材料或速释基质添加到纯化水分散均勻，形成含药物的包衣液；(3)取步骤(2)的包衣液在步骤(1)的缓释部分片芯上包覆速释包衣膜层，干燥；和(4)任选地，用包衣材料和水制备包衣液，在步骤(3)的产品上进一步涂覆该包衣液以 形成保护层。
12.制备权利要求1 10中任何一项所述的药物组合物的方法，其特征在于它包括以 下步骤(1)将基于缓释部分总重量的1 15%的非洛地平和10 60%的缓释基质和余量的 其它辅料，在水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液存在下混合均勻，干燥，然后压片，得到缓释部分片芯；(2)将基于速释部分包衣层的总重量的5 50%的依那普利或依那普利-酸加成盐和 50 95%的包衣材料或速释基质添加到水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液中混合均 勻，制备湿软材，然后制粒，干燥，整粒， 加入润滑剂混勻，得到衣层颗粒；(3)用压制包衣机压制包芯片先于模孔中填衣层颗粒，再将片芯置于模孔中央，再添 加衣层颗粒，然后压制包芯片。
全文摘要
本发明涉及一种包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物制剂。它是以依那普利和非洛地平为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。该组合物制剂由缓释部分片芯和速释部分包衣层组成，其中缓释部分片芯为非洛地平，速释部分包衣层为依那普利或依那普利-酸加成盐。此组合物可以快速稳定血压，持久维持血压平稳。
文档编号A61K9/30GK101843892SQ20101018142
公开日2010年9月29日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者朱少璇, 廖颂明, 卢丹, 王健松, 邹瑜, 邢盛 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂
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