色胺酮缓释片的制备工艺及其应用的制作方法
专利名称：色胺酮缓释片的制备工艺及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肿瘤、结肠炎、霉菌感染的色胺酮缓释片剂，属于医药制造及其临 床应用领域。
背景技术：
色胺酮(tryptanthrin)在一些产蓝植物如马蓝、蓼蓝、菘蓝等及部分微生物中能 分离提取得到。色胺酮主要有抗癌、抗炎症、抗真菌等活性。色胺酮为黄色的针状结晶，溶 点267 369°C，分子式为C15H8N2O2,现可人工合成，工业产品含量高达97 99%。肿瘤、结肠炎和霉菌感染是临床常见病和多发病。特别是肿瘤，全世界每年因癌症 死亡人数多达600万，新发病例超过800万，且发病率还在逐年增加；而结肠炎和霉菌感染 严重的危害着人们的健康，且无特效治疗药物。因此，抗肿瘤和有效治疗结肠炎、霉菌感染 药物拥有巨大市场。目前，国内外文献及我们的研究证实，色胺酮对白血病等肿瘤、结肠炎 和霉菌感染等疾病具有明显治疗作用。本发明旨在采用现代制剂工艺和技术创制新药，为 广大白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染患者提供高效、低毒、使用方便的缓释片剂，对于解 除患者疾苦和保障人们的健康具有重要和现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用色胺酮作主要原料治疗白血病等肿瘤、结肠炎、霉菌 感染的缓释片剂，其生产成本低，制剂质量稳定、可控，应用前景广阔。为了实现上述目的，本发明采取的技术方案是色胺酮选用植物提纯物或人工 合成的工业产品，C15H8N2O2含量为97 99%，其色胺酮缓释片的制备工艺是以2-羟丙 基_ β _环糊精将色胺酮包合，过筛后与其它辅料混合均勻，直接压片，将片芯置包衣锅内， 用缓释包衣液喷雾包衣，得成药。据报道蓼黄中色胺酮具有诱导白血病细胞凋亡的作用，其临床应用尚在研究 中。Kimoto等也发现蓼属植物蓼蓝中的一种具有生物活性的成分，是青黛植物家族中的 一员，并且在体外对多种人体白血病细胞具有杀伤作用，其作用可能与色胺酮能导致白血 病细胞的线粒体显著膨胀和破坏有关；研究结果表明，低浓度的色胺酮可以诱导白血病细 胞的差异但是高浓度的色胺酮将会利用细胞程序死亡杀死白血病细胞，可能是通过一条 caspasse-3/Fas抗原途径。2001年Koya Miyata等研究结果表明色胺酮对氧化偶氮甲烷弓I 起的肠道肿瘤具有预防作用。最近的研究表明色胺酮对多药耐药性的癌细胞有抑制作用， 对阿霉素治疗乳腺癌细胞的耐药性有逆转作用。以前人们曾用马蓝的新鲜汁液医治运动员的脚伤，后来人们从马蓝中分离得到色 胺酮，并且发现其具有抑制皮肤真菌的活性。经抗真菌实验，发现色胺酮对多种皮肤病真菌 有较强的抑菌作用，其最小抑菌浓度为5ug/ml。一氧化氮和前列腺素是几种炎症疾病的致病因子。它们是巨噬细胞通过一氧化氮 合成酶和环氧加酶在炎症部位合成的两种多效递质。2000年Tatsuya等和Danz等发现色
3胺酮在一定剂量范围内可抑制一氧化氮的合成，色胺酮是通过抑制可诱导一氧化氮合成酶 的基因表达来达到抑制一氧化氮合成的目的。而色胺酮抑制前列腺素的产生机制与抑制一 氧化氮的合成不同，它是通过抑制环加氧酶活性来抑制前列腺素的产生，从而发挥抗炎作 用的。
具体实施方案色胺酮缓释片剂选用植物提纯物或工业合成的色胺酮作为主要药用原料，制备成 缓释片剂，其具体制备工艺如下。色胺酮缓释片的制备工艺分三部分，一是包合；二是制备片芯；三是包衣。其中 包合与压片原材料的配方比例是色胺酮1. 0 6. 0%、无水乙醇1. 0 3. 0%、维生素C 2. 0 3. 0%、2-羟丙基- β -环糊精20. 24. 0%、5% Eudragit RS丙酮溶液0. 5 1.0%、干燥氢氧化铝0.5 1.0%、硬脂酸镁0.5 1.0%、滑石粉0.5 1.0%、蒸馏水 74.0 60.0%。传统的缓释包衣液的材料是Eudragit RS12. 5,Eudragit RL12. 5、邻苯二 甲酸二丁脂、异丁醇/丙酮、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂、PEG6000、蒸馏水、异丙醇。色胺酮缓释片的制备工艺是先将2-羟丙基-β _环糊精加入90°C蒸馏水中搅拌， 制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢加入色胺酮无水乙醇混悬溶液，搅拌25分钟， 用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液，将所剩膏状物平铺于托盘 内，经60°C -20小时烘干后粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片，将2-羟丙 基-β -环糊精_色胺酮包合物与维生素C混合，加入5 % Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅 拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60°C，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉，硬脂酸镁、干 燥氢氧化铝在混合器中混勻，以旋转式压片机压片，得500 1000片片芯；最后用埋管式包 衣法，在相对湿度为65 75%，小于50°C的温度，压缩空气压力为2 3kg/cm2条件下将 片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100 105 μ m,包衣片置50°C 烘箱内保温24小时，得色胺酮缓释片，即得成品。
权利要求
治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染的色胺酮缓释片，其特征是制备色胺酮缓释片片芯的原材料配方比例为色胺酮1.0～6.0％、无水乙醇1.0～3.0％、维生素C 2.0～3.0％、2 羟丙基 β 环糊精20.0～24.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液0.5～1.0％、干燥氢氧化铝0.5～1.0％、硬脂酸镁0.5～1.0％、滑石粉0.5～1.0％、蒸馏水74.0～60.0％。
2.如权利要求1所述色胺酮缓释片的制备工艺，其特征是先将2-羟丙基-β-环糊精 加入90°C蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢加入色胺酮无水乙醇 混悬溶液，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液，将 所剩膏状物平铺于托盘内，经60°C -20小时烘干后粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿 法制粒压片，将2-羟丙基-β -环糊精-色胺酮包合物与维生素C混合，加入5 % Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60°C，干燥14小时，过20目筛， 与滑石粉，硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混勻，以旋转式压片机压片，得500 1000 片片芯；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65 75%，小于50°C的温度，压缩空气压力 为2 3kg/cm2条件下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100 105 μ m，包衣片置50°C烘箱内保温24小时，得色胺酮缓释片，即得成品。
全文摘要
本发明提出治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染药物即色胺酮的缓释片剂及其制备工艺，属于医药制造和临床应用领域。本发明的特征在于色胺酮对肿瘤细胞和动物移植性肿瘤及多种真菌、细菌具有杀伤和抑制作用；对炎症具有抑制作用，对机体的免疫功能具有调节等药理活性。将色胺酮制备成抗白血病等肿瘤、治疗结肠炎及霉菌感染药物的色胺酮缓释片，用于治疗白血病等肿瘤以及结肠炎、霉菌感染等疾病。色胺酮缓释片药物稳定、质量可控，生物利用度高，用药剂量小，疗效确实，副反应低，原料来源丰富，生产成本低廉。
文档编号A61P31/10GK101933908SQ20101018155
公开日2011年1月5日 申请日期2008年1月24日 优先权日2008年1月24日
发明者孙纪元, 杨倩, 王剑波, 王四旺, 缪珊, 谢艳华 申请人:中国人民解放军第四军医大学
技术领域：
本发明涉及治疗肿瘤、结肠炎、霉菌感染的色胺酮缓释片剂，属于医药制造及其临 床应用领域。
背景技术：
色胺酮(tryptanthrin)在一些产蓝植物如马蓝、蓼蓝、菘蓝等及部分微生物中能 分离提取得到。色胺酮主要有抗癌、抗炎症、抗真菌等活性。色胺酮为黄色的针状结晶，溶 点267 369°C，分子式为C15H8N2O2,现可人工合成，工业产品含量高达97 99%。肿瘤、结肠炎和霉菌感染是临床常见病和多发病。特别是肿瘤，全世界每年因癌症 死亡人数多达600万，新发病例超过800万，且发病率还在逐年增加；而结肠炎和霉菌感染 严重的危害着人们的健康，且无特效治疗药物。因此，抗肿瘤和有效治疗结肠炎、霉菌感染 药物拥有巨大市场。目前，国内外文献及我们的研究证实，色胺酮对白血病等肿瘤、结肠炎 和霉菌感染等疾病具有明显治疗作用。本发明旨在采用现代制剂工艺和技术创制新药，为 广大白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染患者提供高效、低毒、使用方便的缓释片剂，对于解 除患者疾苦和保障人们的健康具有重要和现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用色胺酮作主要原料治疗白血病等肿瘤、结肠炎、霉菌 感染的缓释片剂，其生产成本低，制剂质量稳定、可控，应用前景广阔。为了实现上述目的，本发明采取的技术方案是色胺酮选用植物提纯物或人工 合成的工业产品，C15H8N2O2含量为97 99%，其色胺酮缓释片的制备工艺是以2-羟丙 基_ β _环糊精将色胺酮包合，过筛后与其它辅料混合均勻，直接压片，将片芯置包衣锅内， 用缓释包衣液喷雾包衣，得成药。据报道蓼黄中色胺酮具有诱导白血病细胞凋亡的作用，其临床应用尚在研究 中。Kimoto等也发现蓼属植物蓼蓝中的一种具有生物活性的成分，是青黛植物家族中的 一员，并且在体外对多种人体白血病细胞具有杀伤作用，其作用可能与色胺酮能导致白血 病细胞的线粒体显著膨胀和破坏有关；研究结果表明，低浓度的色胺酮可以诱导白血病细 胞的差异但是高浓度的色胺酮将会利用细胞程序死亡杀死白血病细胞，可能是通过一条 caspasse-3/Fas抗原途径。2001年Koya Miyata等研究结果表明色胺酮对氧化偶氮甲烷弓I 起的肠道肿瘤具有预防作用。最近的研究表明色胺酮对多药耐药性的癌细胞有抑制作用， 对阿霉素治疗乳腺癌细胞的耐药性有逆转作用。以前人们曾用马蓝的新鲜汁液医治运动员的脚伤，后来人们从马蓝中分离得到色 胺酮，并且发现其具有抑制皮肤真菌的活性。经抗真菌实验，发现色胺酮对多种皮肤病真菌 有较强的抑菌作用，其最小抑菌浓度为5ug/ml。一氧化氮和前列腺素是几种炎症疾病的致病因子。它们是巨噬细胞通过一氧化氮 合成酶和环氧加酶在炎症部位合成的两种多效递质。2000年Tatsuya等和Danz等发现色
3胺酮在一定剂量范围内可抑制一氧化氮的合成，色胺酮是通过抑制可诱导一氧化氮合成酶 的基因表达来达到抑制一氧化氮合成的目的。而色胺酮抑制前列腺素的产生机制与抑制一 氧化氮的合成不同，它是通过抑制环加氧酶活性来抑制前列腺素的产生，从而发挥抗炎作 用的。
具体实施方案色胺酮缓释片剂选用植物提纯物或工业合成的色胺酮作为主要药用原料，制备成 缓释片剂，其具体制备工艺如下。色胺酮缓释片的制备工艺分三部分，一是包合；二是制备片芯；三是包衣。其中 包合与压片原材料的配方比例是色胺酮1. 0 6. 0%、无水乙醇1. 0 3. 0%、维生素C 2. 0 3. 0%、2-羟丙基- β -环糊精20. 24. 0%、5% Eudragit RS丙酮溶液0. 5 1.0%、干燥氢氧化铝0.5 1.0%、硬脂酸镁0.5 1.0%、滑石粉0.5 1.0%、蒸馏水 74.0 60.0%。传统的缓释包衣液的材料是Eudragit RS12. 5,Eudragit RL12. 5、邻苯二 甲酸二丁脂、异丁醇/丙酮、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂、PEG6000、蒸馏水、异丙醇。色胺酮缓释片的制备工艺是先将2-羟丙基-β _环糊精加入90°C蒸馏水中搅拌， 制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢加入色胺酮无水乙醇混悬溶液，搅拌25分钟， 用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液，将所剩膏状物平铺于托盘 内，经60°C -20小时烘干后粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片，将2-羟丙 基-β -环糊精_色胺酮包合物与维生素C混合，加入5 % Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅 拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60°C，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉，硬脂酸镁、干 燥氢氧化铝在混合器中混勻，以旋转式压片机压片，得500 1000片片芯；最后用埋管式包 衣法，在相对湿度为65 75%，小于50°C的温度，压缩空气压力为2 3kg/cm2条件下将 片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100 105 μ m,包衣片置50°C 烘箱内保温24小时，得色胺酮缓释片，即得成品。
权利要求
治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染的色胺酮缓释片，其特征是制备色胺酮缓释片片芯的原材料配方比例为色胺酮1.0～6.0％、无水乙醇1.0～3.0％、维生素C 2.0～3.0％、2 羟丙基 β 环糊精20.0～24.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液0.5～1.0％、干燥氢氧化铝0.5～1.0％、硬脂酸镁0.5～1.0％、滑石粉0.5～1.0％、蒸馏水74.0～60.0％。
2.如权利要求1所述色胺酮缓释片的制备工艺，其特征是先将2-羟丙基-β-环糊精 加入90°C蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢加入色胺酮无水乙醇 混悬溶液，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液，将 所剩膏状物平铺于托盘内，经60°C -20小时烘干后粉碎，过80目筛，得包合物；然后采用湿 法制粒压片，将2-羟丙基-β -环糊精-色胺酮包合物与维生素C混合，加入5 % Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60°C，干燥14小时，过20目筛， 与滑石粉，硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混勻，以旋转式压片机压片，得500 1000 片片芯；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65 75%，小于50°C的温度，压缩空气压力 为2 3kg/cm2条件下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100 105 μ m，包衣片置50°C烘箱内保温24小时，得色胺酮缓释片，即得成品。
全文摘要
本发明提出治疗白血病等肿瘤、结肠炎和霉菌感染药物即色胺酮的缓释片剂及其制备工艺，属于医药制造和临床应用领域。本发明的特征在于色胺酮对肿瘤细胞和动物移植性肿瘤及多种真菌、细菌具有杀伤和抑制作用；对炎症具有抑制作用，对机体的免疫功能具有调节等药理活性。将色胺酮制备成抗白血病等肿瘤、治疗结肠炎及霉菌感染药物的色胺酮缓释片，用于治疗白血病等肿瘤以及结肠炎、霉菌感染等疾病。色胺酮缓释片药物稳定、质量可控，生物利用度高，用药剂量小，疗效确实，副反应低，原料来源丰富，生产成本低廉。
文档编号A61P31/10GK101933908SQ20101018155
公开日2011年1月5日 申请日期2008年1月24日 优先权日2008年1月24日
发明者孙纪元, 杨倩, 王剑波, 王四旺, 缪珊, 谢艳华 申请人:中国人民解放军第四军医大学
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