一种复方药物组合物及其用途的制作方法

专利名称：：一种复方药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于兽用解热、镇痛、抗炎药物，具体涉及一种含有酮洛芬与己比妥的兽用复方药物组合物及其用途。
背景技术：
：在动物受细菌、病毒、支原体侵袭而发病时，多数情况下临床症状都伴有炎症症状(发热、疼痛)，影响需求的正常饮食、活动和健康生长。所以无论是从动物福利还是动物生产的角度来讲，在施用抗菌、抗病毒药物的同时进行消炎(解热、镇痛)都是必要的。在我国，动物疫病防治是畜牧业健康发展的一个重要保证。我国幅员辽飼，各地区气候、生产习惯不同，动物品种众多，给动物疫病的防治带来了困难。猪附红细胞体病、支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等疾病不断发生，而用于兽医临床的有效抗炎药物却很少。现有的解热药物作用缓慢，作用时间短，解热效果易反弹，不能满足临床的需要。因此我们发明了该专利，对保障动物健康、畜牧业发展具有重要意义。非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类具有解热、镇痛作用的药物，通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶(COX)，使前列腺素(PGE)合成减少。使发热动物的体温恢复正常，对正常体温无明显影响。非甾体抗炎药能缓解疾病症状，对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用。酮洛芬(ketoprofen)，又名酮基布洛芬、优洛芬，为苯基丙酸衍生物，可选3择性阻断花生四烯酸代谢过程中环氧合酶的作用环节，阻断前列腺素El(PGE1)的合成途径，具有消炎、镇痛、解热作用。其血浆蛋白结合率为99.5%，半衰期亦较长。巴比妥为镇静类药物，可以增强酮洛芬的解热作用。
发明内容本发明提供了一种高效治疗发热、疼痛、炎症疾病的兽用复方药物组合物,以及该种组合物的用途，解决了单一药物使用剂量大，疗效差，毒副作用大等问题，并将药物组合物制成了注射用溶液，使药物起效更快，作用更显著。为实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案本发明提供了一种兽用复方药物组合物，它含有酮洛芬与巴比妥，酮洛芬与巴比妥的重量比为i:5io:i。其中，酮洛芬与巴比妥的重量比优选范围为i:1~5:i。该兽用复方药物组合物为注射用液体制剂，并含有助溶剂。其中，所述助溶剂可采用液体制剂或注射剂中常用助溶剂。本发明优选采用以下4种助溶剂N-甲基-2-吡咯垸酮、乙醇、丙二醇、甘油縮甲醛。实施中可用上述4种助溶剂中的任一种、两种或多种，即上述4种助溶剂可以单独使用或两种及两种以上混合使用。本发明中，上述助溶剂无论一种、两种或多种混合使用，助溶剂在注射用液体制剂中的总含量为10%-90%(Wv)。其中，上述4种助溶剂无论单独使用或混合使用，各助溶剂的浓度在如下范围N-甲基-2-吡咯烷酮为5~60%(v)；乙醇为1070%(v/v);丙二醇为5%~70%(v/v);甘油縮甲醛为5~70%(v/v)。更进一步，助溶剂在注射用液体制剂中的总含量优选30%-70%(Wv)。其中，上述4种助溶剂无论单独使用或混合使用，各个助溶剂的浓度在如下范围N-甲基-2-吡咯烷酮为1050%(v/v);乙醇为1050%(v/v);丙二醇为1050%(v/v);甘油縮甲醛为10~50%(v/v)。本发明还提供了该兽用复方药物组合物在制备兽用解热、镇痛、抗炎药幼中的用途。通过实施本发明，可以达到增强解热效果，降低单一药物的使用剂量，减小毒副作用的有益效果。本发明上述主题范围不仅仅局限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范畴。具体实施方式实施例1处方:酮洛芬巴比妥乙醇抗氧化剂注射用水4glg60ml加至100ml制备方法:1.取处方量的乙醇，2.取注射用水适量,依次加入酮洛芬、巴比妥，搅拌溶解。加入抗氧化剂，搅拌溶解。3.合并l、2液，调pH值至46，用注射用水定容至100ml，滤膜过滤(4.灌封，100'C流通蒸汽灭菌30分钟，即得。实施例2处方酮洛芬lg巴比妥5g丙二醇60ml抗氧化剂适量注射用水加至100ml制备方法1.取处方量的丙二醇，依次加入酮洛芬、巴比妥，搅拌溶解。2.取注射用水适量，加入抗氧化剂，搅拌溶解。3.合并l、2液，调pH值至4-6，用注射用水定容至100ml,滤膜过滤。4.灌封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟，即得。实施例3酮洛芬4g巴比妥0.5g甘油縮甲醛50ml抗氧化剂适量注射用水加至100ml制备方法-1.取处方量的甘油縮甲醛，混匀；依次加入酮洛芬、巴比妥，搅拌溶解。2.取注射用水适量，加入抗氧化剂，搅拌溶解。3.合并l、2液，调pH值至46，用注射用水定容至100ml，滤膜过滤。4.灌封，100。C流通蒸汽灭菌30分钟，即得。实施例4处方酮洛芬4g巴比妥2g乙醇30ml丙二醇20ml抗氧化剂适量注射用水加至100ml制备方法-1.取处方量的乙醇、丙二醇，混匀；依次加入酮洛芬、巴比妥，搅拌溶解。2.取注射用水适量，加入抗氧化剂，搅拌溶解。3.合并l、2液，调pH值至4-6，用注射用水定容至100ml，滤膜过滤。4.灌封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟，即得。实施例5处方酮洛芬5g巴比妥0.5g乙醇30ml甘油縮甲醛30ml抗氧化剂适量注射用水加至100ml制备方法1.取处方量的乙醇与甘油縮甲醛，混匀；依次加入酮洛芬、巴比妥，搅拌溶解。2.取注射用水适量，加入抗氧化剂，搅拌溶解。3.合并l、2液，调pH值至46，用注射用水定容至100ml，滤膜过滤。4.灌封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟，即得。,6酮洛芬巴比妥丙二醇甘油縮甲醛抗氧化剂注射用水2.5g2.5g30ml20ml加至100ml制备方法:1.取处方量的丙二醇、甘油縮甲醛，混匀；依次加入酮洛芬、巴比妥，搅拌溶解。2.取注射用水适量，加入抗氧化剂，搅拌溶解。3.合并l、2液，调pH值至4-6，用注射用水定容至100ml,滤膜过滤。4.灌封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟，即得。实施例7酮洛芬巴比妥乙醇丙二醇甘油縮甲醛抗氧化剂注射用水制备方法2.5g2.5g10ml20ml20ml加至100ml取处方量的乙醇、丙二醇、甘油縮甲醛，混匀；依次加入酮洛芬、巴比妥，搅拌溶解。2.取注射用水适量，加入抗氧化剂，搅拌溶解。3.合并l、2液，调pH值至46，用注射用水定容至lOOml，滤膜过滤。4.灌封，10(TC流通蒸汽灭菌30分钟，即得。实验例1按照实施例1制作的复方药物组合物的解热效果观察试验方法1.选取正常词养过程中出现的自然感染引起发热的猪9只，随机分为3组，分别为A、B、C组，每组3只。A组按0.2ml/kgb.w.肌肉注射4"/o酮洛芬注射液，B组按0.2ml/kgb.w.肌肉注射实施例l注射液，C组为阴性对照组，不给药。2.给药后，分别在0、20、60、120min观察猪只体温，测体温的方法是将体温计放在试验猪直肠中停留5分钟后显示数值，并记录试验结果按照实施例1制作的复方药物组合物的解热效果见表1。表l按照实施例l制作的复方药物组合物的解热效果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>10.2ml/kgb.w.40.840.038.938.4B2实施例1注射液0.2ml/kgb.w.40.940.139.138.62.230.2ml/kgb.w.40.939.939.239.0140.540.840.640.5C2阴性对照不给药41.141.040.940.8-0.07340.740.940.540.8试验结论由表1可见，使用实施例1制作的复方药物组合物比单独使用酮洛芬注射液具有更好的解热效果。实验例2按照实施例2制作的复方药物组合物的解热效果观察试验方法选取健康的成年新西兰大白兔做试验。1.采用化学刺激致热法，按每公斤体重0.21111的剂量给兔子皮下注射松节油，在18~20h引起发热，约24~36h达高峰。2.选取给予松节油24小时后致热达高峰的兔子9只，随机分为3组，分别为A、B、C组，每组3只。A组按0.15ml/kgb.w.肌肉注射4。/。酮洛芬注射液，B组按0.15ml/kgb.w.肌肉注射实施例2注射液，C组不给药。3.给药后，分别在O、20、60、120min观察兔子体温，测体温的方法是将体温计放在试验兔直肠中停留5分钟后显示数值，并记录。试验结果按照实施例2制作的复方药物组合物的解热效果见表2。表2按照实施例2制作的复方药物组合物的解热效果组动物解热药物剂量给药后体温rc)平场降<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>试验结论由表2可见，使用实施例2制作的复方药物组合物比单独使用酮洛芬注射液具有更好的解热效果。实验例3按照实施例3制作的复方药物组合物的解热效果观察试验方法同实验例l，但B组按0.2ml/kgb.w.肌肉注射实施例3注射液。试验结果按照实施例3制作的复方药物组合物的解热效果见表3。表3按照实施例3制作的复方药物组合物的解热效果组别动物解热药物给药后体温rc)平均降序列号剂量时间(0)时间20min时间60min时间2hr温程度rc)14%酮洛芬注射液0.2ml/kgb.w.40.640.039.239.3A20.2ml/kgb.w.41.140.339,438.71.830.2ml/kgb.w.40.539.839.138.910.2ml/kgb.w.40.940.039.738.8B2实施例3注射液0.2ml/kgb.w.40.840.139.138.92.130.2ml/kgb.w.41.239.939,238.8140.540.840.640.5C2阴性对不给药41.141.040.940.8—3昭八、40.740.940.540.8试验结论由表3可见，使用实施例3制作的复方药物组合物比单独使用酮洛芬注射液具有更好的解热效果。实验例4按照实施例4制作的复方药物组合物的解热效果观察12试验方法同实验例1，但B组按0.15ml/kgb.w.肌肉注射实施例4注射液。试验结果按照实施例4制作的复方药物组合物的解热效果见表4。表4按照实施例4制作的复方药物组合物的解热效果组别动物给药后体温rc)平均降序列号解热药物剂量时间(0)时间20min时间60min时间2hr温程度(。C)10.15ml/kgb.w.41.240.639.139.0A24%酮洛芬注射液0.15ml/kgb.w.41.040.539.038.82.130.15ml/kgb.w.41.040.339.4139.010.15ml/kgb.w.41.240.238.438.2B2实施例4注射液0.15ml/kgb.w.41.5肌238.338.23.230.15ml/kgb.w.41.340.438.038.1141,241.241.041.4C2阴性对照不用药41.141.340.841.0一341.241.141.241.2试验结论由表4可见，使用实施例4制作的复方药物组合物比单独使用酮13洛芬注射液具有更好的解热效果。实验例5按照实施例1制作的复方药物组合物的稳定性观察试验方法按实施例1制作批号为20060301、20060302、20060303二批供试品，在温度40士2'C，相对湿度75±5%的条件下放置六个月。在试验期间第O、1、2、3、4、5、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。稳定性重点考察项目外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。实验结果见表ll。表5按照实施例1制作的复方药物组合物的加速试验结果样品批号保存时间(月)外观色泽、澄明度无菌检查pH值有关物质(％)酮洛芬标示含量巴比妥标示含量0无色、澄明符合规定5.23《0.5%99.9%98.8%1无色、澄明符合规定5.23《0.5%99.6%98.6%2无色、澄明符合规定5.22《0.5%99.5%98.2%200603013无色、澄明符合规定5.21《0.5%99.2%98.1%4无色、澄明符合规定5.20《0.5%99.0%97.5%5无色、澄明符合规定5.19《0.5%98.8%97.1%6无色、澄明符合规定5.18《0.5%98.6%97.0%14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>试验结论:加速试验表明，按照实施例1制作的制剂在加速试验条件下贮存，外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质均变化不显著，因此制剂稳定。权利要求1、一种兽用复方药物组合物，其特征在于含有酮洛芬、巴比妥，酮洛芬与巴比妥的重量比为1∶5～10∶1。2、根据权利要求i所述的兽用复方药物组合物，其特征在于酮洛芬与巴比妥重量比的优选范围为i:1~5:i。3、根据权利要求2所述的兽用复方药物组合物，其特征在于它是一种注射用液体制剂，并含有助溶剂。4、根据权利要求3所述的兽用复方药物组合物，其特征在于所用助溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、甘油縮甲醛中的任一种、两种或多种，即上述几种助溶剂可以单独使用或两种及两种以上混合使用。5、根据权利要求4所述的兽用复方药物组合物，其特征在于所用助溶剂在注射用液体制剂中的总含量为10%-90%(vAO。6、根据权利要求5所述的兽用复方药物组合物，其特征在于所用助溶剂在注射用液体制剂中的总含量优选30%-70%(v/v)。7、权利要求l一6任一项所述的兽用复方药物组合物在制备兽用解热、镇痛、抗炎药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种兽用解热、镇痛、抗炎药物组合物及其用途，组合物包含由酮洛芬与巴比妥，酮洛芬与巴比妥的重量比为1∶5～10∶1。该兽用药物组合物为一种注射用液体制剂。本发明还提供了该组合物在制备兽用解热、镇痛、抗炎药物中的用途。通过动物实验发现，酮洛芬与巴比妥有一定的协同作用，将两药按科学配比组成复方制剂使用，可以减少临床使用剂量，降低毒副作用并增强疗效。因此本发明比酮洛芬单方注射剂解热效果更彻底，且相对于口服制剂起效更快，不易反弹。文档编号A61K31/515GK101468011SQ20071030385公开日2009年7月1日申请日期2007年12月26日优先权日2007年12月26日发明者澜刘,钧刘,玲田,云莫,冰葛,郭致君申请人:北京大北农动物保健科技有限责任公司