一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用的制作方法
专利名称：一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，涉及美洛昔康的一种新剂型，用于类风湿性关节炎、疼痛 性骨关节炎(关节痛、退行性骨关节痛)及强直性脊柱炎的症状治疗的药物制剂及其制备方 法，具体地说是一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用。
背景技术：
非甾体抗炎药(NSAIDS)系目前广泛用于治疗急性和慢性炎症及疼痛的药物，其作用机制 是通过抑制环氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(prostaglandins, PG)的合成。
PG广泛存在于人体的各种重要组织和体液中，大多数细胞均有合成PG的能力。PG是一 类具有高度生物活性的物质，参与机体发热、疼痛、炎症、血栓、速发型过敏等多种生理、 病理过程。PG的前体是花生四烯酸(AA)，游离的花生四烯酸分别通过环氧化酶和5 —脂氧酶 途径，进一步代谢成PG、血栓素(TXA2)和白三烯(LT)。解热、镇痛、抗炎药抑制环氧化酶 的活性，从而阻止了PG的合成。
环氧化酶(C0X)具有两种同工酶，即环氧酶l (C0X-1)和环氧酶2 (C0X-2)。 C0X-l是 结构酶，存在于多数组织中(如胃、肾、血小板和内皮细胞等)，参与合成正常细胞活动所需 要的生理性前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃黏膜，维持肾血流量和水电解质平衡及 调节血小板聚集等。若C0X-1收到抑制，生理性前列腺素合成减少，则可引起一系列不良反 应。C0X-2为诱导酶，主药存在于炎症细胞中，在生理情况下表达极少，在炎症因子、细胞 因子和有丝分裂原等的诱导下被激活，并促使合成大量前列腺素，而引起疼痛和炎症反应。 各种非甾体抗炎药对C0X-1和C0X-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原因 之一。
大多数的NSAIDS的使用受到相关的副作用，特别是胃肠副作用高发生率所限制，每年关 节炎病人中，因与NSAIDS有关的胃肠道副作用而送入医院治疗的发生率在0.4% 1.3%。寻 找副作用小的NSAIDS是一个与临床和社会经济效益相关的课题。曾采用了各种降低毒副作用 的方法，企图使抗炎活性与胃肠道毒性很好地分离，但都没有得到令人满意的结果。2种形 式环氧合酶(C0X-1， C0X-2)的发现及对其性质的研究，使副作用小的C0X-2选择性抑制剂成 为具有一定特点的新药。临床研究表明美洛昔康(meloxicam)具有较强的抗炎活性，胃肠道和 肾耐受性优于其他的NSAIDS，可有效地治疗类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)。
美洛昔康是由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司1996年开发的烯醇酸类NSAID，具有较强的镇痛、抗炎作用，适应范围广，1996年在南非首先上市。目前，国际市 场已有美洛昔康7.5tng、 15mg片剂及胶囊剂，15mg栓剂和注射剂上市。国内也相继开发出片 剂、胶囊剂、分散片剂，本公司决定研制开发滴丸剂。
美洛昔康具有消炎、镇痛和解热作用，作用特点为选择性地抑制C0X-2，在治疗剂量地 范围内抑制C0X-2所需浓度明显低于其抑制C0X-1的浓度，C0X-2/C0X-l比率为0.33。因此， 对炎症部位前列腺素的合成抑制作用强，对生理性前列腺素和合成和功能影响较小。减少了 传统NSAIDS所普遍存在的对胃黏膜的损害，对肾的不良反应亦轻。
美洛昔康口服、直肠给药吸收良好，口服吸收后，血浆中99%以上的药物与血浆蛋白结 合，半衰期约为20小时。代谢产物约50%从尿中排出，其余从粪便排出。肝功能不全或轻、 中度肾功能不全时，本品药代动力学参数无明显变化。
在药理作用方面，美洛昔康有解热作用，可减轻致热源引起的发热，对前列腺素依赖性 炎症引起的发热有显著的治疗作用；有抗炎作用，可倾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬细胞中 地C0X—2，但对胃肠道和肾脏的抑制作用较弱；有镇痛作用，对炎症性疼痛、运动性疼痛、 坐骨神经痛等多种疼痛均有明显的抑制作用；有血小板凝聚作用，传统非甾体类抗炎药 (NSAIDS)具有抗血小板凝聚作用，美洛昔康可使血栓素形成减少，但对n型胶原或花生四 烯酸诱导的血小板聚集无抑制作用，尽使凝血时间轻微延长；除以上作用外，美洛昔康还有 抗癌、抑制神经病变、预防心脑血管疾病、预防糖尿病神经病变和避孕等药理作用。
在临床应用上，美洛昔康适用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、神经痛，手术后疼痛，
外伤性疼痛和运动性疼痛，均有良好的临床效果。 美洛昔康的化学结构式为
分子式C14H13N304S2 分子量351.40
药理作用及临床应用
51. 药理毒理
本品是烯醇酸类的一种非甾体类抗炎药，在动物试验中显示出消炎、止痛和退热的性质。对于所有标准模式的炎症都具有消炎活性。可抑制已知的炎症介体前列腺素的生物合成，这是上述作用的共同机制。对比其在大鼠身上的致溃疡剂量和对辅助性关节炎的有效消炎剂量，本品较其它典型的非甾体类抗炎药具有明显扩大的安全范围。在体内，对炎症部位的前列腺素生物合成的抑制作用强于对胃粘膜或肾脏的前列腺素生物合成。本品具有更大的安全范围，可能与其对C0X-2及C0X-2抑制作用中对前者有较高的选择性有关。本品对COX-2的高选择性抑制作用已在多种体外细胞系中证实，例如豚鼠巨噬细胞、小牛主动脉内皮细胞(测试COX-l活性作用)、小鼠巨噬细胞(测试C0X-2活性作用)以及人类COX细胞。越来越多的证据表明非甾体类抗炎药因抑制C0X-2达到其治疗作用，而结构酶C0X-1的抑制造成胃肠道及肾脏的副作用。临床研究表明使用本药推荐剂量，胃肠道不良反应包括穿孔、溃疡或出血的发生率要比其它的NSAID典型剂量时降低。
江苏省药物研究所药理室观察美洛昔康的抗炎作用。采用大鼠急性、亚急性及免疫性炎症模型，观察美洛昔康对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿的影响以及美洛昔康对大鼠佐剂性关节炎的预防和治疗作用。结果美洛昔康对多种致炎剂引起的炎性水肿均具有明显的抑制作用，1. 0和3. Omg/kg的美洛昔康对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀均具有显著的抑制作用，作用持续至致炎后24h;对大鼠棉球肉芽肿也具有显著的抑制作用，抑制率分别为36.59%和52.34%。美洛昔康对大鼠佐剂性关节炎具有显著的预防和治疗作用，并能显著改善免疫性炎症引起的动物骨关节病理组织学变化。结论美洛昔康对动物炎症模型具有明显的抗炎作用。
李练兵等研究美洛昔康是否有潜在的遗传危害。利用Ames试验、染色体畸变试验和微核试验对美洛昔康的突变性进行研究。结果在土S9mix条件下，各剂量组对TA97、 TA98、 TA100和TA102菌株无诱发回复突变菌落数增加作用；对中国仓鼠成纤维细胞(CHL)染色体无畸变作用；以240mg/kg bw、 120 mg/kg bw、 48mg/kg bw和16mg/kg bw的美洛昔康对小鼠骨髓嗜多染红细胞的微核细胞率无增加作用。结论在本实验条件下，美洛昔康对Ames试验、染
色体畸变试验和微核试验无致突变效应。
2. 药代动力学
本品口服或肛门给药均能很好地吸收。进食时，服用药物对吸收没有影响。其生物利用度为89。/。，抗炎镇痛起效时间为30min，每日剂量为7. 5—15mg时，血药浓度分别为0. 4—lmg/L和0.8—2mg/L，用药3 — 5日达到稳态血药浓度。在炎症性滑膜中的浓度约为血浓度的50%，
6与血浆蛋白结合率高达99%以上，W2约为20小时。本品在肝内通过氧化还原形式代谢，代谢物无活性，约50%从尿中排出，余50%经胆道从粪便中排出。肝功能不全或轻、中度肾功能不全对本品药代动力学均无较大影响。
沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室研究了美洛昔康在中国健康受试者体内的药
物动力学特点。选择男性健康受试者20名，于服药前和服药后0.5， 1.0, 2.0， 3.0， 4.0，
6.0, 8.0， 10.0, 13.0， 24.0, 48. 0和72. Oh,由肘静脉取血4ml并立即移入经肝素处理的
离心试管中，静置5min后，离心15min(3000r'min—')，分离血浆，于一20'C冰箱中保存待
测。20名受试者口服单剂量美洛昔康15mg后其药代动力学行为存在显著的个体差异。从受
试者血浆样品的测定结果可以看到，受试者服药后72h的血桨浓度最小值和最大值分别为
53. 5ng mL—602. 4ng mL—、相差10倍以上。美洛昔康在人体内的主要代谢途径为生成5'
一羧基代谢物。该药在人体内形成代谢物后迅速排泄，决定其药动学行为的限速步骤是母体
药物的生物转化速率而不是其消除速率。这表明美洛昔康在中国受试者体内动力学的个体差
异主要是由于药物的代谢消除能力不同造成的。3.临床应用
韩星海等观察选择性环氧酶(COX) —2抑制剂美洛昔康对类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的疗效和安全性，并与布洛芬比较。选取RA患者139例和膝OA患者116例。布洛芬缓释胶囊治疗RA和OA的剂量均为600mg d—、美洛昔康治疗RA的剂量为15mg d—'，治疗OA的剂量为7.5mg d—、疗程为4周。分别观察治疗前后临床指标和炎性实验指标的变化，并记录发生的不良反应。结果布洛芬和美洛昔康治疗RA4周后，疼痛程度、压痛关节数、关节压痛指数、关节肿胀指数、握力、晨僵时间、血沉均显著改善，美洛昔康的总有效率为79.5%。治疗OA4周，膝关节活动痛、15m行走时间、日常活动能力及患者综合评估也均有显著改善，美洛昔康的总有效率73.9%。美洛昔康对RA和OA的疗效与布洛芬相比无显著性差异。15mg'd—'的美洛昔康的不良发应发生率为17.0%，以胃肠道反应为常见(13.4%)，与布洛芬相比无显著性差异。7.5mg cT的美洛昔康的不良反应发生率为7.6%，也以胃肠道反应为常见(6.5%)，低于布洛芬和15mg* d—'的美洛昔康。结论美洛昔康对RA和OA均是安全、有效的药物，不良反应的发生与剂量相关。
施冶青等观察国产美洛昔康对类风湿关节炎(RA)的疗效和安全性。选取RA病人40例，试验组口服国产美洛昔康7.5mg， 2次/d;对照组口服双氯酚酸钠50mg， 2次/d。治疗时间为28d。分别观察治疗前后临床指标和炎性实验指标的变化及不良反应。结果两组治疗前后组内
7比较在休息痛、晨僵、关节肿胀指数、关节压痛指数、握力、关节功能、日常生活能力、血 沉、C一反应蛋白等方面均有显著性差异；而组间比较均无显著性差异。两组有效率无显著性 差异，而不良反应发生率国产美洛昔康较低。结论国产美洛昔康对RA的疗效与双氯酚酸钠相 当，不良反应低。
南京军区福州总医院风湿科应用美洛昔康片治疗类风湿性关节炎。入选类风湿性关节炎
患者，美洛昔康片组口服美洛昔康片和仿戴芬胶囊安慰剂；戴芬胶囊组口服戴芬胶囊和仿美
洛昔康片安慰剂。结果试验前两组的临床指标及血沉、CRP分别比较均无显著性差异。美洛
昔康组治疗4周后，晨僵持续时间、关节休息痛、关节压痛数、关节压痛指数、关节肿胀数、
双手握力及患者自我评估均显著改善，血沉有一定程度的下降，CRP无显著变化。这些指标
的变化与戴芬组相似。试验前后两组的临床指标及血沉、CRP比较均无显著差异。美洛昔康
治疗RA的总体疗效为88. 2%，其中有效率和显效率合计为76. 5%。与戴芬相比无显著性差
异。病人对美洛昔康的疗效满意。 本品具有以下特点
本品为肠溶滴丸剂，滴丸剂是指固体或液体药物与基质加热熔融成溶液，混悬液或者乳 液后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制剂。肠溶滴丸是采用在胃液中不溶而在 肠液中溶解的材料作基质制成的肠溶性剂型。
滴丸是固体分散体的一种形式，选择不同的基质，可以使药物快速溶出，因而有溶出快， 生物利用度高，疗效好，副作用小，药物稳定性好以及制备简单，质量易控制等特点。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以美洛昔康为主 药制成的丸剂及其制备方法，应用该方法制得的含美洛昔康的肠溶滴丸在胃液中不溶而在肠 液中溶解。
本发明的一种含美洛昔康的肠溶滴丸由下述组分组成
美洛昔康 0. 75份
聚乙二醇4000 19份
亚硫酸氢钠 0. 25份
S4。 10份
肠溶包衣液 适量
本发明的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸是通过以下技术方案实现的:。(硬脂酸聚烃氧40酯)于75。C水浴熔解，加入处 方量的美洛昔康和亚硫酸氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。
(2) 药液保持65。C由滴管滴出，滴头内径2.0mra，外径2. 5咖，滴速约50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。
(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。
(5) 成品检验，分装，包装。 本发明得到的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。
实施例l:规格1000丸 处方
美洛昔康 0.75g
聚乙二醇4000 19g 亚硫酸氢钠 0.25g
S40 10g 肠溶包衣液 适量
制法-
(1) 将处方量的聚乙二醇4000和S4。于75t:水浴熔解，加入处方量的美洛昔康和亚硫酸 氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。
(2) 药液保持65。C由滴管滴出，滴头内径2.0mm，外径2. 5mm，滴速约50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。
(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。
(5) 成品检验，分装，包装。
实施例2:规格10000丸 处方
美洛昔康 7.5g
聚乙二醇4000 190g 亚硫酸氢钠 2.5g
9S40 100g
肠溶包衣液 适量
制法
(1) 将处方量的聚乙二醇4000和S4。于75'C水浴熔解，加入处方量的美洛昔康和亚硫酸 氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。
(2) 药液保持65。C由滴管滴出，滴头内径2. 0mm，外径2. 5ram，滴速约50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。
(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。
(5) 成品检验，分装，包装。
权利要求
1. 一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于该滴丸是以美洛昔康为主药制成的丸剂。
2. 根据权利要求1的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 该肠溶滴丸在胃液中不溶而在肠液中溶解。
3. 根据权利要求1的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 该滴丸是用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎(关节痛、退行性骨关节痛)及强直性脊 柱炎的症状治疗。
4. 根据权利要求l的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征是 片剂的制备不限于采用PEG (聚乙二醇)4000和S4。(硬脂酸聚烃氧40酯)直接熔融法 制成，并加入适量的稳定剂亚硫酸氢钠和S4。(硬脂酸聚烃氧40酯)，该滴丸由包含但不 限于下述组分组成美洛昔康 0. 75份聚乙二醇4000 19份亚硫酸氢钠 0. 25份S40 10份肠溶包衣液 适量
5. 根据权利要求4的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 所述赋型剂为聚乙二醇4000和S4。(硬脂酸聚烃氧40酯)，但不限于这种赋型剂。
6. 根据权利要求4、 5所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 该丸的组方之一为美洛昔康 0.75g聚乙二醇4000 19g亚硫酸氢钠 0.25gS40 10g肠溶包衣液 适量
7. 根据权利要求6所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用的制备方法，其 特征在于包括以下步骤-(1)将处方量的聚乙二醇4000和&。(硬脂酸聚烃氧40酯)于75。C水浴熔解，加入处方量的美洛昔康和亚硫酸氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。(2) 药液保持65°C由滴管滴出，滴头内径2. 0mm，外径2. 5mm，滴速约50丸/min。(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。(5) 成品检验，分装，包装。
全文摘要
本发明公开了一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用。本发明属于药物新技术领域，涉及美洛昔康的一种新剂型，用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎(关节痛、退行性骨关节痛)及强直性脊柱炎的症状治疗。该新剂型的特征在于是在胃液中不溶而在肠液中溶解。
文档编号A61K31/5415GK101468016SQ20071030401
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月24日 优先权日2007年12月24日
发明者武广俣, 王翰斌, 闫艳立 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，涉及美洛昔康的一种新剂型，用于类风湿性关节炎、疼痛 性骨关节炎(关节痛、退行性骨关节痛)及强直性脊柱炎的症状治疗的药物制剂及其制备方 法，具体地说是一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用。
背景技术：
非甾体抗炎药(NSAIDS)系目前广泛用于治疗急性和慢性炎症及疼痛的药物，其作用机制 是通过抑制环氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(prostaglandins, PG)的合成。
PG广泛存在于人体的各种重要组织和体液中，大多数细胞均有合成PG的能力。PG是一 类具有高度生物活性的物质，参与机体发热、疼痛、炎症、血栓、速发型过敏等多种生理、 病理过程。PG的前体是花生四烯酸(AA)，游离的花生四烯酸分别通过环氧化酶和5 —脂氧酶 途径，进一步代谢成PG、血栓素(TXA2)和白三烯(LT)。解热、镇痛、抗炎药抑制环氧化酶 的活性，从而阻止了PG的合成。
环氧化酶(C0X)具有两种同工酶，即环氧酶l (C0X-1)和环氧酶2 (C0X-2)。 C0X-l是 结构酶，存在于多数组织中(如胃、肾、血小板和内皮细胞等)，参与合成正常细胞活动所需 要的生理性前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃黏膜，维持肾血流量和水电解质平衡及 调节血小板聚集等。若C0X-1收到抑制，生理性前列腺素合成减少，则可引起一系列不良反 应。C0X-2为诱导酶，主药存在于炎症细胞中，在生理情况下表达极少，在炎症因子、细胞 因子和有丝分裂原等的诱导下被激活，并促使合成大量前列腺素，而引起疼痛和炎症反应。 各种非甾体抗炎药对C0X-1和C0X-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原因 之一。
大多数的NSAIDS的使用受到相关的副作用，特别是胃肠副作用高发生率所限制，每年关 节炎病人中，因与NSAIDS有关的胃肠道副作用而送入医院治疗的发生率在0.4% 1.3%。寻 找副作用小的NSAIDS是一个与临床和社会经济效益相关的课题。曾采用了各种降低毒副作用 的方法，企图使抗炎活性与胃肠道毒性很好地分离，但都没有得到令人满意的结果。2种形 式环氧合酶(C0X-1， C0X-2)的发现及对其性质的研究，使副作用小的C0X-2选择性抑制剂成 为具有一定特点的新药。临床研究表明美洛昔康(meloxicam)具有较强的抗炎活性，胃肠道和 肾耐受性优于其他的NSAIDS，可有效地治疗类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)。
美洛昔康是由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司1996年开发的烯醇酸类NSAID，具有较强的镇痛、抗炎作用，适应范围广，1996年在南非首先上市。目前，国际市 场已有美洛昔康7.5tng、 15mg片剂及胶囊剂，15mg栓剂和注射剂上市。国内也相继开发出片 剂、胶囊剂、分散片剂，本公司决定研制开发滴丸剂。
美洛昔康具有消炎、镇痛和解热作用，作用特点为选择性地抑制C0X-2，在治疗剂量地 范围内抑制C0X-2所需浓度明显低于其抑制C0X-1的浓度，C0X-2/C0X-l比率为0.33。因此， 对炎症部位前列腺素的合成抑制作用强，对生理性前列腺素和合成和功能影响较小。减少了 传统NSAIDS所普遍存在的对胃黏膜的损害，对肾的不良反应亦轻。
美洛昔康口服、直肠给药吸收良好，口服吸收后，血浆中99%以上的药物与血浆蛋白结 合，半衰期约为20小时。代谢产物约50%从尿中排出，其余从粪便排出。肝功能不全或轻、 中度肾功能不全时，本品药代动力学参数无明显变化。
在药理作用方面，美洛昔康有解热作用，可减轻致热源引起的发热，对前列腺素依赖性 炎症引起的发热有显著的治疗作用；有抗炎作用，可倾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬细胞中 地C0X—2，但对胃肠道和肾脏的抑制作用较弱；有镇痛作用，对炎症性疼痛、运动性疼痛、 坐骨神经痛等多种疼痛均有明显的抑制作用；有血小板凝聚作用，传统非甾体类抗炎药 (NSAIDS)具有抗血小板凝聚作用，美洛昔康可使血栓素形成减少，但对n型胶原或花生四 烯酸诱导的血小板聚集无抑制作用，尽使凝血时间轻微延长；除以上作用外，美洛昔康还有 抗癌、抑制神经病变、预防心脑血管疾病、预防糖尿病神经病变和避孕等药理作用。
在临床应用上，美洛昔康适用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、神经痛，手术后疼痛，
外伤性疼痛和运动性疼痛，均有良好的临床效果。 美洛昔康的化学结构式为
分子式C14H13N304S2 分子量351.40
药理作用及临床应用
51. 药理毒理
本品是烯醇酸类的一种非甾体类抗炎药，在动物试验中显示出消炎、止痛和退热的性质。对于所有标准模式的炎症都具有消炎活性。可抑制已知的炎症介体前列腺素的生物合成，这是上述作用的共同机制。对比其在大鼠身上的致溃疡剂量和对辅助性关节炎的有效消炎剂量，本品较其它典型的非甾体类抗炎药具有明显扩大的安全范围。在体内，对炎症部位的前列腺素生物合成的抑制作用强于对胃粘膜或肾脏的前列腺素生物合成。本品具有更大的安全范围，可能与其对C0X-2及C0X-2抑制作用中对前者有较高的选择性有关。本品对COX-2的高选择性抑制作用已在多种体外细胞系中证实，例如豚鼠巨噬细胞、小牛主动脉内皮细胞(测试COX-l活性作用)、小鼠巨噬细胞(测试C0X-2活性作用)以及人类COX细胞。越来越多的证据表明非甾体类抗炎药因抑制C0X-2达到其治疗作用，而结构酶C0X-1的抑制造成胃肠道及肾脏的副作用。临床研究表明使用本药推荐剂量，胃肠道不良反应包括穿孔、溃疡或出血的发生率要比其它的NSAID典型剂量时降低。
江苏省药物研究所药理室观察美洛昔康的抗炎作用。采用大鼠急性、亚急性及免疫性炎症模型，观察美洛昔康对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀和大鼠棉球肉芽肿的影响以及美洛昔康对大鼠佐剂性关节炎的预防和治疗作用。结果美洛昔康对多种致炎剂引起的炎性水肿均具有明显的抑制作用，1. 0和3. Omg/kg的美洛昔康对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀均具有显著的抑制作用，作用持续至致炎后24h;对大鼠棉球肉芽肿也具有显著的抑制作用，抑制率分别为36.59%和52.34%。美洛昔康对大鼠佐剂性关节炎具有显著的预防和治疗作用，并能显著改善免疫性炎症引起的动物骨关节病理组织学变化。结论美洛昔康对动物炎症模型具有明显的抗炎作用。
李练兵等研究美洛昔康是否有潜在的遗传危害。利用Ames试验、染色体畸变试验和微核试验对美洛昔康的突变性进行研究。结果在土S9mix条件下，各剂量组对TA97、 TA98、 TA100和TA102菌株无诱发回复突变菌落数增加作用；对中国仓鼠成纤维细胞(CHL)染色体无畸变作用；以240mg/kg bw、 120 mg/kg bw、 48mg/kg bw和16mg/kg bw的美洛昔康对小鼠骨髓嗜多染红细胞的微核细胞率无增加作用。结论在本实验条件下，美洛昔康对Ames试验、染
色体畸变试验和微核试验无致突变效应。
2. 药代动力学
本品口服或肛门给药均能很好地吸收。进食时，服用药物对吸收没有影响。其生物利用度为89。/。，抗炎镇痛起效时间为30min，每日剂量为7. 5—15mg时，血药浓度分别为0. 4—lmg/L和0.8—2mg/L，用药3 — 5日达到稳态血药浓度。在炎症性滑膜中的浓度约为血浓度的50%，
6与血浆蛋白结合率高达99%以上，W2约为20小时。本品在肝内通过氧化还原形式代谢，代谢物无活性，约50%从尿中排出，余50%经胆道从粪便中排出。肝功能不全或轻、中度肾功能不全对本品药代动力学均无较大影响。
沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室研究了美洛昔康在中国健康受试者体内的药
物动力学特点。选择男性健康受试者20名，于服药前和服药后0.5， 1.0, 2.0， 3.0， 4.0，
6.0, 8.0， 10.0, 13.0， 24.0, 48. 0和72. Oh,由肘静脉取血4ml并立即移入经肝素处理的
离心试管中，静置5min后，离心15min(3000r'min—')，分离血浆，于一20'C冰箱中保存待
测。20名受试者口服单剂量美洛昔康15mg后其药代动力学行为存在显著的个体差异。从受
试者血浆样品的测定结果可以看到，受试者服药后72h的血桨浓度最小值和最大值分别为
53. 5ng mL—602. 4ng mL—、相差10倍以上。美洛昔康在人体内的主要代谢途径为生成5'
一羧基代谢物。该药在人体内形成代谢物后迅速排泄，决定其药动学行为的限速步骤是母体
药物的生物转化速率而不是其消除速率。这表明美洛昔康在中国受试者体内动力学的个体差
异主要是由于药物的代谢消除能力不同造成的。3.临床应用
韩星海等观察选择性环氧酶(COX) —2抑制剂美洛昔康对类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的疗效和安全性，并与布洛芬比较。选取RA患者139例和膝OA患者116例。布洛芬缓释胶囊治疗RA和OA的剂量均为600mg d—、美洛昔康治疗RA的剂量为15mg d—'，治疗OA的剂量为7.5mg d—、疗程为4周。分别观察治疗前后临床指标和炎性实验指标的变化，并记录发生的不良反应。结果布洛芬和美洛昔康治疗RA4周后，疼痛程度、压痛关节数、关节压痛指数、关节肿胀指数、握力、晨僵时间、血沉均显著改善，美洛昔康的总有效率为79.5%。治疗OA4周，膝关节活动痛、15m行走时间、日常活动能力及患者综合评估也均有显著改善，美洛昔康的总有效率73.9%。美洛昔康对RA和OA的疗效与布洛芬相比无显著性差异。15mg'd—'的美洛昔康的不良发应发生率为17.0%，以胃肠道反应为常见(13.4%)，与布洛芬相比无显著性差异。7.5mg cT的美洛昔康的不良反应发生率为7.6%，也以胃肠道反应为常见(6.5%)，低于布洛芬和15mg* d—'的美洛昔康。结论美洛昔康对RA和OA均是安全、有效的药物，不良反应的发生与剂量相关。
施冶青等观察国产美洛昔康对类风湿关节炎(RA)的疗效和安全性。选取RA病人40例，试验组口服国产美洛昔康7.5mg， 2次/d;对照组口服双氯酚酸钠50mg， 2次/d。治疗时间为28d。分别观察治疗前后临床指标和炎性实验指标的变化及不良反应。结果两组治疗前后组内
7比较在休息痛、晨僵、关节肿胀指数、关节压痛指数、握力、关节功能、日常生活能力、血 沉、C一反应蛋白等方面均有显著性差异；而组间比较均无显著性差异。两组有效率无显著性 差异，而不良反应发生率国产美洛昔康较低。结论国产美洛昔康对RA的疗效与双氯酚酸钠相 当，不良反应低。
南京军区福州总医院风湿科应用美洛昔康片治疗类风湿性关节炎。入选类风湿性关节炎
患者，美洛昔康片组口服美洛昔康片和仿戴芬胶囊安慰剂；戴芬胶囊组口服戴芬胶囊和仿美
洛昔康片安慰剂。结果试验前两组的临床指标及血沉、CRP分别比较均无显著性差异。美洛
昔康组治疗4周后，晨僵持续时间、关节休息痛、关节压痛数、关节压痛指数、关节肿胀数、
双手握力及患者自我评估均显著改善，血沉有一定程度的下降，CRP无显著变化。这些指标
的变化与戴芬组相似。试验前后两组的临床指标及血沉、CRP比较均无显著差异。美洛昔康
治疗RA的总体疗效为88. 2%，其中有效率和显效率合计为76. 5%。与戴芬相比无显著性差
异。病人对美洛昔康的疗效满意。 本品具有以下特点
本品为肠溶滴丸剂，滴丸剂是指固体或液体药物与基质加热熔融成溶液，混悬液或者乳 液后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制剂。肠溶滴丸是采用在胃液中不溶而在 肠液中溶解的材料作基质制成的肠溶性剂型。
滴丸是固体分散体的一种形式，选择不同的基质，可以使药物快速溶出，因而有溶出快， 生物利用度高，疗效好，副作用小，药物稳定性好以及制备简单，质量易控制等特点。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以美洛昔康为主 药制成的丸剂及其制备方法，应用该方法制得的含美洛昔康的肠溶滴丸在胃液中不溶而在肠 液中溶解。
本发明的一种含美洛昔康的肠溶滴丸由下述组分组成
美洛昔康 0. 75份
聚乙二醇4000 19份
亚硫酸氢钠 0. 25份
S4。 10份
肠溶包衣液 适量
本发明的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸是通过以下技术方案实现的:。(硬脂酸聚烃氧40酯)于75。C水浴熔解，加入处 方量的美洛昔康和亚硫酸氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。
(2) 药液保持65。C由滴管滴出，滴头内径2.0mra，外径2. 5咖，滴速约50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。
(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。
(5) 成品检验，分装，包装。 本发明得到的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。
实施例l:规格1000丸 处方
美洛昔康 0.75g
聚乙二醇4000 19g 亚硫酸氢钠 0.25g
S40 10g 肠溶包衣液 适量
制法-
(1) 将处方量的聚乙二醇4000和S4。于75t:水浴熔解，加入处方量的美洛昔康和亚硫酸 氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。
(2) 药液保持65。C由滴管滴出，滴头内径2.0mm，外径2. 5mm，滴速约50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。
(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。
(5) 成品检验，分装，包装。
实施例2:规格10000丸 处方
美洛昔康 7.5g
聚乙二醇4000 190g 亚硫酸氢钠 2.5g
9S40 100g
肠溶包衣液 适量
制法
(1) 将处方量的聚乙二醇4000和S4。于75'C水浴熔解，加入处方量的美洛昔康和亚硫酸 氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。
(2) 药液保持65。C由滴管滴出，滴头内径2. 0mm，外径2. 5ram，滴速约50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。
(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。
(5) 成品检验，分装，包装。
权利要求
1. 一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于该滴丸是以美洛昔康为主药制成的丸剂。
2. 根据权利要求1的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 该肠溶滴丸在胃液中不溶而在肠液中溶解。
3. 根据权利要求1的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 该滴丸是用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎(关节痛、退行性骨关节痛)及强直性脊 柱炎的症状治疗。
4. 根据权利要求l的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征是 片剂的制备不限于采用PEG (聚乙二醇)4000和S4。(硬脂酸聚烃氧40酯)直接熔融法 制成，并加入适量的稳定剂亚硫酸氢钠和S4。(硬脂酸聚烃氧40酯)，该滴丸由包含但不 限于下述组分组成美洛昔康 0. 75份聚乙二醇4000 19份亚硫酸氢钠 0. 25份S40 10份肠溶包衣液 适量
5. 根据权利要求4的所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 所述赋型剂为聚乙二醇4000和S4。(硬脂酸聚烃氧40酯)，但不限于这种赋型剂。
6. 根据权利要求4、 5所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用，其特征在于 该丸的组方之一为美洛昔康 0.75g聚乙二醇4000 19g亚硫酸氢钠 0.25gS40 10g肠溶包衣液 适量
7. 根据权利要求6所述的一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用的制备方法，其 特征在于包括以下步骤-(1)将处方量的聚乙二醇4000和&。(硬脂酸聚烃氧40酯)于75。C水浴熔解，加入处方量的美洛昔康和亚硫酸氢钠，加热搅拌混合均匀，移入贮液容器中。(2) 药液保持65°C由滴管滴出，滴头内径2. 0mm，外径2. 5mm，滴速约50丸/min。(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，挥干石油醚。(4) 包肠溶薄膜衣，30 35°C;转速15 18转/分钟。(5) 成品检验，分装，包装。
全文摘要
本发明公开了一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用。本发明属于药物新技术领域，涉及美洛昔康的一种新剂型，用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎(关节痛、退行性骨关节痛)及强直性脊柱炎的症状治疗。该新剂型的特征在于是在胃液中不溶而在肠液中溶解。
文档编号A61K31/5415GK101468016SQ20071030401
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月24日 优先权日2007年12月24日
发明者武广俣, 王翰斌, 闫艳立 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司
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