含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物的制作方法
专利名称：含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物的制作方法
技术领域：
-
本发明涉及一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，以及多塞平和烟酰胺复方在 制备治疗神经性皮炎和特应性皮炎药物方面的应用。
背景技术：
神经性皮炎和特应性皮炎是两种难治愈的慢性皮肤疾病，现有药物大都疗效不甚理 想，易复发，及药物的副作用等给病人带来诸多痛苦。
神经性皮炎又名慢性单纯性苔癣，是一种慢性、常见的皮肤神经功能障碍性皮肤病， 以剧烈瘙痒及皮肤苔藓样病变为特征。特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)又称异位性皮炎、 遣传过敏性皮炎，是一种慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，通常发生在有过敏性疾 病个人史或家族史的病人。
多塞平又名多虑平，是一种三环类抗抑郁药，临床多用其盐酸盐，传统用于治疗抑郁 型精神病患者。1998年由美国GenDerm公司开发为乳膏，用于治疗湿疹等皮肤病。
有文献报道多塞平可治疗神经性皮炎。如王雷等报道治疗30例神经性皮炎患者，痊 愈4例(痊愈率13.3%)，显效15例(显效率50%)(中国新药杂志2004年第13巻第10 期)。朱敏刚等报道多塞平治疗神经性皮炎患者50例，痊愈23例(痊愈率46%)，显效13 例(显效率26%)(中国麻风皮肤病杂志2003年12月第19巻第3期)。陈晓旭、陈国羽 报道多塞平治疗35例神经性皮炎患者，痊愈9例(痊愈率26%)，显效11例(显效率31%) (中国现代皮肤科学杂志2005年第2巻第2期)。以上报道的临床效果差别较大。痊愈率 在13.3%~46%。
用多塞平治疗特应性皮炎和神经性皮炎疗效不够理想，且易复发。
烟酰胺(Nicotinamide, niacinamide)又名维生素B3、维生素PP.尼克酰胺，化学名 为3-吡啶甲酰胺，目前临床上用于预防和治疗糙皮病、痤疮等皮肤病。
尚未见到有关烟酰胺治疗神经性皮炎和特应性皮炎的报道。仅有少量特应性皮炎的辅 助治疗或分子机理方面的阐述。如Soma等研究了 2%烟酰胺软膏对特应性皮炎患者的润 肤效果。认为烟酰胺是一种比白凡士林更有效的保湿剂，可作为特应性皮炎的辅助治疗(Soma Y， Kashima M ， Imaizumi A， et al. Moisturizing effects of topical nicotinamide on atopic dry skin. IntJ Dermatol, 2005， 44: 197—202)。 Mohammad Reza Namazi从分子 机理方面综述了烟酰胺对特应皮炎的作用，如作为一种PARP-1抑制剂，能减少炎症介质 吸附分子的表达；能增加神经酰胺的合成，从而改善皮肤的屏障功能；能抑制NO的合成 等(Mohammad Reza Namazi. Nicotinamide as a potential addition to the anti-atopic dermatitis armamentarium. International Immunopharmacology 2004, 4:709-712)。
综上，不仅尚未见到有关烟酰胺治疗神经性皮炎和特应性皮炎的报道。也没有多塞平 和烟酰胺两种药物联合用药，或组成复方治疗其他疾病的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗神经性皮炎和特应性皮炎的复方药物，且疗效高，使用 方便，不易复发。
本发明提供了一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，可实现上述发明目的。
所述多塞平和烟酰胺在组合物中的含量是治疗有效量，并且是协同有效量的。具体含 量范围是在1 g药物组合物中，含有多塞平5 100mg，烟酰胺1 100mg;优选含量是 1 g药物组合物含多塞平20 60 mg，烟酰胺5 50 mg。
所述多塞平，包括其顺反异构体形式及其药物可接受的盐。所述药物可接受的盐，包 括盐酸盐，马来酸盐，优选盐酸盐。
所述烟酰胺，包括其前供体烟酸(烟酸在体内可转化为烟酰胺)。也包括烟酰胺、其 前供体和烟酸的药物可接受的盐，如烟酰胺抗坏血酸盐。由于烟酸会使血管扩张，有使肤 色发红的缺陷，故优选烟酰胺。
神经性皮炎、特应性皮炎和其他干燥性皮肤病患者皮肤的屏障功能受损，经皮水分丢 失增加，皮肤敏感性高且较为干燥，是这类皮肤病发病的关键因素。形成原因主要与角质 层内烟酰胺类物质的减少有关。
多塞平通过抑制神经系统，减少释放神经肽，减少组胺等炎症因子的释放，从而起到 缓解神经性皮炎症状的作用。多塞平合用烟酰胺后，可增加神经酰胺的合成，改善皮肤的 屏障功能，能够降低皮肤的敏感性。另外，烟酰胺是一种抗氧剂，具有良好的抗炎效果。 它能有效地预防细胞和细胞膜免受自由基的损伤，能消除炎症中起作用的超氧阴离子自由 基，能抑制磷酸二酯酶和抑制肥大细胞脱颗粒，还能直接抑制组胺受体及组胺的释放，并 抑制中性粒细胞趋化，抑制淋巴细胞的转化和基因的调节作用。其抗炎作用的机理不同于多塞平，当两个药物合用后，从不同的途径抑制炎症介质，故对于神经性皮炎，特应性皮 炎等炎症性皮肤病具有协同作用，能够使两个药物更好的发挥疗效。
为了达到更好的疗效，该组合物中还可以加入透皮吸收促进剂，可以使药物通过角质 层并易于吸收。透皮吸收促进剂选自氮酮及其类似物、二甲亚砜、癸基甲基亚砜、油酸， 优选氮酮。透皮吸收促进剂的含量依据常规药物处方设计。
该组合物中还可以加入角质软化成份，这类物质能软化角质，保留皮肤中的水分，从 而使药物更易通过皮肤。角质软化成份选自尿素、尿素囊、玻璃酸钠。角质软化成份的含 量依据常规药物处方设计，常用的含量为4 6%。
根据具体制剂形式的需要，可以在该组合物中加入抗氧化剂，如亚硫酸氢钠、维生素 C、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、 2,6-二特丁基对甲酚(BHT)，优选的抗氧化 剂是叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、维生素E。抗氧化剂的含量依据常规药物处方设计。
本组合物可以制成多种适于治疗神经性皮炎和特应性皮炎的外用制剂形式，如乳膏 剂、油膏剂、凝胶剂等，并按照各种剂型的常规制备方法制备。
经与多塞平和烟酰胺两种药物单药的临床对比实验证明本发明的复方药物组合物在 治疗神经性皮炎和特应性皮炎时，具有以下优点
1. 疗效更好，优于两种药物分别单用。
2. 复发率低。临床验证，本组合物治疗神经性皮炎和特应性皮炎复发更少。 本发明进行了如下实验
通过对2,4-二硝基氯苯(DNCB)诱导的豚鼠慢性湿疹模型和4-氨基吡啶(4-AP)致 小鼠瘙痒模型来比较盐酸多塞平乳膏、烟酰胺乳膏和两组分的复方乳膏的作用，评价复方 乳膏对豚鼠慢性湿疹和小鼠瘙痒的治疗作用。
实验结果证明
1. 单独外用盐酸多塞平乳膏或烟酰胺乳膏均可抑制DNCB所致慢性湿疹豚鼠的耳肿 胀，但复方乳膏抑制耳肿胀作用更加显著，减轻慢性湿疹的病理改变更加明显，与丁可作 用相似，治疗作用明显优于单方。
2. 与模型组比较，盐酸多塞平乳膏可抑制小鼠瘙痒，而烟酰胺乳膏对小鼠瘙痒无明 显抑制作用，复方乳膏抑制小鼠瘙痒反应更为显著，与丁可相似，止痒作用明显优于单方。
具体实施例方式
下面的实施例为举例说明本发明的配方，但不限制本发明的范围。 实施例l盐酸多塞平和烟酰胺乳膏(一)
盐酸多塞平50g，烟酰胺50g，硬酯酸150g，单硬脂酸甘油酯45g 白凡士林12 g，液体石蜡15g，十六醇20g，司盘60 5g，氮酮5g 吐温6040g，甘油50g尼泊金乙酯lg，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5) 加至lOOOg
制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平。取白凡士林、尼泊金乙酯、十六醇、硬酯 酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、司盘在水浴上熔化，加热至80'C得油相；另取烟酰胺、
氮酮、吐温，甘油，加蒸馏水，水浴加热至80。C得水相。将水相缓缓加入至油相中，边加
边搅拌，直至冷凝。在冷凝过程中加入上述盐酸多塞平溶液，即得含有烟酰胺和盐酸多塞 平的乳膏。
实施例2盐酸多塞平和烟酰胺乳膏(二)
盐酸多塞平100g，烟酰胺lg，十八醇150g，凡士林 150g，吐温80 30g， 甘油60g，尿素45g，尼泊金乙酯lg，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5) 加至1000g
制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平，取凡士林、尼泊金乙酯、十八醇在水浴上
熔化，加热至75'C得油相；另取烟酰胺、吐温80、甘油、尿素，加蒸馏水，水浴加热至 8(TC得水相。将水相缓缓加入至油相中，边加边搅拌，直至冷凝。在冷凝过程中加入盐酸 多塞平溶液，即得含有盐酸多塞平和烟酰胺的乳膏。
实施例3盐酸多塞平和烟酰胺乳膏(三)
盐酸多塞平5g，烟酰胺100g，硬脂酸12.5g，单硬脂酸甘油酯17g，蜂蜡5g， 地蜡70g，液状石蜡420ml，白凡士林70g，双硬脂酸铝10g，氢氧化钙lg， 羟苯乙酯lg，尿素50g，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5) 加至1000g 制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平和烟酰胺。取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂
蜡、地蜡在水浴上加热熔化，再加入液状石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝，加热到85'C。另
将氢氧化钙、羟苯乙酯、尿素溶于蒸馏水中，加热至85'C，逐渐加入油相中，边加边搅拌。
在搅拌下加入盐酸多塞平和烟酰胺溶液，冷凝即得乳膏。
6实施例4盐酸多塞平和烟酰胺抗坏血酸盐乳膏
烟酰胺抗坏血酸盐5g，盐酸多塞平60g，单硬脂酸甘油酯70g，硬脂酸120 g，白 凡士林80g，十二烷基硫酸钠8g，甘油85g，尼泊金乙酯lg，尿囊素50g，蒸馏水 (用盐酸调节PH为5.5-7.5)加至1000g
制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平和烟酰胺抗坏血酸盐，取白凡士林、单硬脂
酸甘油酯、硬脂酸在水浴上熔化，加热至8(TC，缓缓加入预先溶在水中并加热至8(TC的 其他辅料成份，直至冷凝。在冷凝过程中加入烟酰胺抗坏血酸盐和盐酸多塞平溶液，即得 含有烟酰胺抗坏血酸盐和盐酸多塞平的乳膏。
实施例5马来酸多塞平和烟酸凝胶
烟酸50g，马来酸多塞平20g，卡波姆940 9g，乙醇60g，甘油50g，
吐温80 2.5g，羟苯乙酯1.5g，氢氧化钠3.6g，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5)
加至1000g
制法取少量蒸馏水溶解烟酸和马来酸多塞平，将卡波姆与吐温80及250 ml蒸馏水 混合，氢氧化钠溶于余量水后，加入上液搅匀，主药溶液加入上液搅均，将羟苯乙酯溶于 适量乙醇后加入搅匀，即得含有烟酸和马来酸多塞平的凝胶。
实施例6 盐酸多塞平和烟酰胺油膏
烟酰胺70g，盐酸多塞平50g，羊毛脂60g，石蜡40g，十八醇50g，黄凡士林798g 制备方法取少量蒸馏水，调PH为5.5-7.5，溶解烟酰胺和盐酸多塞平，加入30g石 蜡中，混合均匀，使石蜡充分吸收水分。其取他辅料成份水浴加热熔化，搅拌均匀，加入 溶有主药的石蜡，搅拌、冷却，即得含有烟酰胺和盐酸多塞平的油膏。
实验例1对DNCB所致慢性皮炎豚鼠的治疗作用
① 试验目的采用DNCB致敏豚鼠，反复激发引起局部皮肤出现慢性湿疹的病理改变， 这一动物模型常用来评价治疗慢性湿疹药物的疗效。本试验旨在比较多塞平乳膏、烟酰胺 乳膏及两组分复方乳膏对慢性湿疹豚鼠的作用，评价复方乳膏对慢性湿疹的治疗作用。
② 试验药物
盐酸多塞平乳膏(含5%盐酸多塞平) 烟酰胺乳膏(含5%烟酰胺)
实施例1的药物组合物(含5%盐酸多塞平和5%烟酰胺)丁酸氢化可的松软膏(含0.1%的丁酸氢化可的松) 空白乳膏(实施例1去除盐酸多塞平和烟酰胺空白基质)
③ 实验方法
取250-350g豚鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为模型组、盐酸多塞平乳膏 组、烟酰胺乳膏组、复方乳膏组、丁酸氢化可的松组(以下简称丁可组)。每只背颈部剃 毛2cmX2cm大小，以5%DNCB丙酮溶液100ul外涂该处致敏，2周后外涂0.1%DNCB 丙酮溶液于右耳内侧激发，l次/周，连续4次。末次激发后第4天开始，各组分别于右耳 内侧均匀外涂相应的药物，0.2ml/只欣，2次/d，连续给药7d，模型组外涂空白乳膏。次 日处死全部动物，剪下豚鼠双耳，用直径9mm的打孔器在左右耳中部相同位置打下耳片， 称重，按下面的公式计算耳肿胀度和肿胀率；并对打下的组织片用10%甲醛溶液固定，然 后包埋、切片、HE染色，进行病理观察。
肿胀度(rag)=右耳片重-左耳片重
肿胀率(％)=右耳^^^]f^片重x 100%
④ 试验结果
A.对豚鼠慢性湿疹模型耳肿胀的影响
与模型组比较，盐酸多塞平乳膏，烟酰胺乳膏和两组分复方的乳膏均可减轻豚鼠耳肿 胀，降低肿胀率(P<0.05， PO.Ol)。与两单方比较，复方乳膏抑制耳肿胀的作用更加显著， 明显优于单方，具有显著性差异(P<0.05， PO.Ol)。与丁可组比较，两单方抑制耳肿胀的 作用明显降低，具有显著性差异(P<0.05， PO.Ol)，而复方乳膏则与丁可的抑制作用相似， 无明显差异。结果见表l。
表l对豚鼠慢性湿疹模型耳肿胀的影响(n=10,^±SD)
组别
肿胀度(mg)
肿胀率(％)
模型组26.89±7.9349.79±16.65
复方乳膏组10.18±5.83** + AA20.07±10.14" + AA
盐酸多塞平乳膏组16.27±6.54* #31.48±13.61' #
烟酰胺乳膏组19.50±7.16* ##35.06±12.42* ##
丁可组9.96±6.02**19.04±12.23**
注和模型组比较，*: PO.05, **: PO.01;
复方乳膏组与盐酸多塞平组比较，+: PO.05; 复方乳膏组与烟酰胺组比较，△△ PO.01; 与丁可组比较，#: P<0.05， ##: P<0.01。
B.对豚鼠慢性湿疹病理改变的影响经病理学检査，各组豚鼠耳片的病理改变程度为模型组>烟酰胺乳膏组>盐酸多塞平
乳膏组>复方乳膏组>丁可组>左耳正常对照。 具体病理变化如下
左耳正常对照耳廓组织正常，上皮表面角化形成角质层，真皮层中未见明显水肿及 纤维组织增生，个别标本偶见少数散在的炎细胞。
模型组角质层明显增厚，棘细胞层数增多；真皮内见血管扩张、充血，部分动物组 织水肿,大量炎细胞浸润。
复方乳膏组表皮角化明显减轻，棘细胞层数较少。少数动物真皮内见轻度组织水肿， 可见少量散在炎细胞浸润。
盐酸多塞平乳膏组表层角化较轻，棘细胞层数较少，较模型组病变减轻。部分动物 真皮组织有血管充血、组织水肿，可见有少量炎细胞浸润。
烟酰胺乳膏组表层角化较轻，棘细胞层数仍较多。真皮组织可见血管扩张，有炎细 胞浸润。
丁可组表层角化程度不明显，棘细胞层数基本恢复正常，个别出现血管扩张，可见 单个炎细胞浸润。
结论
结果表明，单独外用盐酸多塞平乳膏或烟酰胺乳膏均可抑制DNCB所致慢性湿疹豚鼠 的耳肿胀，但复方乳膏抑制耳肿胀作用更加显著，减轻慢性湿疹的病理改变更加明显，与 丁可作用相似，治疗作用明显优于单方。
实验例2对4-AP致小鼠瘙痒的影响
① 试验目的瘙痒是特应性皮炎和神经性皮炎共同临床症状之一。有研究表明瘙痒与
组胺释放有关。4-AP诱发小鼠舔体反应也与促进肥大细胞释放组胺有关，该模型常用来评
价药物的止痒作用。本研究目的旨在比较多塞平乳膏、烟酰胺乳膏及两组分的复方乳膏对 小鼠瘙痒的抑制作用，评价复方乳膏的止痒作用。
② 试验药物同实验例l (D试验方法
取18-22g昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，分别为模型组、 盐酸多塞平乳膏组、烟酰胺乳膏组、复方乳膏组、丁可组。小鼠尾背部脱毛lXlcm2，并 予脱毛处均匀外涂相应的药物0.2ml/只，1次/d，连续7d，模型组外涂空白乳膏。末次给 药后lh，在给药正中皮下注射4-AP lmg/kg。给药后立即开始记录10min内舔体次数。④试验结果
与模型组比较，多塞平乳膏组可抑制小鼠瘙痒反应(P<0.05)，而烟酰胺乳膏对小鼠瘙 痒无明显抑制作用。复方乳膏抑制小鼠瘙痒作用更加显著(PO.Ol)，与两单方比较，明显 优于单方，具有显著性差异(PO.Ol)。与丁可组比较，两单方止痒作用明显下降，具有显 著性差异(P<0.05， PO.Ol)，而复方乳膏止痒作用与丁可相似，无明显差异。结果见表2。
表2对4-AP所致小鼠舔体反应的影响(n=10,^±SD)组别10min内舔体次数
模型组42.9±10.5
复方乳膏组16.8±9.7** + +AA
盐酸多塞平乳膏组30.7士10.2' #
烟酰胺乳膏组37.2±11.8##
丁可组承承 17.5±10.6
注和模型组比较，*: PO.05, **: PO.01;
复方乳膏组与盐酸多塞平组比较，++: PO.01; 复方乳膏组与烟酰胺组比较，△△ PO.01; 与丁可组比较，#: PO.05, ##: PO.Ol。
结论
结果表明，与模型组比较，盐酸多塞平乳膏可抑制小鼠瘙痒，而烟酰胺乳膏对小鼠瘙 痒无明显抑制作用。复方乳膏抑制小鼠瘙痒反应更为显著，与丁可相似，止痒作用明显优 于单方。
通过以上试验证实盐酸多塞平和烟酰胺组成复方制剂外用可明显抑制豚鼠耳肿胀，显 著改善耳部病理变化，明显抑制小鼠瘙痒，治疗作用明显优于两单方制剂。我们认为盐酸 多塞平和烟酰胺组成复方制剂在改善慢性湿疹和抑制皮肤瘙痒方面较两单方作用更为明 显。
权利要求
1. 一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，1g药物组合物中含有多塞平5～100mg、烟酰胺1～100mg。
2. 权利要求1所述的复方药物组合物，lg药物组合物中含有多塞平20 60 mg，烟 酰胺5 50mg。
3. 权利要求1或2所述的复方药物组合物，所述多塞平包括其顺反异构体形式及其 药物可接受的盐；所述烟酰胺包括其药物可接受的盐和烟酸。
4. 权利要求3所述的复方药物组合物，所述多塞平药物可接受的盐是盐酸盐或马来酸盐。
5. 权利要求3所述的复方药物组合物，含有选自氮酮、二甲亚砜、癸基甲基亚砜或 油酸的透皮吸收促进剂。
6. 权利要求3所述的复方药物组合物，含有选自尿素、尿素囊或玻璃酸钠的角质软 化剂。
7. 权利要求3所述的复方药物组合物，含有选自亚硫酸氢钠、维生素C、维生素E、 叔丁基对羟基茴香醚或2，6-二特丁基对甲酚的抗氧化剂。
8. 权利要求3所述的复方药物组合物，其剂型包括乳膏剂、油膏剂、凝胶剂。
9. 用多塞平和烟酰胺制备治疗神经性皮炎或特应性皮炎药物的应用。
全文摘要
一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，1g药物组合物含有多塞平5～100mg，烟酰胺1～100mg。本发明的药物组合物用于治疗神经性皮炎或特应性皮炎，疗效高，不易复发。
文档编号A61K31/455GK101468006SQ20071030409
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月25日 优先权日2007年12月25日
发明者壹 张, 朱学琳 申请人:重庆华邦制药股份有限公司
技术领域：
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本发明涉及一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，以及多塞平和烟酰胺复方在 制备治疗神经性皮炎和特应性皮炎药物方面的应用。
背景技术：
神经性皮炎和特应性皮炎是两种难治愈的慢性皮肤疾病，现有药物大都疗效不甚理 想，易复发，及药物的副作用等给病人带来诸多痛苦。
神经性皮炎又名慢性单纯性苔癣，是一种慢性、常见的皮肤神经功能障碍性皮肤病， 以剧烈瘙痒及皮肤苔藓样病变为特征。特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)又称异位性皮炎、 遣传过敏性皮炎，是一种慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，通常发生在有过敏性疾 病个人史或家族史的病人。
多塞平又名多虑平，是一种三环类抗抑郁药，临床多用其盐酸盐，传统用于治疗抑郁 型精神病患者。1998年由美国GenDerm公司开发为乳膏，用于治疗湿疹等皮肤病。
有文献报道多塞平可治疗神经性皮炎。如王雷等报道治疗30例神经性皮炎患者，痊 愈4例(痊愈率13.3%)，显效15例(显效率50%)(中国新药杂志2004年第13巻第10 期)。朱敏刚等报道多塞平治疗神经性皮炎患者50例，痊愈23例(痊愈率46%)，显效13 例(显效率26%)(中国麻风皮肤病杂志2003年12月第19巻第3期)。陈晓旭、陈国羽 报道多塞平治疗35例神经性皮炎患者，痊愈9例(痊愈率26%)，显效11例(显效率31%) (中国现代皮肤科学杂志2005年第2巻第2期)。以上报道的临床效果差别较大。痊愈率 在13.3%~46%。
用多塞平治疗特应性皮炎和神经性皮炎疗效不够理想，且易复发。
烟酰胺(Nicotinamide, niacinamide)又名维生素B3、维生素PP.尼克酰胺，化学名 为3-吡啶甲酰胺，目前临床上用于预防和治疗糙皮病、痤疮等皮肤病。
尚未见到有关烟酰胺治疗神经性皮炎和特应性皮炎的报道。仅有少量特应性皮炎的辅 助治疗或分子机理方面的阐述。如Soma等研究了 2%烟酰胺软膏对特应性皮炎患者的润 肤效果。认为烟酰胺是一种比白凡士林更有效的保湿剂，可作为特应性皮炎的辅助治疗(Soma Y， Kashima M ， Imaizumi A， et al. Moisturizing effects of topical nicotinamide on atopic dry skin. IntJ Dermatol, 2005， 44: 197—202)。 Mohammad Reza Namazi从分子 机理方面综述了烟酰胺对特应皮炎的作用，如作为一种PARP-1抑制剂，能减少炎症介质 吸附分子的表达；能增加神经酰胺的合成，从而改善皮肤的屏障功能；能抑制NO的合成 等(Mohammad Reza Namazi. Nicotinamide as a potential addition to the anti-atopic dermatitis armamentarium. International Immunopharmacology 2004, 4:709-712)。
综上，不仅尚未见到有关烟酰胺治疗神经性皮炎和特应性皮炎的报道。也没有多塞平 和烟酰胺两种药物联合用药，或组成复方治疗其他疾病的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗神经性皮炎和特应性皮炎的复方药物，且疗效高，使用 方便，不易复发。
本发明提供了一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，可实现上述发明目的。
所述多塞平和烟酰胺在组合物中的含量是治疗有效量，并且是协同有效量的。具体含 量范围是在1 g药物组合物中，含有多塞平5 100mg，烟酰胺1 100mg;优选含量是 1 g药物组合物含多塞平20 60 mg，烟酰胺5 50 mg。
所述多塞平，包括其顺反异构体形式及其药物可接受的盐。所述药物可接受的盐，包 括盐酸盐，马来酸盐，优选盐酸盐。
所述烟酰胺，包括其前供体烟酸(烟酸在体内可转化为烟酰胺)。也包括烟酰胺、其 前供体和烟酸的药物可接受的盐，如烟酰胺抗坏血酸盐。由于烟酸会使血管扩张，有使肤 色发红的缺陷，故优选烟酰胺。
神经性皮炎、特应性皮炎和其他干燥性皮肤病患者皮肤的屏障功能受损，经皮水分丢 失增加，皮肤敏感性高且较为干燥，是这类皮肤病发病的关键因素。形成原因主要与角质 层内烟酰胺类物质的减少有关。
多塞平通过抑制神经系统，减少释放神经肽，减少组胺等炎症因子的释放，从而起到 缓解神经性皮炎症状的作用。多塞平合用烟酰胺后，可增加神经酰胺的合成，改善皮肤的 屏障功能，能够降低皮肤的敏感性。另外，烟酰胺是一种抗氧剂，具有良好的抗炎效果。 它能有效地预防细胞和细胞膜免受自由基的损伤，能消除炎症中起作用的超氧阴离子自由 基，能抑制磷酸二酯酶和抑制肥大细胞脱颗粒，还能直接抑制组胺受体及组胺的释放，并 抑制中性粒细胞趋化，抑制淋巴细胞的转化和基因的调节作用。其抗炎作用的机理不同于多塞平，当两个药物合用后，从不同的途径抑制炎症介质，故对于神经性皮炎，特应性皮 炎等炎症性皮肤病具有协同作用，能够使两个药物更好的发挥疗效。
为了达到更好的疗效，该组合物中还可以加入透皮吸收促进剂，可以使药物通过角质 层并易于吸收。透皮吸收促进剂选自氮酮及其类似物、二甲亚砜、癸基甲基亚砜、油酸， 优选氮酮。透皮吸收促进剂的含量依据常规药物处方设计。
该组合物中还可以加入角质软化成份，这类物质能软化角质，保留皮肤中的水分，从 而使药物更易通过皮肤。角质软化成份选自尿素、尿素囊、玻璃酸钠。角质软化成份的含 量依据常规药物处方设计，常用的含量为4 6%。
根据具体制剂形式的需要，可以在该组合物中加入抗氧化剂，如亚硫酸氢钠、维生素 C、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、 2,6-二特丁基对甲酚(BHT)，优选的抗氧化 剂是叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、维生素E。抗氧化剂的含量依据常规药物处方设计。
本组合物可以制成多种适于治疗神经性皮炎和特应性皮炎的外用制剂形式，如乳膏 剂、油膏剂、凝胶剂等，并按照各种剂型的常规制备方法制备。
经与多塞平和烟酰胺两种药物单药的临床对比实验证明本发明的复方药物组合物在 治疗神经性皮炎和特应性皮炎时，具有以下优点
1. 疗效更好，优于两种药物分别单用。
2. 复发率低。临床验证，本组合物治疗神经性皮炎和特应性皮炎复发更少。 本发明进行了如下实验
通过对2,4-二硝基氯苯(DNCB)诱导的豚鼠慢性湿疹模型和4-氨基吡啶(4-AP)致 小鼠瘙痒模型来比较盐酸多塞平乳膏、烟酰胺乳膏和两组分的复方乳膏的作用，评价复方 乳膏对豚鼠慢性湿疹和小鼠瘙痒的治疗作用。
实验结果证明
1. 单独外用盐酸多塞平乳膏或烟酰胺乳膏均可抑制DNCB所致慢性湿疹豚鼠的耳肿 胀，但复方乳膏抑制耳肿胀作用更加显著，减轻慢性湿疹的病理改变更加明显，与丁可作 用相似，治疗作用明显优于单方。
2. 与模型组比较，盐酸多塞平乳膏可抑制小鼠瘙痒，而烟酰胺乳膏对小鼠瘙痒无明 显抑制作用，复方乳膏抑制小鼠瘙痒反应更为显著，与丁可相似，止痒作用明显优于单方。
具体实施例方式
下面的实施例为举例说明本发明的配方，但不限制本发明的范围。 实施例l盐酸多塞平和烟酰胺乳膏(一)
盐酸多塞平50g，烟酰胺50g，硬酯酸150g，单硬脂酸甘油酯45g 白凡士林12 g，液体石蜡15g，十六醇20g，司盘60 5g，氮酮5g 吐温6040g，甘油50g尼泊金乙酯lg，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5) 加至lOOOg
制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平。取白凡士林、尼泊金乙酯、十六醇、硬酯 酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、司盘在水浴上熔化，加热至80'C得油相；另取烟酰胺、
氮酮、吐温，甘油，加蒸馏水，水浴加热至80。C得水相。将水相缓缓加入至油相中，边加
边搅拌，直至冷凝。在冷凝过程中加入上述盐酸多塞平溶液，即得含有烟酰胺和盐酸多塞 平的乳膏。
实施例2盐酸多塞平和烟酰胺乳膏(二)
盐酸多塞平100g，烟酰胺lg，十八醇150g，凡士林 150g，吐温80 30g， 甘油60g，尿素45g，尼泊金乙酯lg，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5) 加至1000g
制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平，取凡士林、尼泊金乙酯、十八醇在水浴上
熔化，加热至75'C得油相；另取烟酰胺、吐温80、甘油、尿素，加蒸馏水，水浴加热至 8(TC得水相。将水相缓缓加入至油相中，边加边搅拌，直至冷凝。在冷凝过程中加入盐酸 多塞平溶液，即得含有盐酸多塞平和烟酰胺的乳膏。
实施例3盐酸多塞平和烟酰胺乳膏(三)
盐酸多塞平5g，烟酰胺100g，硬脂酸12.5g，单硬脂酸甘油酯17g，蜂蜡5g， 地蜡70g，液状石蜡420ml，白凡士林70g，双硬脂酸铝10g，氢氧化钙lg， 羟苯乙酯lg，尿素50g，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5) 加至1000g 制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平和烟酰胺。取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂
蜡、地蜡在水浴上加热熔化，再加入液状石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝，加热到85'C。另
将氢氧化钙、羟苯乙酯、尿素溶于蒸馏水中，加热至85'C，逐渐加入油相中，边加边搅拌。
在搅拌下加入盐酸多塞平和烟酰胺溶液，冷凝即得乳膏。
6实施例4盐酸多塞平和烟酰胺抗坏血酸盐乳膏
烟酰胺抗坏血酸盐5g，盐酸多塞平60g，单硬脂酸甘油酯70g，硬脂酸120 g，白 凡士林80g，十二烷基硫酸钠8g，甘油85g，尼泊金乙酯lg，尿囊素50g，蒸馏水 (用盐酸调节PH为5.5-7.5)加至1000g
制备方法用适量蒸馏水溶解盐酸多塞平和烟酰胺抗坏血酸盐，取白凡士林、单硬脂
酸甘油酯、硬脂酸在水浴上熔化，加热至8(TC，缓缓加入预先溶在水中并加热至8(TC的 其他辅料成份，直至冷凝。在冷凝过程中加入烟酰胺抗坏血酸盐和盐酸多塞平溶液，即得 含有烟酰胺抗坏血酸盐和盐酸多塞平的乳膏。
实施例5马来酸多塞平和烟酸凝胶
烟酸50g，马来酸多塞平20g，卡波姆940 9g，乙醇60g，甘油50g，
吐温80 2.5g，羟苯乙酯1.5g，氢氧化钠3.6g，蒸馏水(用盐酸调节PH为5.5-7.5)
加至1000g
制法取少量蒸馏水溶解烟酸和马来酸多塞平，将卡波姆与吐温80及250 ml蒸馏水 混合，氢氧化钠溶于余量水后，加入上液搅匀，主药溶液加入上液搅均，将羟苯乙酯溶于 适量乙醇后加入搅匀，即得含有烟酸和马来酸多塞平的凝胶。
实施例6 盐酸多塞平和烟酰胺油膏
烟酰胺70g，盐酸多塞平50g，羊毛脂60g，石蜡40g，十八醇50g，黄凡士林798g 制备方法取少量蒸馏水，调PH为5.5-7.5，溶解烟酰胺和盐酸多塞平，加入30g石 蜡中，混合均匀，使石蜡充分吸收水分。其取他辅料成份水浴加热熔化，搅拌均匀，加入 溶有主药的石蜡，搅拌、冷却，即得含有烟酰胺和盐酸多塞平的油膏。
实验例1对DNCB所致慢性皮炎豚鼠的治疗作用
① 试验目的采用DNCB致敏豚鼠，反复激发引起局部皮肤出现慢性湿疹的病理改变， 这一动物模型常用来评价治疗慢性湿疹药物的疗效。本试验旨在比较多塞平乳膏、烟酰胺 乳膏及两组分复方乳膏对慢性湿疹豚鼠的作用，评价复方乳膏对慢性湿疹的治疗作用。
② 试验药物
盐酸多塞平乳膏(含5%盐酸多塞平) 烟酰胺乳膏(含5%烟酰胺)
实施例1的药物组合物(含5%盐酸多塞平和5%烟酰胺)丁酸氢化可的松软膏(含0.1%的丁酸氢化可的松) 空白乳膏(实施例1去除盐酸多塞平和烟酰胺空白基质)
③ 实验方法
取250-350g豚鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为模型组、盐酸多塞平乳膏 组、烟酰胺乳膏组、复方乳膏组、丁酸氢化可的松组(以下简称丁可组)。每只背颈部剃 毛2cmX2cm大小，以5%DNCB丙酮溶液100ul外涂该处致敏，2周后外涂0.1%DNCB 丙酮溶液于右耳内侧激发，l次/周，连续4次。末次激发后第4天开始，各组分别于右耳 内侧均匀外涂相应的药物，0.2ml/只欣，2次/d，连续给药7d，模型组外涂空白乳膏。次 日处死全部动物，剪下豚鼠双耳，用直径9mm的打孔器在左右耳中部相同位置打下耳片， 称重，按下面的公式计算耳肿胀度和肿胀率；并对打下的组织片用10%甲醛溶液固定，然 后包埋、切片、HE染色，进行病理观察。
肿胀度(rag)=右耳片重-左耳片重
肿胀率(％)=右耳^^^]f^片重x 100%
④ 试验结果
A.对豚鼠慢性湿疹模型耳肿胀的影响
与模型组比较，盐酸多塞平乳膏，烟酰胺乳膏和两组分复方的乳膏均可减轻豚鼠耳肿 胀，降低肿胀率(P<0.05， PO.Ol)。与两单方比较，复方乳膏抑制耳肿胀的作用更加显著， 明显优于单方，具有显著性差异(P<0.05， PO.Ol)。与丁可组比较，两单方抑制耳肿胀的 作用明显降低，具有显著性差异(P<0.05， PO.Ol)，而复方乳膏则与丁可的抑制作用相似， 无明显差异。结果见表l。
表l对豚鼠慢性湿疹模型耳肿胀的影响(n=10,^±SD)
组别
肿胀度(mg)
肿胀率(％)
模型组26.89±7.9349.79±16.65
复方乳膏组10.18±5.83** + AA20.07±10.14" + AA
盐酸多塞平乳膏组16.27±6.54* #31.48±13.61' #
烟酰胺乳膏组19.50±7.16* ##35.06±12.42* ##
丁可组9.96±6.02**19.04±12.23**
注和模型组比较，*: PO.05, **: PO.01;
复方乳膏组与盐酸多塞平组比较，+: PO.05; 复方乳膏组与烟酰胺组比较，△△ PO.01; 与丁可组比较，#: P<0.05， ##: P<0.01。
B.对豚鼠慢性湿疹病理改变的影响经病理学检査，各组豚鼠耳片的病理改变程度为模型组>烟酰胺乳膏组>盐酸多塞平
乳膏组>复方乳膏组>丁可组>左耳正常对照。 具体病理变化如下
左耳正常对照耳廓组织正常，上皮表面角化形成角质层，真皮层中未见明显水肿及 纤维组织增生，个别标本偶见少数散在的炎细胞。
模型组角质层明显增厚，棘细胞层数增多；真皮内见血管扩张、充血，部分动物组 织水肿,大量炎细胞浸润。
复方乳膏组表皮角化明显减轻，棘细胞层数较少。少数动物真皮内见轻度组织水肿， 可见少量散在炎细胞浸润。
盐酸多塞平乳膏组表层角化较轻，棘细胞层数较少，较模型组病变减轻。部分动物 真皮组织有血管充血、组织水肿，可见有少量炎细胞浸润。
烟酰胺乳膏组表层角化较轻，棘细胞层数仍较多。真皮组织可见血管扩张，有炎细 胞浸润。
丁可组表层角化程度不明显，棘细胞层数基本恢复正常，个别出现血管扩张，可见 单个炎细胞浸润。
结论
结果表明，单独外用盐酸多塞平乳膏或烟酰胺乳膏均可抑制DNCB所致慢性湿疹豚鼠 的耳肿胀，但复方乳膏抑制耳肿胀作用更加显著，减轻慢性湿疹的病理改变更加明显，与 丁可作用相似，治疗作用明显优于单方。
实验例2对4-AP致小鼠瘙痒的影响
① 试验目的瘙痒是特应性皮炎和神经性皮炎共同临床症状之一。有研究表明瘙痒与
组胺释放有关。4-AP诱发小鼠舔体反应也与促进肥大细胞释放组胺有关，该模型常用来评
价药物的止痒作用。本研究目的旨在比较多塞平乳膏、烟酰胺乳膏及两组分的复方乳膏对 小鼠瘙痒的抑制作用，评价复方乳膏的止痒作用。
② 试验药物同实验例l (D试验方法
取18-22g昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，分别为模型组、 盐酸多塞平乳膏组、烟酰胺乳膏组、复方乳膏组、丁可组。小鼠尾背部脱毛lXlcm2，并 予脱毛处均匀外涂相应的药物0.2ml/只，1次/d，连续7d，模型组外涂空白乳膏。末次给 药后lh，在给药正中皮下注射4-AP lmg/kg。给药后立即开始记录10min内舔体次数。④试验结果
与模型组比较，多塞平乳膏组可抑制小鼠瘙痒反应(P<0.05)，而烟酰胺乳膏对小鼠瘙 痒无明显抑制作用。复方乳膏抑制小鼠瘙痒作用更加显著(PO.Ol)，与两单方比较，明显 优于单方，具有显著性差异(PO.Ol)。与丁可组比较，两单方止痒作用明显下降，具有显 著性差异(P<0.05， PO.Ol)，而复方乳膏止痒作用与丁可相似，无明显差异。结果见表2。
表2对4-AP所致小鼠舔体反应的影响(n=10,^±SD)组别10min内舔体次数
模型组42.9±10.5
复方乳膏组16.8±9.7** + +AA
盐酸多塞平乳膏组30.7士10.2' #
烟酰胺乳膏组37.2±11.8##
丁可组承承 17.5±10.6
注和模型组比较，*: PO.05, **: PO.01;
复方乳膏组与盐酸多塞平组比较，++: PO.01; 复方乳膏组与烟酰胺组比较，△△ PO.01; 与丁可组比较，#: PO.05, ##: PO.Ol。
结论
结果表明，与模型组比较，盐酸多塞平乳膏可抑制小鼠瘙痒，而烟酰胺乳膏对小鼠瘙 痒无明显抑制作用。复方乳膏抑制小鼠瘙痒反应更为显著，与丁可相似，止痒作用明显优 于单方。
通过以上试验证实盐酸多塞平和烟酰胺组成复方制剂外用可明显抑制豚鼠耳肿胀，显 著改善耳部病理变化，明显抑制小鼠瘙痒，治疗作用明显优于两单方制剂。我们认为盐酸 多塞平和烟酰胺组成复方制剂在改善慢性湿疹和抑制皮肤瘙痒方面较两单方作用更为明 显。
权利要求
1. 一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，1g药物组合物中含有多塞平5～100mg、烟酰胺1～100mg。
2. 权利要求1所述的复方药物组合物，lg药物组合物中含有多塞平20 60 mg，烟 酰胺5 50mg。
3. 权利要求1或2所述的复方药物组合物，所述多塞平包括其顺反异构体形式及其 药物可接受的盐；所述烟酰胺包括其药物可接受的盐和烟酸。
4. 权利要求3所述的复方药物组合物，所述多塞平药物可接受的盐是盐酸盐或马来酸盐。
5. 权利要求3所述的复方药物组合物，含有选自氮酮、二甲亚砜、癸基甲基亚砜或 油酸的透皮吸收促进剂。
6. 权利要求3所述的复方药物组合物，含有选自尿素、尿素囊或玻璃酸钠的角质软 化剂。
7. 权利要求3所述的复方药物组合物，含有选自亚硫酸氢钠、维生素C、维生素E、 叔丁基对羟基茴香醚或2，6-二特丁基对甲酚的抗氧化剂。
8. 权利要求3所述的复方药物组合物，其剂型包括乳膏剂、油膏剂、凝胶剂。
9. 用多塞平和烟酰胺制备治疗神经性皮炎或特应性皮炎药物的应用。
全文摘要
一种含有多塞平和烟酰胺的复方药物组合物，1g药物组合物含有多塞平5～100mg，烟酰胺1～100mg。本发明的药物组合物用于治疗神经性皮炎或特应性皮炎，疗效高，不易复发。
文档编号A61K31/455GK101468006SQ20071030409
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月25日 优先权日2007年12月25日
发明者壹 张, 朱学琳 申请人:重庆华邦制药股份有限公司
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