抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法
专利名称：抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗艾滋病药，具体地说涉及一种去羟肌苷的肠溶微粒组合物及其制备方法。
背景技术：
近年来，艾滋病患者数量增加较快，流行面变广，危害渐大，导致社会经济负担加重，劳动力下降。艾滋病药物的研究也日益引起世界研究者的重视。去羟肌苷(简称DDI，下同)为核苷类抗逆转录酶抑制剂，是抑制病毒复制的抗HIV药物，是复方抗艾滋病药物中的重要组成药，可与司他夫定、齐尔夫定、抗米夫定配合后再与那韦类药物组成三复方，成为鸡尾酒疗法。
由于DDI遇酸分解，故目前的制剂为缓冲粉剂、片剂，口服后在胃内中和胃酸，以保护药物。但这种制剂服用不方便，而且口服后消化道反应大。由于中和胃酸不可能完全彻底，故文献报导其生物利用度仅为42％左右。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法，以克服现有技术存在的口服后消化道反应大、生物利用度较低的缺陷。
本发明的技术构思是这样的本发明系采用文献(中国医药工业杂志2000，31(1)19-21，2003，34(3)127-129)公开的肠溶微粒技术，将DDI制成肠溶微粒，口服无味、方便，如灌入胶囊，服用更便利。本制剂在胃中不会被破环，而后随胃中食物渐渐向肠中转移，尚可有缓释作用，还大大提高了生物利用度。
本发明的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，包括治疗有效量的去羟肌苷、制酸剂、填充剂和粘接剂，优选含有重量份数为10～400份的去羟肌苷，10～100份的制酸剂，50～200份的填充剂，10～100份的粘接剂。
所说的去羟肌苷为具有如下结构式的化合物 所说的制酸剂包括氧化镁或碳酸钙及其混合物；所说的填充剂包括淀粉及其衍生物、糊精或糖类中的一种，优选糊精或糖类；所说的粘接剂包括羧丙甲纤维素(简称HPMC，下同)、羧丙纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，优选羧丙基甲基纤维素。
本发明还涉及一种设有第一包衣的上述组合物，所说的第一包衣由所述及的制酸剂与羧丙基甲基纤维素构成，在第一包衣外设有pH为5-7.2的由可溶性羧丙基甲基纤维素与邻苯二甲酸酯(简称HPMCP)、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料构成的肠溶包衣，以方便灌装，供患者使用；按照本发明优选的技术方案，在第一包衣外与肠溶包衣之间还设有采用羧丙基甲基纤维素为原料的第二包衣，以隔离制酸剂与肠溶包衣。
本发明的组合物的制备方法包括如下步骤将DDI与制酸剂、填充剂混合，加入重量浓度为1～10的％HPMC浆制成软材，挤出、滚圆，制备成为圆粒，其直径为0.4～1.28mm、长约0.5～1.5mm，干燥，即获得本发明的组合物。
用含0.5～1.5wt％制酸剂的0.5～1.5wt％HPMC乙醇水溶液采用本领域公知的方法包第一包衣，再用pH为5-7.2可溶的HPMCP、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料包肠溶包衣，即获得设有包衣的组合物；按照本发明，可在包第一包衣后，采用本领域公知的方法，用0.5～1.5％的HPMC乙醇水溶液包第二包衣。
将所获得的具有包衣的颗粒装入铝箔袋中或灌入胶囊中即可供患者使用。
本发明微粒组合物在人工胃酸中2小时，再于人工肠液中的释放量见表1。
表1人工肠液中的释放量
从上表可见，本发明在人工胃酸中2小时几无含量下降，而在肠溶液中能很快释出药物。
本发明的微粒组合物的稳定性(40℃，75％RH)见表2。
表2温度40℃，75％RH三个月是加速试验结果
从表2可见，本发明的微粒组合物在三个月中，(40℃，75％RH)的条件下是稳定的。
本发明的平均生物利用度高，稳定性好，在人工胃酸中无释放，动物试验未见呕吐、烦躁不安、蹦跳等副反应，说明本发明是一个治疗爱滋病的良好的剂型。
图1为药时曲线见图。
具体实施例方式
实施例1将100克去羟肌苷，10克氧化镁，50克糊精，混合，加入重量浓度为4的％HPMC浆采用本领域公知的方法制成软材，挤出、滚圆，制备成为椭圆粒，其直径为0.8mm、长约1mm，干燥，即获得本发明的组合物。
用含0.1wt％碳酸钙、1wt％HPMC的乙醇水溶液采用本领域公知的方法包第一包衣，再用pH为6.1可溶的HPMCP肠溶性高分子材料包肠溶包衣，即获得设有包衣的组合物。
实施例2按照实施例1的方法在包第一包衣后，采用本领域公知的方法，用1％的HPMC乙醇水溶液包第二包衣。
实施例3实施例1的微粒组合物经6条犬口服后，与市售进口分散片(惠妥兹)比较的药物动力学参数见表3，药时曲线见图1。
表3犬单剂量口服DDI肠溶胶囊与DDI缓冲片的平均血药浓度数据
从表3、图1可见，本品的达峰比惠妥兹高，平均生物利用度为168％，而犬的呕吐、烦躁不安、蹦跳等副反应未见，说明本发明是一个治疗爱滋病的良好的剂型。
权利要求
1.一种抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，包括治疗有效量的去羟肌苷、制酸剂、填充剂和粘接剂；所说的制酸剂包括氧化镁或碳酸钙；所说的填充剂包括淀粉及其衍生物、糊精或糖类中的一种或一种以上；所说的粘接剂包括羧丙甲纤维素、羧丙纤维素、羧甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上。
2.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，所说的制酸剂为氧化镁。
3.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，填充剂为糊精或糖类。
4.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，所说的粘接剂为羧丙甲纤维素或羧甲纤维素。
5.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，含有重量份数为10～400份的去羟肌苷，10～100份的制酸剂，50～200份的填充剂，10～100份的粘接剂。
6.根据权利要求1～5任一项所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，组合物设有第一包衣，所说的第一包衣由所述及的制酸剂与羧甲纤维素构成，在第一包衣外设有pH为5-7.2的由可溶性羧丙基甲基纤维素与邻苯二甲酸酯、丙烯酸肠溶树脂肠溶性高分子材料构成的肠溶包衣。
7.根据权利要求6所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，按照本发明优选的技术方案，在第一包衣外与肠溶包衣之间还设有采用HPMC为原料的第二包衣。
8.根据权利要求1～7任一项所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将DDI与制酸剂、填充剂混合，加入重量浓度为1～10的％HPMC浆制成软材，挤出、滚圆，制备成为圆粒，干燥。
9.根据权利要求8所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物的制备方法，其特征在于，用含0.5～1.5wt％制酸剂的0.5～1.5wt％HPMC乙醇水液包第一包衣，再用pH为5-7.2可溶的HPMCP、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料包肠溶包衣。
10.根据权利要求8所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物的制备方法，其特征在于，在包第一包衣后，用0.5～1.5％的HPMC乙醇水液包第二包衣。
全文摘要
本发明公开了一种抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法。本发明的微粒组合物，包括治疗有效量的去羟肌苷、制酸剂、填充剂和粘接剂。本发明的组合物的制备方法包括如下步骤将DDI与制酸剂、填充剂混合，加入HPMC浆制成圆粒，用含制酸剂的HPMC乙醇水溶液采用本领域公知的方法包第一包衣，再用可溶的HPMCP、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料包肠溶包衣，即获得设有包衣的组合物，将所获得的具有包衣的颗粒装入铝箔袋中或灌入胶囊中即可供患者使用。本发明的平均生物利用度高，稳定性好，在人工胃酸中无释放，动物试验未见呕吐、烦躁不安、蹦跳等副反应，说明本发明是一个治疗爱滋病的良好的剂型。
文档编号A61P31/00GK1565422SQ0312963
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月3日 优先权日2003年7月3日
发明者贺芬, 侯惠民 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心
技术领域：
本发明涉及一种抗艾滋病药，具体地说涉及一种去羟肌苷的肠溶微粒组合物及其制备方法。
背景技术：
近年来，艾滋病患者数量增加较快，流行面变广，危害渐大，导致社会经济负担加重，劳动力下降。艾滋病药物的研究也日益引起世界研究者的重视。去羟肌苷(简称DDI，下同)为核苷类抗逆转录酶抑制剂，是抑制病毒复制的抗HIV药物，是复方抗艾滋病药物中的重要组成药，可与司他夫定、齐尔夫定、抗米夫定配合后再与那韦类药物组成三复方，成为鸡尾酒疗法。
由于DDI遇酸分解，故目前的制剂为缓冲粉剂、片剂，口服后在胃内中和胃酸，以保护药物。但这种制剂服用不方便，而且口服后消化道反应大。由于中和胃酸不可能完全彻底，故文献报导其生物利用度仅为42％左右。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法，以克服现有技术存在的口服后消化道反应大、生物利用度较低的缺陷。
本发明的技术构思是这样的本发明系采用文献(中国医药工业杂志2000，31(1)19-21，2003，34(3)127-129)公开的肠溶微粒技术，将DDI制成肠溶微粒，口服无味、方便，如灌入胶囊，服用更便利。本制剂在胃中不会被破环，而后随胃中食物渐渐向肠中转移，尚可有缓释作用，还大大提高了生物利用度。
本发明的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，包括治疗有效量的去羟肌苷、制酸剂、填充剂和粘接剂，优选含有重量份数为10～400份的去羟肌苷，10～100份的制酸剂，50～200份的填充剂，10～100份的粘接剂。
所说的去羟肌苷为具有如下结构式的化合物 所说的制酸剂包括氧化镁或碳酸钙及其混合物；所说的填充剂包括淀粉及其衍生物、糊精或糖类中的一种，优选糊精或糖类；所说的粘接剂包括羧丙甲纤维素(简称HPMC，下同)、羧丙纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，优选羧丙基甲基纤维素。
本发明还涉及一种设有第一包衣的上述组合物，所说的第一包衣由所述及的制酸剂与羧丙基甲基纤维素构成，在第一包衣外设有pH为5-7.2的由可溶性羧丙基甲基纤维素与邻苯二甲酸酯(简称HPMCP)、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料构成的肠溶包衣，以方便灌装，供患者使用；按照本发明优选的技术方案，在第一包衣外与肠溶包衣之间还设有采用羧丙基甲基纤维素为原料的第二包衣，以隔离制酸剂与肠溶包衣。
本发明的组合物的制备方法包括如下步骤将DDI与制酸剂、填充剂混合，加入重量浓度为1～10的％HPMC浆制成软材，挤出、滚圆，制备成为圆粒，其直径为0.4～1.28mm、长约0.5～1.5mm，干燥，即获得本发明的组合物。
用含0.5～1.5wt％制酸剂的0.5～1.5wt％HPMC乙醇水溶液采用本领域公知的方法包第一包衣，再用pH为5-7.2可溶的HPMCP、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料包肠溶包衣，即获得设有包衣的组合物；按照本发明，可在包第一包衣后，采用本领域公知的方法，用0.5～1.5％的HPMC乙醇水溶液包第二包衣。
将所获得的具有包衣的颗粒装入铝箔袋中或灌入胶囊中即可供患者使用。
本发明微粒组合物在人工胃酸中2小时，再于人工肠液中的释放量见表1。
表1人工肠液中的释放量
从上表可见，本发明在人工胃酸中2小时几无含量下降，而在肠溶液中能很快释出药物。
本发明的微粒组合物的稳定性(40℃，75％RH)见表2。
表2温度40℃，75％RH三个月是加速试验结果
从表2可见，本发明的微粒组合物在三个月中，(40℃，75％RH)的条件下是稳定的。
本发明的平均生物利用度高，稳定性好，在人工胃酸中无释放，动物试验未见呕吐、烦躁不安、蹦跳等副反应，说明本发明是一个治疗爱滋病的良好的剂型。
图1为药时曲线见图。
具体实施例方式
实施例1将100克去羟肌苷，10克氧化镁，50克糊精，混合，加入重量浓度为4的％HPMC浆采用本领域公知的方法制成软材，挤出、滚圆，制备成为椭圆粒，其直径为0.8mm、长约1mm，干燥，即获得本发明的组合物。
用含0.1wt％碳酸钙、1wt％HPMC的乙醇水溶液采用本领域公知的方法包第一包衣，再用pH为6.1可溶的HPMCP肠溶性高分子材料包肠溶包衣，即获得设有包衣的组合物。
实施例2按照实施例1的方法在包第一包衣后，采用本领域公知的方法，用1％的HPMC乙醇水溶液包第二包衣。
实施例3实施例1的微粒组合物经6条犬口服后，与市售进口分散片(惠妥兹)比较的药物动力学参数见表3，药时曲线见图1。
表3犬单剂量口服DDI肠溶胶囊与DDI缓冲片的平均血药浓度数据
从表3、图1可见，本品的达峰比惠妥兹高，平均生物利用度为168％，而犬的呕吐、烦躁不安、蹦跳等副反应未见，说明本发明是一个治疗爱滋病的良好的剂型。
权利要求
1.一种抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，包括治疗有效量的去羟肌苷、制酸剂、填充剂和粘接剂；所说的制酸剂包括氧化镁或碳酸钙；所说的填充剂包括淀粉及其衍生物、糊精或糖类中的一种或一种以上；所说的粘接剂包括羧丙甲纤维素、羧丙纤维素、羧甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上。
2.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，所说的制酸剂为氧化镁。
3.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，填充剂为糊精或糖类。
4.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，所说的粘接剂为羧丙甲纤维素或羧甲纤维素。
5.根据权利要求1所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，含有重量份数为10～400份的去羟肌苷，10～100份的制酸剂，50～200份的填充剂，10～100份的粘接剂。
6.根据权利要求1～5任一项所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，组合物设有第一包衣，所说的第一包衣由所述及的制酸剂与羧甲纤维素构成，在第一包衣外设有pH为5-7.2的由可溶性羧丙基甲基纤维素与邻苯二甲酸酯、丙烯酸肠溶树脂肠溶性高分子材料构成的肠溶包衣。
7.根据权利要求6所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物，其特征在于，按照本发明优选的技术方案，在第一包衣外与肠溶包衣之间还设有采用HPMC为原料的第二包衣。
8.根据权利要求1～7任一项所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将DDI与制酸剂、填充剂混合，加入重量浓度为1～10的％HPMC浆制成软材，挤出、滚圆，制备成为圆粒，干燥。
9.根据权利要求8所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物的制备方法，其特征在于，用含0.5～1.5wt％制酸剂的0.5～1.5wt％HPMC乙醇水液包第一包衣，再用pH为5-7.2可溶的HPMCP、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料包肠溶包衣。
10.根据权利要求8所述的抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物的制备方法，其特征在于，在包第一包衣后，用0.5～1.5％的HPMC乙醇水液包第二包衣。
全文摘要
本发明公开了一种抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法。本发明的微粒组合物，包括治疗有效量的去羟肌苷、制酸剂、填充剂和粘接剂。本发明的组合物的制备方法包括如下步骤将DDI与制酸剂、填充剂混合，加入HPMC浆制成圆粒，用含制酸剂的HPMC乙醇水溶液采用本领域公知的方法包第一包衣，再用可溶的HPMCP、丙烯酸肠溶树脂等肠溶性高分子材料包肠溶包衣，即获得设有包衣的组合物，将所获得的具有包衣的颗粒装入铝箔袋中或灌入胶囊中即可供患者使用。本发明的平均生物利用度高，稳定性好，在人工胃酸中无释放，动物试验未见呕吐、烦躁不安、蹦跳等副反应，说明本发明是一个治疗爱滋病的良好的剂型。
文档编号A61P31/00GK1565422SQ0312963
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月3日 优先权日2003年7月3日
发明者贺芬, 侯惠民 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心
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