一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸及其制备方法
专利名称：一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，更具体的说是涉及一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸及其制备方法。
US5334392专利中，公开了吲达帕胺缓释片的制剂处方。指出吲达帕胺普通片的剂量较大，在一些病人身上存在明显的血药浓度的峰值。而吲达帕胺缓释片不仅延长了作用时间，而且剂量降低为1.5mg，避免了血药浓度峰值，使降压作用更平稳、副作用更小。但是缓释片在大生产中易受压力等操作条件的影响，使质量难以控制，而且大部分缓释片都容易产生突释现象。
本发明的又一个目的是提供该缓释微丸的制备方法。
本发明的目的是这样实现的一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸，是由空白丸芯、速释层及缓释层三部分组成的，空白微丸、速释层及缓释层的重量比为5.5-9∶0.5-1.5∶0.5-3。最佳为7.5∶1∶1.5。具体制备方法包括下列步骤(1)将填充剂混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球空白微丸；
(2)将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在30-45℃，将吲达帕胺与高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成速释微丸；(3)将速释微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-40℃，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或30-90％的乙醇配制成混合液喷涂于速释层的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
本发明方法制备的吲达帕胺缓释微丸，是由作为活性成分的吲达帕胺和其他药用载体组成的，其中A、空白微丸的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素；粘合剂为蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅、滑石粉；B、速释微丸的高分子膜衣材料是聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇；C、缓释微丸的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。
用于本发明制备吲达帕胺缓释微丸的活性成分吲达帕胺与药用载体是按以下配比选择制成100％的组成。(1)丸芯成份填充剂 20-50％粘合剂 5-25％润滑剂 5-20％(2)速释包衣成份吲达帕胺0.5-2％膜衣材料0.5-3％润滑剂 5-10％增塑剂 0.1-0.5％(3)缓释膜衣成份阻滞剂 5-15％致孔剂 1-5％增塑剂 1-5％抗粘剂 2-10％
由于吲达帕胺(Indapamide)难溶于水，因此本发明采用两种方式溶解药物。一种是将活性成分粉碎过200目以上筛，以水溶解，同时添加高分子膜衣材料如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或聚乙二醇在30-45℃水浴上加热搅拌0.5-2h，使药物和高分子材料均匀的溶解或分散于水中，直接将混合液利用流化床(或包衣锅)操作，包覆于含有微晶纤维素、乳糖、淀粉或蔗糖的丸芯上(15-30目)制成速释微丸；另一种是将活性成分用少量的乙醇溶解，其中的乙醇浓度可以是30％、40％、45％、60％，最佳为70％或80％，使药物溶解于一定浓度的乙醇中后，再添加高分子膜衣材料制成混合液，利用流化床(或包衣锅)操作，包覆于含有微晶纤维素、乳糖、淀粉或蔗糖的丸芯上(15-30目)制成速释微丸。
缓释层是在含活性成分的速释微丸外再包覆一种能使活性成分缓慢释放的由高分子聚合物组成的膜层。一种以水分散体为主要的包覆层，利用丙烯酸树脂NE30D(Rhom-Pharma的商品名，即丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)、滑石粉、水形成均匀的混合液；或使用丙烯酸树脂RS30D与RL30D(重量比5∶1-20∶1)水分散体混合物(Rhom-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物)以不同的比例与柠檬酸甘油酯、滑石粉、水形成混合液；或用乙基纤维素粉末加入滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯、30-90％的乙醇形成混合液，其中的乙醇浓度可以是30％、40％、45％、60％，最佳为70％或80％；或用乙基纤维素水分散体加入滑石粉、水形成混合液。将上述不同的水分散体在25-40℃喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
本发明制备的吲达帕胺缓释微丸所采用的缓释材料为疏水性的高分子材料，在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道。并且在缓释层中加入的致孔剂多为高渗透物质或溶于水的物质，被水溶胀或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通过孔道进入速释层，缓释膜内外形成了渗透压差，使包衣内侧的药物通过孔道释放出来。选择不同的缓释材料、调节混合缓释材料的不同比例以及控制缓释膜的喷涂厚度可以调节缓释微丸的释放速率。
本发明制备的缓释微丸与普通片、缓释片相比具有如下的特点(1)缓释微丸均匀散布在胃肠道中，对于药效高的药物不会出现局部的血药浓度过高而刺激胃肠道的情况。缓释微丸避免了缓释片存在的突释现象的发生，增加了安全性、提高了治疗效果。
(2)根据空白丸芯不同的表面积，来调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率；也可以通过调整聚合物的混合比例及喷涂用量达到所需的溶出速率；或者可以用不同释放速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度。在处方工艺的设计上具有灵活多变的优点。
(3)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高的产率及重现性，易于产业化。
图1为吲达帕胺缓释微丸全溶出释放度曲线将实施例2所得的速释微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在38℃。将乙基纤维素和羟丙甲纤维素的混合物溶于75％乙醇，再加入0.1％邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均匀，以5ml/分钟的流速，喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸。
将实施例2所得的速释微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在30℃。将乙基纤维素水分散体溶于水，再加入滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸。缓释微丸释放度测定方法释放度测定条件仪器ZRS-4药物溶出仪溶媒水250ml转速100转/分分别于1、2、4、8、12、16、24小时取样测定测定方法采用高效液相方法色谱柱ODS-C18柱流动相甲醇-水-冰醋酸(45∶55∶0.1)流速 1ml/min检测波长 240nm测定结果如下
由以上结果可知，选择不同的缓释材料、采用不同的条件包衣，所制得的微丸在24小时内都能起到缓释作用，释放度结果均匀，没有突释现象。其结果符合2000年版药典关于缓释制剂的指导原则。
权利要求
1.一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸，其特征是由空白微丸、速释层及缓释层组成。
2.根据权利要求书1所述的缓释微丸，其特征在于空白微丸速释层缓释层为5.5-9∶0.5-1.5∶0.5-3(重量比)。
3.一种吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤I、组成(1)丸芯成份填充剂 20-50％粘合剂 5-25％润滑剂 5-20％(2)速释包衣成份吲达帕胺0.5-2％膜衣材料0.5-3％润滑剂 5-10％增塑剂 0.1-0.5％(3)缓释膜衣成份阻滞剂 5-15％致孔剂 1-5％增塑剂 1-5％抗粘剂 2-10％II、方法(1)将填充剂混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球空白微丸；(2)将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在30-45℃，将吲达帕胺与高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成速释微丸；(3)将速释微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-40℃，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或30-90％的乙醇配制成混合液喷涂于速释层的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
4.根据权利要求3所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于A、空白丸芯的填充剂为乳糖、淀粉或微晶纤维素；粘合剂为蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅或滑石粉；B、速释层的高分子膜衣材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或聚乙二醇；C、缓释层的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。
5.根据权利要求4所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是优特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100或NE30D中的任意一种或任意两种的混合物。
6.根据权利要求5所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是丙烯酸树脂NE30D水分散体或RS30D与RL30D(重量比5∶1-20∶1)水分散体混合物。
7.根据权利要求4所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。
全文摘要
本发明公开了一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸，由空白丸芯、速释层及缓释层组成，其制备方法包括(1)将填充剂、粘合剂和润滑剂按比例混匀制成10－30目的光滑圆球空白丸芯。(2)将吲达帕胺与高分子材料粘合剂以包衣溶剂溶解，配制成混合液，包覆于空白丸芯的外层制成速释微丸。(3)将阻滞剂、致孔剂、增塑剂或抗粘剂以包衣溶剂溶解后，喷涂于速释微丸的外层，制成缓释微丸。使其增重控制在5％－30％。本发明制备的缓释微丸能有效的控释药物在一定的时间内释放，维持24小时的有效血药浓度，无突释现象发生。
文档编号A61K31/404GK1466945SQ0312997
公开日2004年1月14日 申请日期2003年6月3日 优先权日2003年6月3日
发明者任晓文, 马晋, 徐为人, 连潇嫣, 李洪起 申请人:天津药物研究院
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，更具体的说是涉及一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸及其制备方法。
US5334392专利中，公开了吲达帕胺缓释片的制剂处方。指出吲达帕胺普通片的剂量较大，在一些病人身上存在明显的血药浓度的峰值。而吲达帕胺缓释片不仅延长了作用时间，而且剂量降低为1.5mg，避免了血药浓度峰值，使降压作用更平稳、副作用更小。但是缓释片在大生产中易受压力等操作条件的影响，使质量难以控制，而且大部分缓释片都容易产生突释现象。
本发明的又一个目的是提供该缓释微丸的制备方法。
本发明的目的是这样实现的一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸，是由空白丸芯、速释层及缓释层三部分组成的，空白微丸、速释层及缓释层的重量比为5.5-9∶0.5-1.5∶0.5-3。最佳为7.5∶1∶1.5。具体制备方法包括下列步骤(1)将填充剂混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球空白微丸；
(2)将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在30-45℃，将吲达帕胺与高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成速释微丸；(3)将速释微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-40℃，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或30-90％的乙醇配制成混合液喷涂于速释层的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
本发明方法制备的吲达帕胺缓释微丸，是由作为活性成分的吲达帕胺和其他药用载体组成的，其中A、空白微丸的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素；粘合剂为蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅、滑石粉；B、速释微丸的高分子膜衣材料是聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇；C、缓释微丸的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。
用于本发明制备吲达帕胺缓释微丸的活性成分吲达帕胺与药用载体是按以下配比选择制成100％的组成。(1)丸芯成份填充剂 20-50％粘合剂 5-25％润滑剂 5-20％(2)速释包衣成份吲达帕胺0.5-2％膜衣材料0.5-3％润滑剂 5-10％增塑剂 0.1-0.5％(3)缓释膜衣成份阻滞剂 5-15％致孔剂 1-5％增塑剂 1-5％抗粘剂 2-10％
由于吲达帕胺(Indapamide)难溶于水，因此本发明采用两种方式溶解药物。一种是将活性成分粉碎过200目以上筛，以水溶解，同时添加高分子膜衣材料如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或聚乙二醇在30-45℃水浴上加热搅拌0.5-2h，使药物和高分子材料均匀的溶解或分散于水中，直接将混合液利用流化床(或包衣锅)操作，包覆于含有微晶纤维素、乳糖、淀粉或蔗糖的丸芯上(15-30目)制成速释微丸；另一种是将活性成分用少量的乙醇溶解，其中的乙醇浓度可以是30％、40％、45％、60％，最佳为70％或80％，使药物溶解于一定浓度的乙醇中后，再添加高分子膜衣材料制成混合液，利用流化床(或包衣锅)操作，包覆于含有微晶纤维素、乳糖、淀粉或蔗糖的丸芯上(15-30目)制成速释微丸。
缓释层是在含活性成分的速释微丸外再包覆一种能使活性成分缓慢释放的由高分子聚合物组成的膜层。一种以水分散体为主要的包覆层，利用丙烯酸树脂NE30D(Rhom-Pharma的商品名，即丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)、滑石粉、水形成均匀的混合液；或使用丙烯酸树脂RS30D与RL30D(重量比5∶1-20∶1)水分散体混合物(Rhom-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物)以不同的比例与柠檬酸甘油酯、滑石粉、水形成混合液；或用乙基纤维素粉末加入滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯、30-90％的乙醇形成混合液，其中的乙醇浓度可以是30％、40％、45％、60％，最佳为70％或80％；或用乙基纤维素水分散体加入滑石粉、水形成混合液。将上述不同的水分散体在25-40℃喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
本发明制备的吲达帕胺缓释微丸所采用的缓释材料为疏水性的高分子材料，在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道。并且在缓释层中加入的致孔剂多为高渗透物质或溶于水的物质，被水溶胀或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通过孔道进入速释层，缓释膜内外形成了渗透压差，使包衣内侧的药物通过孔道释放出来。选择不同的缓释材料、调节混合缓释材料的不同比例以及控制缓释膜的喷涂厚度可以调节缓释微丸的释放速率。
本发明制备的缓释微丸与普通片、缓释片相比具有如下的特点(1)缓释微丸均匀散布在胃肠道中，对于药效高的药物不会出现局部的血药浓度过高而刺激胃肠道的情况。缓释微丸避免了缓释片存在的突释现象的发生，增加了安全性、提高了治疗效果。
(2)根据空白丸芯不同的表面积，来调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率；也可以通过调整聚合物的混合比例及喷涂用量达到所需的溶出速率；或者可以用不同释放速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度。在处方工艺的设计上具有灵活多变的优点。
(3)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高的产率及重现性，易于产业化。
图1为吲达帕胺缓释微丸全溶出释放度曲线将实施例2所得的速释微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在38℃。将乙基纤维素和羟丙甲纤维素的混合物溶于75％乙醇，再加入0.1％邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均匀，以5ml/分钟的流速，喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸。
将实施例2所得的速释微丸放入流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在30℃。将乙基纤维素水分散体溶于水，再加入滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于速释微丸的外层制成缓释微丸。缓释微丸释放度测定方法释放度测定条件仪器ZRS-4药物溶出仪溶媒水250ml转速100转/分分别于1、2、4、8、12、16、24小时取样测定测定方法采用高效液相方法色谱柱ODS-C18柱流动相甲醇-水-冰醋酸(45∶55∶0.1)流速 1ml/min检测波长 240nm测定结果如下
由以上结果可知，选择不同的缓释材料、采用不同的条件包衣，所制得的微丸在24小时内都能起到缓释作用，释放度结果均匀，没有突释现象。其结果符合2000年版药典关于缓释制剂的指导原则。
权利要求
1.一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸，其特征是由空白微丸、速释层及缓释层组成。
2.根据权利要求书1所述的缓释微丸，其特征在于空白微丸速释层缓释层为5.5-9∶0.5-1.5∶0.5-3(重量比)。
3.一种吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤I、组成(1)丸芯成份填充剂 20-50％粘合剂 5-25％润滑剂 5-20％(2)速释包衣成份吲达帕胺0.5-2％膜衣材料0.5-3％润滑剂 5-10％增塑剂 0.1-0.5％(3)缓释膜衣成份阻滞剂 5-15％致孔剂 1-5％增塑剂 1-5％抗粘剂 2-10％II、方法(1)将填充剂混合均匀，加入粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15-30目(边滚丸边加入润滑剂)，烘干，制得光滑圆球空白微丸；(2)将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在30-45℃，将吲达帕胺与高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成速释微丸；(3)将速释微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度控制在25-40℃，将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或30-90％的乙醇配制成混合液喷涂于速释层的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
4.根据权利要求3所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于A、空白丸芯的填充剂为乳糖、淀粉或微晶纤维素；粘合剂为蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅或滑石粉；B、速释层的高分子膜衣材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或聚乙二醇；C、缓释层的阻滞剂为丙烯酸树脂、乙基纤维素或川蜡；致孔剂为乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。
5.根据权利要求4所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是优特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100或NE30D中的任意一种或任意两种的混合物。
6.根据权利要求5所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂丙烯酸树脂是丙烯酸树脂NE30D水分散体或RS30D与RL30D(重量比5∶1-20∶1)水分散体混合物。
7.根据权利要求4所述的吲达帕胺缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的缓释层阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。
全文摘要
本发明公开了一种含吲达帕胺活性成分的缓释微丸，由空白丸芯、速释层及缓释层组成，其制备方法包括(1)将填充剂、粘合剂和润滑剂按比例混匀制成10－30目的光滑圆球空白丸芯。(2)将吲达帕胺与高分子材料粘合剂以包衣溶剂溶解，配制成混合液，包覆于空白丸芯的外层制成速释微丸。(3)将阻滞剂、致孔剂、增塑剂或抗粘剂以包衣溶剂溶解后，喷涂于速释微丸的外层，制成缓释微丸。使其增重控制在5％－30％。本发明制备的缓释微丸能有效的控释药物在一定的时间内释放，维持24小时的有效血药浓度，无突释现象发生。
文档编号A61K31/404GK1466945SQ0312997
公开日2004年1月14日 申请日期2003年6月3日 优先权日2003年6月3日
发明者任晓文, 马晋, 徐为人, 连潇嫣, 李洪起 申请人:天津药物研究院
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