一种降血糖的中药制剂及制备方法
专利名称：一种降血糖的中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降血糖的中药制剂及制备方法，该制剂由中药黄芪、枸杞经提取加工制备而成。
背景技术：
糖尿病所导致的血糖紊乱造成的疾病死亡已经成为中国人死亡的主要原因之一，仅次于心脑血管疾病和癌症。而且现在的糖尿病有扩大化和年轻化的倾向。由于糖尿病本身及其合并症对人们的身心健康危害越来越大，因此，寻找更好的药物和治疗方法来攻克这一世界难题。长期西药控制，便会出现抗药性，可引发心、脑血管、肾、眼底、视网膜及神经系统病变，严重时可发生酮症酸中毒高渗性昏迷等并发症。中医治疗糖尿病，应扬长避短选择好适应症。就降糖作用而言，中医注重整体调控，在改善症状等方面明显优于西医。
本发明系国家级老中医依据中医典籍和多年临床经验组方，根据祖国中医中药理论，结合糖尿病的药理提供一种用于降血糖天然药物制剂及其制备方法。传统的中医治疗糖尿病是根据临床症状进行三消论治。该天然药物制剂为二种天然药物活性成分重组，对糖尿病的中消气阴两虚证有益气养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复健康；同时对糖尿病日久耗气伤血，致身体血管病变都有良好疗效。另外本方还能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。
发明内容
本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药黄芪和枸杞制备而成的，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
其组分配比(重量份)以生药计，黄芪100～2000份、枸杞100～2000份。
优选的是黄芪500-1500份、枸杞500-1500份。
更优选的是黄芪1000份、枸杞1000份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，活性成分可以分别将两味药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，黄芪活性成分的制备方法是称取黄芪药材，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品。枸杞活性成分的制备方法是称取枸杞，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品。
以上二种活性成分混合在一起，通过制剂学常规技术制成药物制剂。
本发明的制剂，对气阴两虚型糖尿病有益气养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复健康。
本发明的制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量，且这些作用明显优于优降糖；具有降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时提高胰腺内GSH-PX的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应；具有改善雄性和雌性糖尿病大鼠的性腺功能的紊乱状态的作用。
本发明的制剂对阴虚内热型糖尿病有清热养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复健康。还具有益气功效，能有效改善乏力症状，同时活血化瘀通络，对糖尿病微血管病变导致的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变都有良好疗效。能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。以下通过实验说明本发明的有益效果。
一、药理毒理学研究1.药效学资料为证实本发明内容中的药用制剂治疗糖尿病的有效性以及探讨其作用机制，我们应用链脲菌素腹腔内注射复制大鼠糖尿病模型，并对大鼠的血液及某些组织作了一系列实验。这些实验包括有糖耐量、血清胰岛素含量、血浆果糖胺含量、血红蛋白和组织蛋白的糖化值、脂质过氧化物(LPO)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)活性等。结果显示本发明中药制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量；降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时具有提高胰腺内GSH-PX的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应的作用。且通过对照实验证实，本发明中药制剂的糖尿病治疗作用明显优于常用的糖尿病药物优降糖。结果见表1、2、3。
表1 链脲菌素腹腔注射3天造模后各组大鼠血糖含量和糖耐量(x±s，n＝10)
注与正常对照组相比，aP＜0.0001表2.各组大鼠给药后血浆胰岛素含量、血浆果糖胺和Hb糖化值及胰腺和肾蛋白糖化值的检测结果(x±s，n＝10)
注a与模型对照组相比，P＜0.0001；与正常对照组相比，bP＜0.0001，cP＜0.01；与优降糖组比较，dP＜0.01表3 各组大鼠血浆LPO含量、SOD和GSH-PX活性的测定结果
(x±s，n＝10)
注与模型对照组相比，aP＜0.0001；与正常对照组相比，bP＜0.0001，cP＜0.01；与优降糖组比较，dP＜0.012、毒理学研究急性毒理学研究体重18-22g昆明种小白鼠各20只、雌雄各半、给予最大容积和最大浓度胶囊剂灌胃和腹腔内注射，连续观察7天。本发明胶囊剂灌胃(总给药量为70g/Kg)小鼠未出现任何异常表现并无一例死亡。因此本发明胶囊剂灌胃给药LD50＞70g/Kg。腹腔内注射药物(总的给药量为15g/Kg)，连续观察7天，小鼠于给药后5-10min出现扭体反应，但无一例死亡。
长期毒理学研究为了研究本发明中药制剂对动物的长期毒性作用，我们应用三种不同剂量的本发明胶囊剂(剂量分别为20.0/kg，10.0g/kg，5.0g/kg)连续给Wistar大鼠灌胃3个月，每周6次，正常对照组给予相同容积的生理盐水灌胃，实验期间大鼠无死亡。实验结果证实，各剂量组大鼠和正常对照组大鼠的一般状态，外观体征，行为活动、粪便性状等均无明显异常表现。各剂量组大鼠血尿常规、血液生化学及会肾功能等项指标无异常，而且与正常对照组大鼠相比统计学无显著差异。大剂量组(20.0g/kg)大鼠的主要脏器如心、肝、脾、肺、肾上腺、睾丸、子宫等脏器经肉眼和光镜下观察无明显异常，而且各剂量组大鼠的各脏器指数与正常对照组无统计学差异。实验揭示20.0g/kg.d的剂量(此剂量为临床等效剂量的100倍)为安全剂量范围。
3、结论经过多年的研究试验证明，该药物在动物实验中，其抗糖尿病效果良好，无毒副作用。药物少而精，市场前景广阔，药物来源方便。
二、临床研究资料临床对74例糖尿病患者，中医辨证属气阴两虚型，采用本发明胶囊治疗(I组，59例)，对照组使用优降糖治疗(II组，15例)。治疗前各组对两组患者中医症状进行评分，两组具有可比性，具体情况见下表1。
表1 两组治疗前中医证候积分比较
注经t检验各组中医症状积分值P＞0.05，有可比性。
经治疗后，两组患者症状改善情况、血糖变化、血生化指标变化、男、女患者性激素水平变化情况见表2、3、4、5、6。
表2 两组临床症侯治疗后比较
结果χ2I-II＝7.65 P＜0.01从表中可知天然药物I组的中医临床症侯经过治疗后，治疗I组总有效率达90.5％，作用优于优降糖，有显著性P＜0.01～0.05。
表3 两组化验指标变化
注组内用药前后比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001；组间比较ΔP＜0.05。
以上指标表明，两组药物自身比较，对血糖、餐后2h血糖均有使其下降作用(P＜0.05～0.01)。
组间比较，I组、II组比较，在降低空腹血糖及餐后2h血糖上有显著性差异表4 两组血生化指标变化
注组内用药前后比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001组间比较ΔP＜0.05。
从表可知，经服用本发明胶囊剂后，患者在血胰岛素含量上有所提高，自身比较有显著差异，而服用优降糖组的胰岛素水平比治疗前反而有所降低。
各组病人果糖胺和糖化血红蛋白的含量在实验后均有下降，有显著差异，其中本发明胶囊剂组的糖化血红蛋白的含量接近于正常。
表5 各组男病人治疗前后血浆雌二醇及睾酮含量变化(x±s)
注自身比较*P＜0.05，**P＜0.01表6 各组女病人治疗前后血浆雌二醇及睾酮含量变化(x±s)
由表可知各组男性病人在实验前雌二醇均高于正常组，睾酮均低于正常组，同时雌二醇与睾酮的比值(E2/T)也高于正常组；服用本发明胶囊剂后雌二醇含量明显降低，睾酮含量明显升高，因而E2/T也显著降低；然而优降糖组的病人，此三项指标在实验前后均无明显变化。
临床研究综述经临床试验证实，本发明天然药物制剂不仅能有效改善患者多饮、多食、多尿、腰痠、五心烦热、肢凉等自觉症状，还能有效的控制空腹和餐后血糖，改善各项生化指标。
本发明胶囊剂中医症候总有效率为90.5％，其中显效率为42.3％。对照组显效率为33.3％总有效率为66.6％。治疗I组与对照组比较，有显著性差异而单从症候角度分析，治疗组对气阴两虚证如乏力、五心烦热效果更好治疗糖尿病及慢性并发症临床疗效可靠。服用本发明胶囊剂病人(I组)的血浆胰岛素含量有显著升高。病人的糖化血红蛋白含量接近于正常水平。服用优降糖(II组)的病人的胰岛素水平与实验前相比反而明显降低，病人的糖化血红蛋白含量高于正常水平。
男性血浆雌二醇(E2)和睾酮(T)含量的测定结果显示，服用本发明胶囊剂后雌二醇含量明显降低，睾酮含量明显升高，；然而优降糖组的病人此项指标在实验前后均无明显变化。各组女性血浆雌二醇(E2)和睾酮(T)含量的测定结果显示，各组女性病人服用本发明胶囊剂后睾酮含含量明显降低，雌二醇量明显升高；然而优降糖组的病人此项指标在实验前后均无明显变化。
经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。药物少而精，市场前景广阔，药物来源方便。
具体事实方式具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1口服胶囊制剂的制备方法，
黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材5000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品255g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞5000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品41g。
取以上二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
实施例2颗粒制剂的制备方法黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材2000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品101g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞8000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品73g。
取以上二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀，以乙醇适量制软材，制颗粒，低温干燥，整粒得颗粒1000g，分装成袋(1g/袋)。
实施例3口服片剂的制备方法黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材8000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品404g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞2000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品17g。
取以上二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀，以乙醇适量制软材，制颗粒，低温干燥，整粒后压片，得1000片(0.5g/片)。
实施例4口服软胶囊制剂的制备方法黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材10000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品506g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞10000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品92g。
取以上二种活性成分加入一定量的基质制成乳浊液，用压制法制成1000粒软胶囊，铝塑包装后再装入瓶中密封。
实施例5口服滴丸的制备方法，黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材1000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品52g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞1000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品9g。
取以上二种活性成分加入一定量的基质制成滴丸，共制成10000粒，装入瓶中密封。
权利要求
1.一种降血糖的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪100～2000份、枸杞100～2000份。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪500-1500份、枸杞500-1500份
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪1000份、枸杞1000份
4.权利要求1-2的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5.权利要求4的中药制剂是片剂或胶囊剂。
6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7.权利要求1的中药制剂在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
8.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤黄芪活性成分的制备方法是称取黄芪药材，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品，枸杞活性成分的制备方法是称取枸杞，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品，以上二种活性成分混合在一起，得到药物活性成分。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
全文摘要
本发明涉及一种降血糖的中药制剂及制备方法，该制剂由中药黄芪、枸杞经提取加工制备而成。
文档编号A61K9/48GK1742879SQ200410073610
公开日2006年3月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2004年8月30日
发明者刘智谋, 刘洪林 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种降血糖的中药制剂及制备方法，该制剂由中药黄芪、枸杞经提取加工制备而成。
背景技术：
糖尿病所导致的血糖紊乱造成的疾病死亡已经成为中国人死亡的主要原因之一，仅次于心脑血管疾病和癌症。而且现在的糖尿病有扩大化和年轻化的倾向。由于糖尿病本身及其合并症对人们的身心健康危害越来越大，因此，寻找更好的药物和治疗方法来攻克这一世界难题。长期西药控制，便会出现抗药性，可引发心、脑血管、肾、眼底、视网膜及神经系统病变，严重时可发生酮症酸中毒高渗性昏迷等并发症。中医治疗糖尿病，应扬长避短选择好适应症。就降糖作用而言，中医注重整体调控，在改善症状等方面明显优于西医。
本发明系国家级老中医依据中医典籍和多年临床经验组方，根据祖国中医中药理论，结合糖尿病的药理提供一种用于降血糖天然药物制剂及其制备方法。传统的中医治疗糖尿病是根据临床症状进行三消论治。该天然药物制剂为二种天然药物活性成分重组，对糖尿病的中消气阴两虚证有益气养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复健康；同时对糖尿病日久耗气伤血，致身体血管病变都有良好疗效。另外本方还能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。
发明内容
本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药黄芪和枸杞制备而成的，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
其组分配比(重量份)以生药计，黄芪100～2000份、枸杞100～2000份。
优选的是黄芪500-1500份、枸杞500-1500份。
更优选的是黄芪1000份、枸杞1000份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，活性成分可以分别将两味药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，黄芪活性成分的制备方法是称取黄芪药材，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品。枸杞活性成分的制备方法是称取枸杞，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品。
以上二种活性成分混合在一起，通过制剂学常规技术制成药物制剂。
本发明的制剂，对气阴两虚型糖尿病有益气养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复健康。
本发明的制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量，且这些作用明显优于优降糖；具有降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时提高胰腺内GSH-PX的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应；具有改善雄性和雌性糖尿病大鼠的性腺功能的紊乱状态的作用。
本发明的制剂对阴虚内热型糖尿病有清热养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复健康。还具有益气功效，能有效改善乏力症状，同时活血化瘀通络，对糖尿病微血管病变导致的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变都有良好疗效。能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。以下通过实验说明本发明的有益效果。
一、药理毒理学研究1.药效学资料为证实本发明内容中的药用制剂治疗糖尿病的有效性以及探讨其作用机制，我们应用链脲菌素腹腔内注射复制大鼠糖尿病模型，并对大鼠的血液及某些组织作了一系列实验。这些实验包括有糖耐量、血清胰岛素含量、血浆果糖胺含量、血红蛋白和组织蛋白的糖化值、脂质过氧化物(LPO)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)活性等。结果显示本发明中药制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量；降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时具有提高胰腺内GSH-PX的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应的作用。且通过对照实验证实，本发明中药制剂的糖尿病治疗作用明显优于常用的糖尿病药物优降糖。结果见表1、2、3。
表1 链脲菌素腹腔注射3天造模后各组大鼠血糖含量和糖耐量(x±s，n＝10)
注与正常对照组相比，aP＜0.0001表2.各组大鼠给药后血浆胰岛素含量、血浆果糖胺和Hb糖化值及胰腺和肾蛋白糖化值的检测结果(x±s，n＝10)
注a与模型对照组相比，P＜0.0001；与正常对照组相比，bP＜0.0001，cP＜0.01；与优降糖组比较，dP＜0.01表3 各组大鼠血浆LPO含量、SOD和GSH-PX活性的测定结果
(x±s，n＝10)
注与模型对照组相比，aP＜0.0001；与正常对照组相比，bP＜0.0001，cP＜0.01；与优降糖组比较，dP＜0.012、毒理学研究急性毒理学研究体重18-22g昆明种小白鼠各20只、雌雄各半、给予最大容积和最大浓度胶囊剂灌胃和腹腔内注射，连续观察7天。本发明胶囊剂灌胃(总给药量为70g/Kg)小鼠未出现任何异常表现并无一例死亡。因此本发明胶囊剂灌胃给药LD50＞70g/Kg。腹腔内注射药物(总的给药量为15g/Kg)，连续观察7天，小鼠于给药后5-10min出现扭体反应，但无一例死亡。
长期毒理学研究为了研究本发明中药制剂对动物的长期毒性作用，我们应用三种不同剂量的本发明胶囊剂(剂量分别为20.0/kg，10.0g/kg，5.0g/kg)连续给Wistar大鼠灌胃3个月，每周6次，正常对照组给予相同容积的生理盐水灌胃，实验期间大鼠无死亡。实验结果证实，各剂量组大鼠和正常对照组大鼠的一般状态，外观体征，行为活动、粪便性状等均无明显异常表现。各剂量组大鼠血尿常规、血液生化学及会肾功能等项指标无异常，而且与正常对照组大鼠相比统计学无显著差异。大剂量组(20.0g/kg)大鼠的主要脏器如心、肝、脾、肺、肾上腺、睾丸、子宫等脏器经肉眼和光镜下观察无明显异常，而且各剂量组大鼠的各脏器指数与正常对照组无统计学差异。实验揭示20.0g/kg.d的剂量(此剂量为临床等效剂量的100倍)为安全剂量范围。
3、结论经过多年的研究试验证明，该药物在动物实验中，其抗糖尿病效果良好，无毒副作用。药物少而精，市场前景广阔，药物来源方便。
二、临床研究资料临床对74例糖尿病患者，中医辨证属气阴两虚型，采用本发明胶囊治疗(I组，59例)，对照组使用优降糖治疗(II组，15例)。治疗前各组对两组患者中医症状进行评分，两组具有可比性，具体情况见下表1。
表1 两组治疗前中医证候积分比较
注经t检验各组中医症状积分值P＞0.05，有可比性。
经治疗后，两组患者症状改善情况、血糖变化、血生化指标变化、男、女患者性激素水平变化情况见表2、3、4、5、6。
表2 两组临床症侯治疗后比较
结果χ2I-II＝7.65 P＜0.01从表中可知天然药物I组的中医临床症侯经过治疗后，治疗I组总有效率达90.5％，作用优于优降糖，有显著性P＜0.01～0.05。
表3 两组化验指标变化
注组内用药前后比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001；组间比较ΔP＜0.05。
以上指标表明，两组药物自身比较，对血糖、餐后2h血糖均有使其下降作用(P＜0.05～0.01)。
组间比较，I组、II组比较，在降低空腹血糖及餐后2h血糖上有显著性差异表4 两组血生化指标变化
注组内用药前后比较*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001组间比较ΔP＜0.05。
从表可知，经服用本发明胶囊剂后，患者在血胰岛素含量上有所提高，自身比较有显著差异，而服用优降糖组的胰岛素水平比治疗前反而有所降低。
各组病人果糖胺和糖化血红蛋白的含量在实验后均有下降，有显著差异，其中本发明胶囊剂组的糖化血红蛋白的含量接近于正常。
表5 各组男病人治疗前后血浆雌二醇及睾酮含量变化(x±s)
注自身比较*P＜0.05，**P＜0.01表6 各组女病人治疗前后血浆雌二醇及睾酮含量变化(x±s)
由表可知各组男性病人在实验前雌二醇均高于正常组，睾酮均低于正常组，同时雌二醇与睾酮的比值(E2/T)也高于正常组；服用本发明胶囊剂后雌二醇含量明显降低，睾酮含量明显升高，因而E2/T也显著降低；然而优降糖组的病人，此三项指标在实验前后均无明显变化。
临床研究综述经临床试验证实，本发明天然药物制剂不仅能有效改善患者多饮、多食、多尿、腰痠、五心烦热、肢凉等自觉症状，还能有效的控制空腹和餐后血糖，改善各项生化指标。
本发明胶囊剂中医症候总有效率为90.5％，其中显效率为42.3％。对照组显效率为33.3％总有效率为66.6％。治疗I组与对照组比较，有显著性差异而单从症候角度分析，治疗组对气阴两虚证如乏力、五心烦热效果更好治疗糖尿病及慢性并发症临床疗效可靠。服用本发明胶囊剂病人(I组)的血浆胰岛素含量有显著升高。病人的糖化血红蛋白含量接近于正常水平。服用优降糖(II组)的病人的胰岛素水平与实验前相比反而明显降低，病人的糖化血红蛋白含量高于正常水平。
男性血浆雌二醇(E2)和睾酮(T)含量的测定结果显示，服用本发明胶囊剂后雌二醇含量明显降低，睾酮含量明显升高，；然而优降糖组的病人此项指标在实验前后均无明显变化。各组女性血浆雌二醇(E2)和睾酮(T)含量的测定结果显示，各组女性病人服用本发明胶囊剂后睾酮含含量明显降低，雌二醇量明显升高；然而优降糖组的病人此项指标在实验前后均无明显变化。
经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。药物少而精，市场前景广阔，药物来源方便。
具体事实方式具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1口服胶囊制剂的制备方法，
黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材5000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品255g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞5000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品41g。
取以上二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
实施例2颗粒制剂的制备方法黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材2000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品101g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞8000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品73g。
取以上二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀，以乙醇适量制软材，制颗粒，低温干燥，整粒得颗粒1000g，分装成袋(1g/袋)。
实施例3口服片剂的制备方法黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材8000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品404g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞2000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品17g。
取以上二种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀，以乙醇适量制软材，制颗粒，低温干燥，整粒后压片，得1000片(0.5g/片)。
实施例4口服软胶囊制剂的制备方法黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材10000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品506g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞10000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品92g。
取以上二种活性成分加入一定量的基质制成乳浊液，用压制法制成1000粒软胶囊，铝塑包装后再装入瓶中密封。
实施例5口服滴丸的制备方法，黄芪活性成分的制备方法称取黄芪药材1000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品52g；枸杞活性成分的制备方法称取枸杞1000g，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品9g。
取以上二种活性成分加入一定量的基质制成滴丸，共制成10000粒，装入瓶中密封。
权利要求
1.一种降血糖的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪100～2000份、枸杞100～2000份。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪500-1500份、枸杞500-1500份
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪1000份、枸杞1000份
4.权利要求1-2的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5.权利要求4的中药制剂是片剂或胶囊剂。
6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7.权利要求1的中药制剂在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
8.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤黄芪活性成分的制备方法是称取黄芪药材，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以80％乙醇洗涤，低温干燥得黄芪多糖粗品，枸杞活性成分的制备方法是称取枸杞，加不同浓度的乙醇回流提取，弃去乙醇液，药渣烘干后加水煎煮，滤过，浓缩，加乙醇，静置，滤过，取沉淀，溶于蒸馏水中，进行脱蛋白质及氨基酸后，过滤，滤液加乙醇，静置，滤过，沉淀物以乙醇洗涤，低温干燥得枸杞多糖粗品；粗品溶于蒸馏水，过分离柱，干燥得枸杞多糖精品，以上二种活性成分混合在一起，得到药物活性成分。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
全文摘要
本发明涉及一种降血糖的中药制剂及制备方法，该制剂由中药黄芪、枸杞经提取加工制备而成。
文档编号A61K9/48GK1742879SQ200410073610
公开日2006年3月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2004年8月30日
发明者刘智谋, 刘洪林 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司
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