一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗心脑血管疾病的中药组方及制备方法，其特征在于本组方中含有中药人参、丹参、麦冬三种中药的活性成分为基本方，再根据临床并发症在基本方的基础上加石菖蒲组成治疗心脑血管疾病方。
背景技术：
心血管疾病是人类致病和死亡地主要原因，占总死亡率的三分之一。中国每年有大约240万的患者死于心血管疾病，占总死亡率的34％，超过癌症导致的死亡率。存活者中留有病残，给患者造成巨大的生命威胁，同时生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。
在中国随着人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益庞大，患病率持续上升，心血管疾病已成为人类健康的第一杀手，绝大多数患者都需终身服药。资料显示2000年世界心血管药物市场销售额近500亿美元，占世界药品销售总额的18.5％，并且以每年9％的速度增长。
心血管系统疾病为人类健康的第一杀手，绝大多数患者都需终身服药。目前临床治疗应用最多的是药物治疗。常用的抗心肌缺血药有硝酸酶类、β-受体阻断剂、Ca2+通道阻断剂、ACEI类及内皮素受体拮抗剂等，以上药物同时给患者带来一定副作用。
本发明源于古方，再经过药理筛选而得。根据祖国中医中药理论，结合心血管病的药理提供二种用于治疗心血管疾病的制剂及其制备方法。心血管疾病患者多为老年人，其病机主要为气阴两虚血瘀。本制剂基本方以益气养阴活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。同时祖国医学认为脾为生痰之源，缺血及出血性脑血管病都与痰浊密切相关。胸痹心痛是由于正气亏虚、痰浊、淤血、气滞或寒凝引起，心悸大多是由气血阴阳亏虚，或痰饮淤血阻滞，心失所养，心脉不畅所致。故加开窍化痰药石菖蒲，取其气味芬芳，辛温行散之力，达到化浊祛痰，开窍宁神、醒神健脑的功效。在石菖蒲的作用下，则人参之补益、麦冬之养阴力量明显加强，而在菖蒲的辛温行散之力的帮助下丹参的活血之力更猛。对心脑血管的危重病人疗效更佳。据现代药理研究表明以上中药具有缩小心肌梗死范围和减轻病情的作用，对冠状动脉具有舒张作用，同时具有抗动脉粥样硬化的作用，能改善微循环及抗凝作用。因而对心血管病具有很好的治疗作用。
发明内容
本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药人参、丹参、麦冬制备成基本方，再根据临床并发症组成治疗心脑血管疾病的的组合制剂。该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
本发明的中药制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份、石菖蒲1000-3000份或0份。
优选的是人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份、石菖蒲1500-2500份或0份。
更优选的是人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份、石菖蒲2000份或0份。
本发明的中药制剂，其基本方组分配比(重量份)以生药计，
人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份。
优选的是人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份。
更优选的是人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份。
其加减方组分配比(重量份)以生药计，
人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份、石菖蒲1000-3000份。
优选的是人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份、石菖蒲1500-2500份。
更优选的是人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份、石菖蒲2000份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成注射制剂1000瓶，胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到，这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，活性成分可以分别将中药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，方法如下
人参提取人参皂苷，称取人参药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷。
丹参提取丹参酚酸，称取丹参，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分。
麦冬活性成分的制备，取麦冬加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分。
石菖蒲活性成分的制备，取石菖蒲加水浸泡，采用蒸馏法提取挥发油，收集挥发油备用。
以上几种活性成分混合在一起，作为药物活性成分，加入药物可接受的载体后，通过制剂学常规技术制成药物制剂。
以下实验用于说明本发明的有益效果
药物作用机理
本发明天然药物制剂对心肌缺血的保护作用，对血液流变学的影响，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛。以上提示本注射液具有活血祛瘀的作用。
本制剂以益气活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有对心肌缺血的保护作用，对血液流变学的影响，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛。因而对心脑血管病具有很好的治疗作用。
一、基本方的药理毒理及临床
1药效学资料
1.1本发明注射液对心肌缺血的保护作用
将大鼠随机分对照组，心肌缺血模型组和本发明注射液保护组。采用皮下注射异丙肾上腺素，造成心肌缺血损伤模型；采用HE染色法观察心肌组织病理学损伤，测定心肌线粒体中超氧化物歧化酶(SOD)、谷脱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)含量，结果发现本发明注射液可明显减轻受损心肌的变性坏死反应和减少炎性细胞浸润，本发明注射液保护组心肌线粒体SOD、GSH-PX活性较缺血组均有显著性升高，MDA则明显降低。结果见表1。
表1 心肌线粒体SOD、GSH-PX活力及MDA水平的变化(x±s)
注t检验，与模型组比较，***P＜0.001；
与缺血组比较，##P＜0.01，###P＜0.001。
相关研究发现本发明注射液能明显提高小鼠耐缺氧能力，预防垂体后叶素及异丙肾上腺素诱发的大鼠缺血性心电图变化，改善兔心肌梗塞时左室功能和缩小心肌梗塞面积。
1.2对急性血瘀模型血液流变学的影响
采用急性血瘀模型，采用复方丹参注射液为阳性对照药，研究本发明注射液对模型大鼠血液流变学指标的影响，测定全血低切比粘度、高切变比粘度和血浆比粘度、血浆纤维蛋白原浓度、红细胞压积、血沉、进一步推算出红细胞聚集指数、红细胞刚性指数及血沉方程常数。测定结果表明本发明注射液0.05g/kg、0.025g/kg组均能使模型大鼠全血高、低切比粘度及血浆比粘度明显降低，且两剂量组降低全血粘度的作用优于复方丹参注射液，本发明注射液0.05g/kg组降低血浆粘度的作用优于复方丹参注射液，结果见表2；两剂量组均能使急性血瘀模型大鼠纤维蛋白原浓度及血沉方程常数明显降低，本发明注射液0.05g/kg组的作用优于复方丹参注射液，结果见表3；两剂量组均能使红细胞聚集指数及红细胞刚性指数明显降低，0.05g/kg组亦能使红细胞压积明显降低，结果见表4。实验结果证明，本发明注射液有着明显的活血化瘀作用，且优于复方丹参注射液。
表2 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠全血高、低切比粘度及
血浆比粘度的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与复方丹参组比较，#P＜0.05。
表3 本发明注射液对急性血痰模型大鼠血浆纤维蛋白原浓度、血沉及
血沉方程常数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与复方丹参组比较，#P＜0.05。
表4 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠红细胞压积、红细胞聚集指数及红
细胞刚性指数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；
与复方丹参组比较，#P＜0.05。
1.3其他药理作用
动物实验发现本发明注射液能够明显延长小鼠低温游泳存活时间；具有降血脂作用，使用30-40天后可使TC、TG、LDL-Ch水平下降，提高HDL/LDL的比值。这无疑对心脑血管疾病的治疗具有重要意义。
2毒性试验
急性毒性试验及长期毒性试验表明，本发明注射液毒性很低，未能测出LD50，长期使用对动物活动的行为、体重、周围血象及肝肾功能均无明显影响，病理组织学检查与对照组亦无明显差异。
3、临床研究
我们将辨证属气虚血瘀的97例老年冠心病心绞痛患者随机分为2组，一组用本发明注射液治疗(58例)，一组用复方丹参注射液治疗(39例)，进行疗效的对比研究。发现本发明注射液能明显降低患者的血脂水平，提高HDL水平，明显降低患者全血粘度和血浆粘度，改善血液流变学指标，作用效果明显优于复方丹参。
表5 治疗前后血脂的变化(mmol·L-1，x±s)
注t检验，治疗前后比较，***P＜0.001，**P＜0.01；
与复方丹参组比较，##P＜0.01。
表6 治疗前后血液流变学指标的变化(x±s)
注t检验，治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
观察了97例冠心病心绞痛患者，证实本发明注射液能有效缓解心绞痛的症状，延长心绞痛的发作间期，减少心绞痛的发作次数，对各种类型心绞痛都有作用。在改善病人睡眠、乏力、头晕、头痛、四肢麻木等症状方面有较好的疗效，作用优于复方丹参。对陈旧性心肌梗塞伴左室功能异常者亦能减轻其胸闷、气促和心悸等症状，左室收缩功能和排血量有显著增加。疗效结果见下表。
表7 两组临床疗效比较(％)
注x2＝8.552，两治疗组之间有显著差异。
二、加减方的药理毒理及临床
1药效学资料
1.1本发明注射液对心肌缺血的保护作用
将大鼠随机分对照组，心肌缺血模型组和本发明注射液保护组。采用皮下注射异丙肾上腺素，造成心肌缺血损伤模型；采用HE染色法观察心肌组织病理学损伤，测定心肌线粒体中超氧化物歧化酶(SOD)、谷脱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)含量，结果发现本发明注射液可明显减轻受损心肌的变性坏死反应和减少炎性细胞浸润，本发明注射液保护组心肌线粒体SOD、GSH-PX活性较缺血组均有显著性升高，MDA则明显降低。结果见表1。
表1 心肌线粒体SOD、GSH-PX活力及MDA水平的变化(x±s)
注t检验，与模型组比较，***P＜0.001；
与缺血组比较，##P＜0.01，###P＜0.001。
相关研究发现本发明注射液能明显提高小鼠耐缺氧能力，预防垂体后叶素及异丙肾上腺素诱发的大鼠缺血性心电图变化，改善兔心肌梗塞时左室功能和缩小心肌梗塞面积。
1.2对急性血瘀模型血液流变学的影响
采用急性血瘀模型，采用川芎嗪注射液为阳性对照药，研究本发明注射液对模型大鼠血液流变学指标的影响，测定全血低切比粘度、高切变比粘度和血浆比粘度、血浆纤维蛋白原浓度、红细胞压积、血沉、进一步推算出红细胞聚集指数、红细胞刚性指数及血沉方程常数。测定结果表明本发明注射液0.05g/kg、0.025g/kg组均能使模型大鼠全血高、低切比粘度及血浆比粘度明显降低，且两剂量组降低全血粘度的作用优于川芎嗪注射液，本发明注射液0.05g/kg组降低血浆粘度的作用优于川芎嗪注射液，结果见表2；两剂量组均能使急性血瘀模型大鼠纤维蛋白原浓度及血沉方程常数明显降低，本发明注射液0.05g/kg组的作用优于川芎嗪注射液，结果见表3；两剂量组均能使红细胞聚集指数及红细胞刚性指数明显降低，0.05g/kg组亦能使红细胞压积明显降低，结果见表4。实验结果证明，本发明注射液有着明显的活血化瘀作用，且优于川芎嗪注射液。
表2 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠全血高、低切比粘度及 血浆比粘度的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与川芎嗪注射液组比较，#P＜0.05。
表3 本发明注射液对急性血痰模型大鼠血浆纤维蛋白原浓度、血沉及血沉方程常数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与川芎嗪注射液组比较，#P＜0.05。
表4 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠红细胞压积、红细胞聚集指数 及红细胞刚性指数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；
与川芎嗪注射液组比较，#P＜0.05。
1.3其他药理作用
动物实验发现本发明注射液能够明显延长小鼠低温游泳存活时间；具有降血脂作用，使用30-40天后可使TC、TG、LDL-Ch水平下降，提高HDL/LDL的比值。这无疑对心脑血管疾病的治疗具有重要意义。
2毒性试验
急性毒性试验及长期毒性试验表明，本发明注射液毒性很低，未能测出LD50，长期使用对动物活动的行为、体重、周围血象及肝肾功能均无明显影响，病理组织学检查与对照组亦无明显差异。
3、临床研究
我们将辨证属气虚血瘀的97例老年冠心病心绞痛患者随机分为2组，一组用本发明注射液治疗(58例)，一组用川芎嗪注射液治疗(39例)，进行疗效的对比研究。发现本发明注射液能明显降低患者的血脂水平，提高HDL水平，明显降低患者全血粘度和血浆粘度，改善血液流变学指标，作用效果明显优于川芎嗪注射液。
表5 治疗前后血脂的变化(mmol·L-1，x±s)
注t检验，治疗前后比较，***P＜0.001，**P＜0.01；
与川芎嗪注射液组比较，**P＜0.01。
表6 治疗前后血液流变学指标的变化(x±s)
注t检验，治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
观察了105例冠心病心绞痛患者，证实本发明注射液能有效缓解心绞痛的症状，延长心绞痛的发作间期，减少心绞痛的发作次数，对各种类型心绞痛都有作用。在改善病人睡眠、乏力、头晕、头痛、四肢麻木等症状方面有较好的疗效，作用优于川芎嗪注射液。对陈旧性心肌梗塞伴左室功能异常者亦能减轻其胸闷、气促和心悸等症状，左室收缩功能和排血量有显著增加。疗效结果见下表。
表7 两组临床疗效比较(％)
注x2＝8.552，两治疗组之间有显著差异。
临床研究综述
本制剂基本方以益气养阴活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。加减方在基本方的基础上增加了化浊祛痰，开窍宁神、醒神健脑的功效。对心脑血管的危重病人疗效更佳。据现代药理研究表明以上中药具有缩小心肌梗死范围和减轻病情的作用，对冠状动脉具有舒张作用，同时具有抗动脉粥样硬化的作用，能改善微循环及抗凝作用。因而对心血管病具有很好的治疗作用。
本发明基本方总有效率为95.2％，其中显效率为63.4％。对照组显效率为59.5％，总有效率为90.5％。治疗组与对照组比较，有显著性差异。
本发明加减方总有效率为94.4％，其中显效率为64.8％。对照组显效率为56.4％，总有效率为90.7％。治疗组与对照组比较，有显著性差异。
经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。市场前景广阔，药物来源方便。
本发明一种治疗心脑血管疾病的注射剂，可以是注射剂，胶囊剂，颗粒剂，片剂，优选注射剂。
具体事实方式
具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1
其特征在于含有三种天然药物材，人参、丹参、麦冬。
注射剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷42g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分73g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分154g。
取三种活性成分加入注射用水，加热搅拌使溶解，调PH值，滤过，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥得1000瓶(250mg/瓶)。
胶囊剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷44g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分69g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分161g。
取三种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
实施例2
其特征在于含有四种天然药物材，人参、丹参、麦冬、石菖蒲。
注射剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷51g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分64g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分132g。
石菖蒲活性成分的制备取石菖蒲2000g，加12倍量的水浸泡4小时，采用蒸馏法提取挥发油，提取时间为8小时，得挥发油6.2ml。
取10g羟丙基-β-环糊精加注射用水加热溶解后，缓缓加入石菖蒲挥发油在搅拌下进行包合。再取人参、丹麦冬的活性成分加入溶液中，加热搅拌使溶解，调PH值，滤过，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥得1000瓶(250mg/瓶)。
胶囊剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷45g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分68g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分148g。
石菖蒲活性成分的制备取石菖蒲2000g，加12倍量的水浸泡4小时，采用蒸馏法提取挥发油，提取时间为8小时，得挥发油5.9ml。
取人参、丹参、麦冬三种活性成分粉碎、混合均匀后，将石菖蒲挥发油喷入粉术中，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
权利要求
1、一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份、石菖蒲1000-3000份或0份。
2、权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份、石菖蒲1500-2500份或0份。
3、权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份、石菖蒲2000份或0份。
4、权利要求1-3的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5、权利要求4的中药制剂是注射剂、片剂或胶囊剂。
6、权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7、权利要求1的中药制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
8、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤
人参提取人参皂苷，称取人参药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷；
丹参提取丹参酚酸，称取丹参，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分；
麦冬活性成分的制备，取麦冬加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分；
石菖蒲活性成分的制备，取石菖蒲加水浸泡，采用蒸馏法提取挥发油，收集挥发油备用。
以上几种活性成分混合在一起，作为药物活性成分。
9、根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，其特征在于本组方中含有中药人参、丹参、麦冬三种中药的活性成分为基本方，再根据临床并发症在基本方的基础上加石菖蒲组成治疗心脑血管疾病方。
文档编号A61K9/48GK1742937SQ20041007361
公开日2006年3月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2004年8月30日
发明者刘智谋, 刘洪林 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及治疗心脑血管疾病的中药组方及制备方法，其特征在于本组方中含有中药人参、丹参、麦冬三种中药的活性成分为基本方，再根据临床并发症在基本方的基础上加石菖蒲组成治疗心脑血管疾病方。
背景技术：
心血管疾病是人类致病和死亡地主要原因，占总死亡率的三分之一。中国每年有大约240万的患者死于心血管疾病，占总死亡率的34％，超过癌症导致的死亡率。存活者中留有病残，给患者造成巨大的生命威胁，同时生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。
在中国随着人民生活水平的提高，患心血管疾病的人群日益庞大，患病率持续上升，心血管疾病已成为人类健康的第一杀手，绝大多数患者都需终身服药。资料显示2000年世界心血管药物市场销售额近500亿美元，占世界药品销售总额的18.5％，并且以每年9％的速度增长。
心血管系统疾病为人类健康的第一杀手，绝大多数患者都需终身服药。目前临床治疗应用最多的是药物治疗。常用的抗心肌缺血药有硝酸酶类、β-受体阻断剂、Ca2+通道阻断剂、ACEI类及内皮素受体拮抗剂等，以上药物同时给患者带来一定副作用。
本发明源于古方，再经过药理筛选而得。根据祖国中医中药理论，结合心血管病的药理提供二种用于治疗心血管疾病的制剂及其制备方法。心血管疾病患者多为老年人，其病机主要为气阴两虚血瘀。本制剂基本方以益气养阴活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。同时祖国医学认为脾为生痰之源，缺血及出血性脑血管病都与痰浊密切相关。胸痹心痛是由于正气亏虚、痰浊、淤血、气滞或寒凝引起，心悸大多是由气血阴阳亏虚，或痰饮淤血阻滞，心失所养，心脉不畅所致。故加开窍化痰药石菖蒲，取其气味芬芳，辛温行散之力，达到化浊祛痰，开窍宁神、醒神健脑的功效。在石菖蒲的作用下，则人参之补益、麦冬之养阴力量明显加强，而在菖蒲的辛温行散之力的帮助下丹参的活血之力更猛。对心脑血管的危重病人疗效更佳。据现代药理研究表明以上中药具有缩小心肌梗死范围和减轻病情的作用，对冠状动脉具有舒张作用，同时具有抗动脉粥样硬化的作用，能改善微循环及抗凝作用。因而对心血管病具有很好的治疗作用。
发明内容
本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药人参、丹参、麦冬制备成基本方，再根据临床并发症组成治疗心脑血管疾病的的组合制剂。该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
本发明的中药制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份、石菖蒲1000-3000份或0份。
优选的是人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份、石菖蒲1500-2500份或0份。
更优选的是人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份、石菖蒲2000份或0份。
本发明的中药制剂，其基本方组分配比(重量份)以生药计，
人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份。
优选的是人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份。
更优选的是人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份。
其加减方组分配比(重量份)以生药计，
人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份、石菖蒲1000-3000份。
优选的是人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份、石菖蒲1500-2500份。
更优选的是人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份、石菖蒲2000份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成注射制剂1000瓶，胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到，这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，活性成分可以分别将中药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，方法如下
人参提取人参皂苷，称取人参药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷。
丹参提取丹参酚酸，称取丹参，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分。
麦冬活性成分的制备，取麦冬加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分。
石菖蒲活性成分的制备，取石菖蒲加水浸泡，采用蒸馏法提取挥发油，收集挥发油备用。
以上几种活性成分混合在一起，作为药物活性成分，加入药物可接受的载体后，通过制剂学常规技术制成药物制剂。
以下实验用于说明本发明的有益效果
药物作用机理
本发明天然药物制剂对心肌缺血的保护作用，对血液流变学的影响，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛。以上提示本注射液具有活血祛瘀的作用。
本制剂以益气活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有对心肌缺血的保护作用，对血液流变学的影响，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛。因而对心脑血管病具有很好的治疗作用。
一、基本方的药理毒理及临床
1药效学资料
1.1本发明注射液对心肌缺血的保护作用
将大鼠随机分对照组，心肌缺血模型组和本发明注射液保护组。采用皮下注射异丙肾上腺素，造成心肌缺血损伤模型；采用HE染色法观察心肌组织病理学损伤，测定心肌线粒体中超氧化物歧化酶(SOD)、谷脱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)含量，结果发现本发明注射液可明显减轻受损心肌的变性坏死反应和减少炎性细胞浸润，本发明注射液保护组心肌线粒体SOD、GSH-PX活性较缺血组均有显著性升高，MDA则明显降低。结果见表1。
表1 心肌线粒体SOD、GSH-PX活力及MDA水平的变化(x±s)
注t检验，与模型组比较，***P＜0.001；
与缺血组比较，##P＜0.01，###P＜0.001。
相关研究发现本发明注射液能明显提高小鼠耐缺氧能力，预防垂体后叶素及异丙肾上腺素诱发的大鼠缺血性心电图变化，改善兔心肌梗塞时左室功能和缩小心肌梗塞面积。
1.2对急性血瘀模型血液流变学的影响
采用急性血瘀模型，采用复方丹参注射液为阳性对照药，研究本发明注射液对模型大鼠血液流变学指标的影响，测定全血低切比粘度、高切变比粘度和血浆比粘度、血浆纤维蛋白原浓度、红细胞压积、血沉、进一步推算出红细胞聚集指数、红细胞刚性指数及血沉方程常数。测定结果表明本发明注射液0.05g/kg、0.025g/kg组均能使模型大鼠全血高、低切比粘度及血浆比粘度明显降低，且两剂量组降低全血粘度的作用优于复方丹参注射液，本发明注射液0.05g/kg组降低血浆粘度的作用优于复方丹参注射液，结果见表2；两剂量组均能使急性血瘀模型大鼠纤维蛋白原浓度及血沉方程常数明显降低，本发明注射液0.05g/kg组的作用优于复方丹参注射液，结果见表3；两剂量组均能使红细胞聚集指数及红细胞刚性指数明显降低，0.05g/kg组亦能使红细胞压积明显降低，结果见表4。实验结果证明，本发明注射液有着明显的活血化瘀作用，且优于复方丹参注射液。
表2 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠全血高、低切比粘度及
血浆比粘度的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与复方丹参组比较，#P＜0.05。
表3 本发明注射液对急性血痰模型大鼠血浆纤维蛋白原浓度、血沉及
血沉方程常数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与复方丹参组比较，#P＜0.05。
表4 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠红细胞压积、红细胞聚集指数及红
细胞刚性指数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；
与复方丹参组比较，#P＜0.05。
1.3其他药理作用
动物实验发现本发明注射液能够明显延长小鼠低温游泳存活时间；具有降血脂作用，使用30-40天后可使TC、TG、LDL-Ch水平下降，提高HDL/LDL的比值。这无疑对心脑血管疾病的治疗具有重要意义。
2毒性试验
急性毒性试验及长期毒性试验表明，本发明注射液毒性很低，未能测出LD50，长期使用对动物活动的行为、体重、周围血象及肝肾功能均无明显影响，病理组织学检查与对照组亦无明显差异。
3、临床研究
我们将辨证属气虚血瘀的97例老年冠心病心绞痛患者随机分为2组，一组用本发明注射液治疗(58例)，一组用复方丹参注射液治疗(39例)，进行疗效的对比研究。发现本发明注射液能明显降低患者的血脂水平，提高HDL水平，明显降低患者全血粘度和血浆粘度，改善血液流变学指标，作用效果明显优于复方丹参。
表5 治疗前后血脂的变化(mmol·L-1，x±s)
注t检验，治疗前后比较，***P＜0.001，**P＜0.01；
与复方丹参组比较，##P＜0.01。
表6 治疗前后血液流变学指标的变化(x±s)
注t检验，治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
观察了97例冠心病心绞痛患者，证实本发明注射液能有效缓解心绞痛的症状，延长心绞痛的发作间期，减少心绞痛的发作次数，对各种类型心绞痛都有作用。在改善病人睡眠、乏力、头晕、头痛、四肢麻木等症状方面有较好的疗效，作用优于复方丹参。对陈旧性心肌梗塞伴左室功能异常者亦能减轻其胸闷、气促和心悸等症状，左室收缩功能和排血量有显著增加。疗效结果见下表。
表7 两组临床疗效比较(％)
注x2＝8.552，两治疗组之间有显著差异。
二、加减方的药理毒理及临床
1药效学资料
1.1本发明注射液对心肌缺血的保护作用
将大鼠随机分对照组，心肌缺血模型组和本发明注射液保护组。采用皮下注射异丙肾上腺素，造成心肌缺血损伤模型；采用HE染色法观察心肌组织病理学损伤，测定心肌线粒体中超氧化物歧化酶(SOD)、谷脱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)含量，结果发现本发明注射液可明显减轻受损心肌的变性坏死反应和减少炎性细胞浸润，本发明注射液保护组心肌线粒体SOD、GSH-PX活性较缺血组均有显著性升高，MDA则明显降低。结果见表1。
表1 心肌线粒体SOD、GSH-PX活力及MDA水平的变化(x±s)
注t检验，与模型组比较，***P＜0.001；
与缺血组比较，##P＜0.01，###P＜0.001。
相关研究发现本发明注射液能明显提高小鼠耐缺氧能力，预防垂体后叶素及异丙肾上腺素诱发的大鼠缺血性心电图变化，改善兔心肌梗塞时左室功能和缩小心肌梗塞面积。
1.2对急性血瘀模型血液流变学的影响
采用急性血瘀模型，采用川芎嗪注射液为阳性对照药，研究本发明注射液对模型大鼠血液流变学指标的影响，测定全血低切比粘度、高切变比粘度和血浆比粘度、血浆纤维蛋白原浓度、红细胞压积、血沉、进一步推算出红细胞聚集指数、红细胞刚性指数及血沉方程常数。测定结果表明本发明注射液0.05g/kg、0.025g/kg组均能使模型大鼠全血高、低切比粘度及血浆比粘度明显降低，且两剂量组降低全血粘度的作用优于川芎嗪注射液，本发明注射液0.05g/kg组降低血浆粘度的作用优于川芎嗪注射液，结果见表2；两剂量组均能使急性血瘀模型大鼠纤维蛋白原浓度及血沉方程常数明显降低，本发明注射液0.05g/kg组的作用优于川芎嗪注射液，结果见表3；两剂量组均能使红细胞聚集指数及红细胞刚性指数明显降低，0.05g/kg组亦能使红细胞压积明显降低，结果见表4。实验结果证明，本发明注射液有着明显的活血化瘀作用，且优于川芎嗪注射液。
表2 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠全血高、低切比粘度及 血浆比粘度的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与川芎嗪注射液组比较，#P＜0.05。
表3 本发明注射液对急性血痰模型大鼠血浆纤维蛋白原浓度、血沉及血沉方程常数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
与川芎嗪注射液组比较，#P＜0.05。
表4 本发明注射液对急性血瘀模型大鼠红细胞压积、红细胞聚集指数 及红细胞刚性指数的影响(x±s，n＝10)
注t检验，与模型组比较，**P＜0.01，***P＜0.001；
与川芎嗪注射液组比较，#P＜0.05。
1.3其他药理作用
动物实验发现本发明注射液能够明显延长小鼠低温游泳存活时间；具有降血脂作用，使用30-40天后可使TC、TG、LDL-Ch水平下降，提高HDL/LDL的比值。这无疑对心脑血管疾病的治疗具有重要意义。
2毒性试验
急性毒性试验及长期毒性试验表明，本发明注射液毒性很低，未能测出LD50，长期使用对动物活动的行为、体重、周围血象及肝肾功能均无明显影响，病理组织学检查与对照组亦无明显差异。
3、临床研究
我们将辨证属气虚血瘀的97例老年冠心病心绞痛患者随机分为2组，一组用本发明注射液治疗(58例)，一组用川芎嗪注射液治疗(39例)，进行疗效的对比研究。发现本发明注射液能明显降低患者的血脂水平，提高HDL水平，明显降低患者全血粘度和血浆粘度，改善血液流变学指标，作用效果明显优于川芎嗪注射液。
表5 治疗前后血脂的变化(mmol·L-1，x±s)
注t检验，治疗前后比较，***P＜0.001，**P＜0.01；
与川芎嗪注射液组比较，**P＜0.01。
表6 治疗前后血液流变学指标的变化(x±s)
注t检验，治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
观察了105例冠心病心绞痛患者，证实本发明注射液能有效缓解心绞痛的症状，延长心绞痛的发作间期，减少心绞痛的发作次数，对各种类型心绞痛都有作用。在改善病人睡眠、乏力、头晕、头痛、四肢麻木等症状方面有较好的疗效，作用优于川芎嗪注射液。对陈旧性心肌梗塞伴左室功能异常者亦能减轻其胸闷、气促和心悸等症状，左室收缩功能和排血量有显著增加。疗效结果见下表。
表7 两组临床疗效比较(％)
注x2＝8.552，两治疗组之间有显著差异。
临床研究综述
本制剂基本方以益气养阴活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。加减方在基本方的基础上增加了化浊祛痰，开窍宁神、醒神健脑的功效。对心脑血管的危重病人疗效更佳。据现代药理研究表明以上中药具有缩小心肌梗死范围和减轻病情的作用，对冠状动脉具有舒张作用，同时具有抗动脉粥样硬化的作用，能改善微循环及抗凝作用。因而对心血管病具有很好的治疗作用。
本发明基本方总有效率为95.2％，其中显效率为63.4％。对照组显效率为59.5％，总有效率为90.5％。治疗组与对照组比较，有显著性差异。
本发明加减方总有效率为94.4％，其中显效率为64.8％。对照组显效率为56.4％，总有效率为90.7％。治疗组与对照组比较，有显著性差异。
经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。市场前景广阔，药物来源方便。
本发明一种治疗心脑血管疾病的注射剂，可以是注射剂，胶囊剂，颗粒剂，片剂，优选注射剂。
具体事实方式
具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1
其特征在于含有三种天然药物材，人参、丹参、麦冬。
注射剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷42g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分73g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分154g。
取三种活性成分加入注射用水，加热搅拌使溶解，调PH值，滤过，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥得1000瓶(250mg/瓶)。
胶囊剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷44g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分69g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分161g。
取三种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
实施例2
其特征在于含有四种天然药物材，人参、丹参、麦冬、石菖蒲。
注射剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷51g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分64g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分132g。
石菖蒲活性成分的制备取石菖蒲2000g，加12倍量的水浸泡4小时，采用蒸馏法提取挥发油，提取时间为8小时，得挥发油6.2ml。
取10g羟丙基-β-环糊精加注射用水加热溶解后，缓缓加入石菖蒲挥发油在搅拌下进行包合。再取人参、丹麦冬的活性成分加入溶液中，加热搅拌使溶解，调PH值，滤过，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥得1000瓶(250mg/瓶)。
胶囊剂的制备方法如下
人参提取人参皂苷称取人参药材2000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷45g。
丹参提取丹参酚酸称取丹参4000g，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分68g。
麦冬活性成分的制备取麦冬3000g，加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分148g。
石菖蒲活性成分的制备取石菖蒲2000g，加12倍量的水浸泡4小时，采用蒸馏法提取挥发油，提取时间为8小时，得挥发油5.9ml。
取人参、丹参、麦冬三种活性成分粉碎、混合均匀后，将石菖蒲挥发油喷入粉术中，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
权利要求
1、一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参1000-3000份、丹参2000-8000份、麦冬1500-6000份、石菖蒲1000-3000份或0份。
2、权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参1500-2500份、丹参3000-5000份、麦冬2000-4000份、石菖蒲1500-2500份或0份。
3、权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，人参2000份、丹参4000份、麦冬3000份、石菖蒲2000份或0份。
4、权利要求1-3的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5、权利要求4的中药制剂是注射剂、片剂或胶囊剂。
6、权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7、权利要求1的中药制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
8、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤
人参提取人参皂苷，称取人参药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得人参皂苷；
丹参提取丹参酚酸，称取丹参，加水温浸，温浸液离心，离心液加酸调PH至2～3，静置分层，取下层渣，下层渣水洗至中性，得丹参酚酸类成分；
麦冬活性成分的制备，取麦冬加乙醇提取，回收乙醇，加水充分搅拌，离心后过大孔树脂柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后得麦冬活性成分；
石菖蒲活性成分的制备，取石菖蒲加水浸泡，采用蒸馏法提取挥发油，收集挥发油备用。
以上几种活性成分混合在一起，作为药物活性成分。
9、根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，其特征在于本组方中含有中药人参、丹参、麦冬三种中药的活性成分为基本方，再根据临床并发症在基本方的基础上加石菖蒲组成治疗心脑血管疾病方。
文档编号A61K9/48GK1742937SQ20041007361
公开日2006年3月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2004年8月30日
发明者刘智谋, 刘洪林 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司
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