一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药黄芪、葛根、红花经提取加工制备而成。
背景技术：
心血管疾病是人类致病和死亡的主要原因，占总死亡率的三分之一。中国每年有大约240万的患者死于心血管疾病，占总死亡率的34％，超过癌症导致的死亡率。存活者中留有病残，给患者造成巨大的生命威胁，同时生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。
本发明的目的根据祖国中医中药理论，结合心脑血管病的药理提供一种用于治疗心脑疾病的制剂及其制备方法。心脑血管疾病患者多为老年人，其病机主要为气虚血瘀。方中黄芪、葛根益气为主，红花活血为辅。取其气不虚不阻，血得气而不滞之意。在补气药中，黄芪补心肺之气，葛根升脾胃之气，在活血药中，红花活一身之血，诸药合用，益诸脏之气，活一身之血，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，并且具有α-受体阻滞作用，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围，因而对心脑血管病具有很好的治疗作用。
发明内容
本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药黄芪、葛根、红花制备而成的，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
其组分配比(重量份)以生药计，黄芪1000～6000份、葛根1000-6000份、红花500-2000份。
优选的是黄芪2000-4000份、葛根2000-4000份、红花800-1200份。
更优选的是黄芪3000份、葛根3000份、红花1000份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，活性成分可以分别将三味药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，方法如下黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷。
红花黄色素的制备方法称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素。
葛根素的制备方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素。
以上三种活性成分混合在一起，作为药物活性成分，加入药物可接受的载体后，通过制剂学常规技术制成药物制剂。
以下实验用于说明本发明的有益效果本发明天然药物制剂可减轻心肌缺血程度，心肌缺血范围减小，可明显抑制冠脉结扎引起的肌酸激酶和乳酸脱氢酶的升高。增加主动脉流量和冠脉流量，对血压有一定降压作用。以上提示本注射液具有活血祛瘀的作用。
本制剂以益气活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围。因而对心脑血管病具有很好的治疗作用。
一、药理毒理1、药效学研究试验观察了本发明天然药物注射剂的主要药效学作用。试验结果表明(1)本注射液10-40mg/kg静脉注射给药可使冠脉结扎犬心肌缺血程度(∑-ΔST)减轻，心肌缺血范围(N-ST)减小；心肌染色组织学检查表明，本注射液20-40mg/kg静脉注射给药可明显抑制心肌缺血范围；血清生化检查表明，本注射液10-40mg/kg剂量可明显抑制冠脉结扎引起的肌酸激酶和乳酸脱氢酶的升高。
(2)本注射液15-60mg/kg静脉注射给药可明显抑制垂体后叶素引起的大鼠胸导ST段的变化，本注射液30mg/kg经口给药虽有一定的作用，但与对照组尼莫地平比较，无显著性差异。
(3)血流动力学研究表明，本注射液10-40mg/kg静脉注射给药能明显降低家犬心率，增加主动脉流量和冠脉流量，对血压有一定降压作用。
(4)本注射液10-40mg/kg剂量静脉注射给药可明显降低麻醉犬心肌张力时间指数，减小外周阻力。
(5)家兔静脉注射本注射液，剂量为12.5、25、50mg/kg，对ADP诱导的家兔血小板聚集及血栓形成具有抑制作用，其中剂量为25、50mg/kg时，与对照组尼莫地平比较，具有显著性差异。小鼠静脉注射本注射液，剂量为25、50、100mg/kg时，能明显延长小鼠出血和凝血时间。其中剂量约为50、100mg/kg时，与对照组尼莫地平比较，差异具有显著性意义。提示本注射液具有活血化瘀的作用。
2、毒理学研究2.1急性毒性小鼠一次静脉注射本发明注射液后，计算所得半数致死量(LD50)为4.246g/kg，95％的可信限为3.776～4.775g/kg；按最大给药体积和最大给药浓度腹腔给药后，在小鼠中未观察到死亡，表明该药物临床应用安全可靠。
2.2长期毒性试验研究了本注射液对大鼠的长期毒性试验。给药途径为腹腔注射给药。剂量为48mg/kg、144mg/kg及480mg/kg，分别相当于临床剂量的11.5、34.5、115.1倍。给药周期为6周。观察指标每天观察动物的一般体征，行为活动、进食量、大小便，每周称体重一次，并于给药结束及停药后14天，测定血常规、血液生化，动物脏器系数及病理组织学检查。结果给药期间动物外观体征，行为活动、大小便无明显异常，体重均增加。血液常规检查，血液生化测定及动物脏器系数，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。病理组织学检查，药物组与对照组均未发现明显的病理改变。由此提示大鼠腹腔注射给予本注射液的安全剂量为480mg/kg。
试验研究了本注射液对家犬的长期毒性，给药剂量为21、63、210mg/kg，分别相当于临床剂量的5、15、50倍，静脉注射给药，给药周期为45天，观察指标为每天观察动物的一般体征、进食量、大小便、并于用药前，用药3周、6周及恢复期测定血液学、血液生化、心电图，停药前及恢复期脏器重量，主要脏器的病理组织学检查。结果显示剂量为21、63mg/kg，对上述测定指标无明显的影响；剂量为210mg/kg时，可使尿液颜色变深，部分动物血液学指标，血液生化测定稍有变化，但无统计学意义。给药6周后，病理组织学检查发现一例动物肺间质炎症，肺气肿，一例肾皮质局部炎症，但与对照组比较无明显差异。由此推测，本注射液剂量为210mg/kg无明显的中毒反应。
3、一般药理研究本注射液10、20、40mg/kg静脉给药使犬心率下降，对血压、心电、呼吸频率和幅度无明显影响；本注射液22.5、45、90mg/kg静脉注射给药对小鼠自发活动及小鼠协调运动无明显影响，与空白对照组比较无显著性差异。上述结果提示该药在试验剂量下对动物心率有一定的抑制作用，对血压、心电、呼吸、神经系统无明显影响。
综上所述，本注射液具有显著的抗血栓作用，且毒性甚小，注射安全，为较好的治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞的中药注射剂。
二、临床研究资料观察本注射液对冠心病气虚血瘀型的治疗作用。将冠心病心绞痛患者分为治疗组28例和对照组(红花注射液)25例，观察治疗前后心绞痛疗效、冠心病临床症状改善情况及血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量变化。
两组患者心绞痛疗效比较
注χ2＝19.65751，P＜0.001，治疗组的疗效和对照组之间有极显著差异两种冠心病患者临床症状疗效比较
注χ2＝24.7099，P＜0.001，治疗组的疗效和对照组之间有极显著差异两组患者治疗前后血清脂质水平比较(mol/L，x±s)
注*P＜0.05，***P＜0.001，t检验，与治疗前对照###P＜0.001，##P＜0.01，t检验，与对照组比较本注射剂能明显降低血清胆固醇的作用。现代药理研究具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，并且具有受体阻滞作用，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围。因此，本注射剂治疗治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞较好的中药注射剂。
临床研究综述经临床试验证实，本发明天然药物注射剂以益气活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，并且具有受体阻滞作用，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围。
本发明注射剂中医症候总有效率为96.4％，其中显效率为64.4％。红花注射液对照组显效率为36％，总有效率为48％。治疗组与对照组比较，有显著性差异。
经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。
本发明一种治疗心脑血管疾病的注射剂，可以是注射剂，胶囊剂，颗粒剂，片剂，优选注射剂。成分黄芪皂苷、葛根素、红花黄色素可以混合于合适的载体，稀释剂或者赋型剂中。
具体事实方式具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1注射剂的制备活性成分的制备方法如下黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材3000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷107g。
红花黄色素的制备方法称取红花1000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素。
葛根素的制备方法取葛根3000g加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素55g。
取黄芪皂苷和葛根素加入注射用水，加热搅拌使溶解，调PH值，滤过，加红花黄色素充分溶解，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥，得1000瓶(250mg/瓶)。
实施例2胶囊剂的制备，活性成分的制备方法如下黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材3000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷110g。
红花黄色素的制备方法称取红花1000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素12g。
葛根素的制备方法取葛根3000g加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素52g。
取黄芪皂苷、葛根素和红花黄色三种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪1000～6000份、葛根1000-6000份、红花500-2000份。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪2000-4000份、葛根2000-4000份、红花800-1200份。
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪3000份、葛根3000份、红花1000份。
4.权利要求1-2的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5.权利要求4的中药制剂是注射剂或胶囊剂。
6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7.权利要求1的中药制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
8.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷；红花黄色素的制备方法称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素；葛根素的制备方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素；以上三种活性成分混合在一起，作为药物活性成分。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药黄芪、葛根、红花经提取加工制备而成。
文档编号A61K36/286GK1742789SQ200410073648
公开日2006年3月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2004年8月30日
发明者刘智谋, 刘洪林 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药黄芪、葛根、红花经提取加工制备而成。
背景技术：
心血管疾病是人类致病和死亡的主要原因，占总死亡率的三分之一。中国每年有大约240万的患者死于心血管疾病，占总死亡率的34％，超过癌症导致的死亡率。存活者中留有病残，给患者造成巨大的生命威胁，同时生活质量受到严重影响，也给患者家庭乃至整个社会造成沉重的负担。
本发明的目的根据祖国中医中药理论，结合心脑血管病的药理提供一种用于治疗心脑疾病的制剂及其制备方法。心脑血管疾病患者多为老年人，其病机主要为气虚血瘀。方中黄芪、葛根益气为主，红花活血为辅。取其气不虚不阻，血得气而不滞之意。在补气药中，黄芪补心肺之气，葛根升脾胃之气，在活血药中，红花活一身之血，诸药合用，益诸脏之气，活一身之血，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，并且具有α-受体阻滞作用，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围，因而对心脑血管病具有很好的治疗作用。
发明内容
本发明提供一种中药制剂，该制剂是用中药黄芪、葛根、红花制备而成的，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
其组分配比(重量份)以生药计，黄芪1000～6000份、葛根1000-6000份、红花500-2000份。
优选的是黄芪2000-4000份、葛根2000-4000份、红花800-1200份。
更优选的是黄芪3000份、葛根3000份、红花1000份。
以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，口服液1000ml等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂，活性成分可以分别将三味药提取，也可以混在一起提取。分别提取时，方法如下黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷。
红花黄色素的制备方法称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素。
葛根素的制备方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素。
以上三种活性成分混合在一起，作为药物活性成分，加入药物可接受的载体后，通过制剂学常规技术制成药物制剂。
以下实验用于说明本发明的有益效果本发明天然药物制剂可减轻心肌缺血程度，心肌缺血范围减小，可明显抑制冠脉结扎引起的肌酸激酶和乳酸脱氢酶的升高。增加主动脉流量和冠脉流量，对血压有一定降压作用。以上提示本注射液具有活血祛瘀的作用。
本制剂以益气活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围。因而对心脑血管病具有很好的治疗作用。
一、药理毒理1、药效学研究试验观察了本发明天然药物注射剂的主要药效学作用。试验结果表明(1)本注射液10-40mg/kg静脉注射给药可使冠脉结扎犬心肌缺血程度(∑-ΔST)减轻，心肌缺血范围(N-ST)减小；心肌染色组织学检查表明，本注射液20-40mg/kg静脉注射给药可明显抑制心肌缺血范围；血清生化检查表明，本注射液10-40mg/kg剂量可明显抑制冠脉结扎引起的肌酸激酶和乳酸脱氢酶的升高。
(2)本注射液15-60mg/kg静脉注射给药可明显抑制垂体后叶素引起的大鼠胸导ST段的变化，本注射液30mg/kg经口给药虽有一定的作用，但与对照组尼莫地平比较，无显著性差异。
(3)血流动力学研究表明，本注射液10-40mg/kg静脉注射给药能明显降低家犬心率，增加主动脉流量和冠脉流量，对血压有一定降压作用。
(4)本注射液10-40mg/kg剂量静脉注射给药可明显降低麻醉犬心肌张力时间指数，减小外周阻力。
(5)家兔静脉注射本注射液，剂量为12.5、25、50mg/kg，对ADP诱导的家兔血小板聚集及血栓形成具有抑制作用，其中剂量为25、50mg/kg时，与对照组尼莫地平比较，具有显著性差异。小鼠静脉注射本注射液，剂量为25、50、100mg/kg时，能明显延长小鼠出血和凝血时间。其中剂量约为50、100mg/kg时，与对照组尼莫地平比较，差异具有显著性意义。提示本注射液具有活血化瘀的作用。
2、毒理学研究2.1急性毒性小鼠一次静脉注射本发明注射液后，计算所得半数致死量(LD50)为4.246g/kg，95％的可信限为3.776～4.775g/kg；按最大给药体积和最大给药浓度腹腔给药后，在小鼠中未观察到死亡，表明该药物临床应用安全可靠。
2.2长期毒性试验研究了本注射液对大鼠的长期毒性试验。给药途径为腹腔注射给药。剂量为48mg/kg、144mg/kg及480mg/kg，分别相当于临床剂量的11.5、34.5、115.1倍。给药周期为6周。观察指标每天观察动物的一般体征，行为活动、进食量、大小便，每周称体重一次，并于给药结束及停药后14天，测定血常规、血液生化，动物脏器系数及病理组织学检查。结果给药期间动物外观体征，行为活动、大小便无明显异常，体重均增加。血液常规检查，血液生化测定及动物脏器系数，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。病理组织学检查，药物组与对照组均未发现明显的病理改变。由此提示大鼠腹腔注射给予本注射液的安全剂量为480mg/kg。
试验研究了本注射液对家犬的长期毒性，给药剂量为21、63、210mg/kg，分别相当于临床剂量的5、15、50倍，静脉注射给药，给药周期为45天，观察指标为每天观察动物的一般体征、进食量、大小便、并于用药前，用药3周、6周及恢复期测定血液学、血液生化、心电图，停药前及恢复期脏器重量，主要脏器的病理组织学检查。结果显示剂量为21、63mg/kg，对上述测定指标无明显的影响；剂量为210mg/kg时，可使尿液颜色变深，部分动物血液学指标，血液生化测定稍有变化，但无统计学意义。给药6周后，病理组织学检查发现一例动物肺间质炎症，肺气肿，一例肾皮质局部炎症，但与对照组比较无明显差异。由此推测，本注射液剂量为210mg/kg无明显的中毒反应。
3、一般药理研究本注射液10、20、40mg/kg静脉给药使犬心率下降，对血压、心电、呼吸频率和幅度无明显影响；本注射液22.5、45、90mg/kg静脉注射给药对小鼠自发活动及小鼠协调运动无明显影响，与空白对照组比较无显著性差异。上述结果提示该药在试验剂量下对动物心率有一定的抑制作用，对血压、心电、呼吸、神经系统无明显影响。
综上所述，本注射液具有显著的抗血栓作用，且毒性甚小，注射安全，为较好的治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞的中药注射剂。
二、临床研究资料观察本注射液对冠心病气虚血瘀型的治疗作用。将冠心病心绞痛患者分为治疗组28例和对照组(红花注射液)25例，观察治疗前后心绞痛疗效、冠心病临床症状改善情况及血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量变化。
两组患者心绞痛疗效比较
注χ2＝19.65751，P＜0.001，治疗组的疗效和对照组之间有极显著差异两种冠心病患者临床症状疗效比较
注χ2＝24.7099，P＜0.001，治疗组的疗效和对照组之间有极显著差异两组患者治疗前后血清脂质水平比较(mol/L，x±s)
注*P＜0.05，***P＜0.001，t检验，与治疗前对照###P＜0.001，##P＜0.01，t检验，与对照组比较本注射剂能明显降低血清胆固醇的作用。现代药理研究具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，并且具有受体阻滞作用，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围。因此，本注射剂治疗治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞较好的中药注射剂。
临床研究综述经临床试验证实，本发明天然药物注射剂以益气活血为宗旨，使气旺血行，心脉得通。据现代药理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应。能抗脑血管痉挛，并且具有受体阻滞作用，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死范围。
本发明注射剂中医症候总有效率为96.4％，其中显效率为64.4％。红花注射液对照组显效率为36％，总有效率为48％。治疗组与对照组比较，有显著性差异。
经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。
本发明一种治疗心脑血管疾病的注射剂，可以是注射剂，胶囊剂，颗粒剂，片剂，优选注射剂。成分黄芪皂苷、葛根素、红花黄色素可以混合于合适的载体，稀释剂或者赋型剂中。
具体事实方式具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1注射剂的制备活性成分的制备方法如下黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材3000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷107g。
红花黄色素的制备方法称取红花1000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素。
葛根素的制备方法取葛根3000g加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素55g。
取黄芪皂苷和葛根素加入注射用水，加热搅拌使溶解，调PH值，滤过，加红花黄色素充分溶解，加活性炭加热15分钟，冷却，滤过，加注射用水定容至规定的体积，用已灭菌0.2μm微孔滤膜精滤，除菌，装瓶，冷冻干燥，得1000瓶(250mg/瓶)。
实施例2胶囊剂的制备，活性成分的制备方法如下黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材3000g，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷110g。
红花黄色素的制备方法称取红花1000g，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素12g。
葛根素的制备方法取葛根3000g加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素52g。
取黄芪皂苷、葛根素和红花黄色三种活性成分粉碎、混合均匀后，加入一定量的辅料混合均匀装入胶囊，制得1000粒胶囊(0.5g/粒)，铝塑包装后再装入瓶中密封。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪1000～6000份、葛根1000-6000份、红花500-2000份。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪2000-4000份、葛根2000-4000份、红花800-1200份。
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，黄芪3000份、葛根3000份、红花1000份。
4.权利要求1-2的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5.权利要求4的中药制剂是注射剂或胶囊剂。
6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7.权利要求1的中药制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
8.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤黄芪皂苷的制备方法称取黄芪药材，加65～75％乙醇提取两次，提取液回收完乙醇，静置离心，离心液过大孔树脂，洗脱，解析，解析液浓缩后干燥，干膏加乙醇提取，提取液浓缩干燥得黄芪皂苷；红花黄色素的制备方法称取红花，加水温浸，温浸液离心，离心液过大孔树脂，进行洗脱，洗脱液过分离柱，得红花黄色素；葛根素的制备方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，离心后过聚酰胺柱，梯度洗脱，洗脱液浓缩后重结晶得葛根素；以上三种活性成分混合在一起，作为药物活性成分。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该制剂由中药黄芪、葛根、红花经提取加工制备而成。
文档编号A61K36/286GK1742789SQ200410073648
公开日2006年3月8日 申请日期2004年8月30日 优先权日2004年8月30日
发明者刘智谋, 刘洪林 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司
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