治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂及其制备方法
专利名称：治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
近年来，日益严重的大气污染、吸烟人群的增加、人口老龄化等因素，使各种呼吸系统疾病的发病率、死亡率有增无减。目前，对咳嗽、喘急气短、气管炎、肺炎等呼吸系统疾病通常采用西医或中医治疗，西医治疗所使用的药物一般毒副作用较大、对人体会造成一定的损害。目前市场上销售的克咳中药制剂由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏组方而成，具有宣肺清热、止咳、平喘等功效，对呼吸系统疾病感染、气管炎、肺炎、咳嗽、喘急气短等疾病具有确切的疗效。
现有技术中公开了一利“克咳制剂及其制备工艺”(专利申请号为200410021722.1)，在其中提供了一种克咳软胶囊制剂的制备方法，其在制备克咳软胶囊时采用甲基纤维素、乙基纤维素、PVA、十二烷基硫酸钠为辅料，并且使用二氯甲烷作为溶剂，而二氯甲烷属于有机溶剂，有一定的毒性，吸入蒸汽会引起头痛和恶心，对眼有刺激性，液体对皮肤有刺激性，不但安全性较差，制备成本高，而且生产过程不容易操作、使药物质量难以控制，药效难以得到保证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂及其制备方法，本发明无毒副作用、疗效显著且安全、无毒，制作成本低，而且生产过程容易操作、药物质量容易控制，药效可得到有效保证，以克服现有技术存在的不足。
本发明是这样实现的本发明的药物按照重量计算，它由麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g与辅料聚乙二醇400、丙三醇适量制备成软胶囊，其内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。
其中药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶1～3∶0.1～0.3。
准确的说，药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶2∶0.2。
本发明药物是这样制备的称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加6～12倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过80～120目筛，得干浸膏粉，备用；取1～3倍药物量的聚乙二醇400及0.1～0.3倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃～27℃、相对湿度30％～50％下压制成软胶囊1000粒，在26℃～30℃、相对湿度30％～50％下，将软胶囊干燥12～30小时，即得。
本发明药物的最佳制备方法为称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加8倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得。
本发明具有清热平喘、止咳、降气化痰之功效，主要用于咳嗽、喘急气短症的治疗。方中麻黄，辛、微苦，温，发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿，用于风寒感冒，胸闷喘咳，风水浮肿，支气管哮喘；罂粟壳，酸、涉，平，敛肺、涉肠、止痛，用于久咳、久泻，脱肛，脘腹疼痛；甘草，味甘、平，补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药，用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性；苦杏仁，味苦，微温，降气止咳平喘，润肠通便，用于咳嗽气喘，胸满痰多，血虚津枯，肠燥便秘；莱菔子，辛、甘，平，消食除胀，降气化痰，用于饮食停滞，脘腹胀痛，大便秘结，积滞泻痢，痰雍喘咳；桔梗，苦、辛，平，宣肺，利咽，祛痰，排脓，用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛，音哑；石膏，苦、辛，清热解毒。诸药合用，共奏清热平喘、止咳、降气化痰之功。
本发明为纯中药制剂，无毒副作用且疗效显著，而且本发明在制备中仅使用了聚乙二醇、甘油两种辅料，安全性高，经济易得，制作成本低；并且本发明仅使用水为溶剂，安全，无毒，生产过程容易操作、质量容易控制，使药效得以保证。因此，与现有技术相比，本发明具有无毒副作用、疗效显著，安全、无毒，经济易得，制作成本低，并且生产过程容易操作、质量容易控制，药效可得到有效保证的优点。
本发明制备方法的研究1、药材提取加水量的考察以出膏率为考察指标，选择每次煎煮的最佳酸水量(10％盐酸调pH至5)和水量(倍数)，研究结果如下表1加酸水量和水量对药材煎煮出膏率(％)的影响
从试验结果可以看出，加8倍和10倍量的水煎煮，药材出膏率无明显变化，因此本品提取工艺选择加8倍量的水进行煎煮。
2、内容物基质的选择软胶囊的常用基质为植物油和聚乙二醇类，因此对分别二种基质进行了初步的筛选，实验结果表明PEG较为适合作为本品内容物基质，而且当主药与基质比例达1∶2以上时，基本能满足生产要求(即内容物有较好的分散性和不易分层)。为防止软胶囊囊壳的干化以及进一步改善于内容物的分散性，加入适量丙三醇，将主药∶PEG400∶丙三醇比例确定为1∶2∶0.2进行中试试验，取得了满意的结果。
表2药物基质的初步筛选结果
3、服用量和粒重的选择原剂型克咳胶囊每次服用量为0.9g(3×0.3g/粒)(包括生粉和浸膏粉)，根据药粉与基质比例试验表明其最佳比例为1∶2以上，如果与原剂型一样确定每粒软胶囊中含0.3g药粉，则其粒重会达0.9g以上，对实际生产和患者服用造成一定困难，因此本品选择每粒软胶囊含药粉0.225g，每次服用四粒，与原剂型每次服0.9g保持一致。而本品药粉∶基质比根据试验结果确定为1∶2.2(即药粉∶PEG400∶丙三醇为1∶2∶0.2)，经计算得本品理论粒重为0.72g，但在实际生产过程中，发现由于基质中采用PEG400每粒重量会比设定高出约3％～5％，因此确定本品为0.75g/粒。
4、工艺重现性研究按上述工艺进行放大试验，考察工艺重现性和稳定性，结果见表3。
表3样品试制结果
通过三批样品的试制结果，用本处方和工艺生产的样品质量重现性好，说明本处方和工艺稳定。
配方比例麻黄10～30％、罂粟壳10～30％、甘草10～30％、苦杏仁10～30％、莱菔子2～10％、桔梗2～10％、石膏2～10％；实际配比麻黄20.3％、罂粟壳20.3％、甘草20.3％、苦杏仁20.3％、莱菔子6.3％、桔梗6.3％、石膏6.3％制备工艺参数范围1、参数范围处方中七味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
2、最佳制备工艺参数处方中7味药材麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调pH至5左右)煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用，其余甘草等五味加水煎煮二次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状(1.30～1.35，80℃)，加入麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60至70℃干燥；按处方量比例取聚乙二醇400、丙三醇，搅拌均匀，并加入粉末，摇匀，制成1000粒软胶囊即得。
本发明的药理、毒理研究
(一)药理学研究1.对小鼠免疫功能的影响本品对小鼠免疫功能有增强作用，表现为增强网状内皮系统的活性，促进腹腔巨噬细胞的吞噬功能，特异玫瑰花形成率升高，细胞分泌溶血素增加，具有提高机体细胞免疫和体液免疫功能。
2.抗炎作用有保泰松或氢化可的松样的抗炎作用。
(二)毒理学研究1.急性毒性试验本品临床用量为0.9g/kg.d，为临床成人剂量的66.7倍，在此剂量下未见动物的毒性反应。表明本品口服安全无毒。
2.长期毒性试验本品对血液学、血液生化学无明显的影响；对重要器官均未见病理改变，表明长期服用本品无毒性作用。
本发明的临床疗效研究本品在治疗咳嗽方面的临床应用利用本品克咳软胶囊治疗150例咳嗽患者，连续服用4天，其中治疗咳嗽总有效率为93.4％；治疗咯痰总有效率为56.5％；气喘总有效率为76.2％。表明本品克咳软胶囊对呼吸系数常见病、多发病引起的咳嗽、咯痰、气喘、胸闷等症状都有明显的疗效，尤其对咳、痰、喘三大主症效果显著(p＜0.001)。通过对69例由各种部疾病所致的咳、痰、喘服用本品克咳软胶囊的结果表明总有效率为95.62％，且无明显的副作用。通过30例利用本品克咳软胶囊治疗肺癌病人呼吸道症状，显效4例，有效22例，无效4例，总有效率达86.7％，在临床观察中未见明显毒副作用。利用本品克咳软胶囊治疗86例支气管炎患者，显效47例，好转30例，总有效率达89.5％。利用本品克咳软胶囊及博利康尼腾合治疗支气管哮喘50例，总有效率达90.0％。
本发明与同类制剂(颗粒剂)的比较见表4表4
本发明与已有专利“克咳制剂及其制备工艺”(申请号200410021722.1)的比较相同点1、处方药味相同均由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏组成。2、药材前处理工艺相同均是部分麻黄、罂粟壳粉碎成细粉，其余药材处理成浸膏，混合干燥粉碎成细粉。
不同点1、在“克咳制剂及其制备工艺”中制剂成型工艺中所用辅料为甲基纤维素、乙基纤维素、PVA、十二烷基硫酸钠；而在本发明中仅使用了聚乙二醇、甘油两种辅料，且安全性高，在制剂中应用范围广，经济易得。2、在制剂过程中“克咳制剂及其制备工艺”使用了二氯甲烷作为溶剂，而二氯甲烷属于有机溶剂，有一定的毒性，吸入蒸汽回引起头痛和恶心，对眼有刺激性，液体对皮肤有刺激性；而在本发明中仅使用水为溶剂，安全，无毒。3、在本发明中仅使用两种辅料，且以水为溶剂，生产过程中容易操作、质量容易控制，药效得以保证。
具体实施例方式本发明的实施例1称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加8倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得本发明的软胶囊制剂。本品内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。口服，一次4粒，一日2次，每粒装0.75g。
本发明的实施例2称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮1次每次，3小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加6倍量水煎煮1次，每次3小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取1倍药物量的聚乙二醇400及0.1倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃、相对湿度30％下压制成软胶囊1000粒，在26℃、相对湿度30％下，将软胶囊干燥12小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例3称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右煎煮4次，每次0.5小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加12倍量水煎煮4次，每次0.5小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取3倍药物量的聚乙二醇400及0.3倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温27℃、相对湿度50％下压制成软胶囊1000粒，在30℃、相对湿度50％下，将软胶囊干燥30小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例4称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加6倍量水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过80目筛，得干浸膏粉，备用；取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在23℃、相对湿度30％下压制成软胶囊1000粒，在26℃、相对湿度30％下，将软胶囊干燥12小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例5称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加8倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得干浸膏粉，备用；取1倍药物量的聚乙二醇400及0.1倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例6称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加12倍量水煎煮4次，每次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过120目筛，得干浸膏粉，备用；取3倍药物量的聚乙二醇400及0.3倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温27℃、相对湿度50％下压制成软胶囊1000粒，在30℃、相对湿度50％下，将软胶囊干燥30小时，即得本发明的软胶囊制剂。
权利要求
1.一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，其特征在于按照重量计算，它由麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g与辅料聚乙二醇400、丙三醇适量制备成软胶囊，其内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。
2.按照权利要求1所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，其特征在于药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶1～3∶0.1～0.3。
3.按照权利要求1或2所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，其特征在于药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶2∶0.2。
4.如权利要求1所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加6～12倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过80～120目筛，得干浸膏粉，备用；取1～3倍药物量的聚乙二醇400及0.1～0.3倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃～27℃、相对湿度30％～50％下压制成软胶囊1000粒，在26℃～30℃、相对湿度30％～50％下，将软胶囊干燥12～30小时，即得。
5.按照权利要求4所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加8倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，它由麻黄、罂粟壳、甘草、杏仁、莱菔子、桔梗、石膏与辅料聚乙二醇400、丙三醇制备成软胶囊，内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。与现有技术相比，本发明具有无毒副作用、疗效显著，安全、无毒，经济易得，制作成本低，并且生产过程容易操作、质量容易控制，药效可得到有效保证等优点。
文档编号A61P11/14GK1785289SQ20051020066
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月2日 优先权日2005年11月2日
发明者周月波 申请人:贵州天赐医药生物有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
近年来，日益严重的大气污染、吸烟人群的增加、人口老龄化等因素，使各种呼吸系统疾病的发病率、死亡率有增无减。目前，对咳嗽、喘急气短、气管炎、肺炎等呼吸系统疾病通常采用西医或中医治疗，西医治疗所使用的药物一般毒副作用较大、对人体会造成一定的损害。目前市场上销售的克咳中药制剂由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏组方而成，具有宣肺清热、止咳、平喘等功效，对呼吸系统疾病感染、气管炎、肺炎、咳嗽、喘急气短等疾病具有确切的疗效。
现有技术中公开了一利“克咳制剂及其制备工艺”(专利申请号为200410021722.1)，在其中提供了一种克咳软胶囊制剂的制备方法，其在制备克咳软胶囊时采用甲基纤维素、乙基纤维素、PVA、十二烷基硫酸钠为辅料，并且使用二氯甲烷作为溶剂，而二氯甲烷属于有机溶剂，有一定的毒性，吸入蒸汽会引起头痛和恶心，对眼有刺激性，液体对皮肤有刺激性，不但安全性较差，制备成本高，而且生产过程不容易操作、使药物质量难以控制，药效难以得到保证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂及其制备方法，本发明无毒副作用、疗效显著且安全、无毒，制作成本低，而且生产过程容易操作、药物质量容易控制，药效可得到有效保证，以克服现有技术存在的不足。
本发明是这样实现的本发明的药物按照重量计算，它由麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g与辅料聚乙二醇400、丙三醇适量制备成软胶囊，其内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。
其中药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶1～3∶0.1～0.3。
准确的说，药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶2∶0.2。
本发明药物是这样制备的称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加6～12倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过80～120目筛，得干浸膏粉，备用；取1～3倍药物量的聚乙二醇400及0.1～0.3倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃～27℃、相对湿度30％～50％下压制成软胶囊1000粒，在26℃～30℃、相对湿度30％～50％下，将软胶囊干燥12～30小时，即得。
本发明药物的最佳制备方法为称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加8倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得。
本发明具有清热平喘、止咳、降气化痰之功效，主要用于咳嗽、喘急气短症的治疗。方中麻黄，辛、微苦，温，发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿，用于风寒感冒，胸闷喘咳，风水浮肿，支气管哮喘；罂粟壳，酸、涉，平，敛肺、涉肠、止痛，用于久咳、久泻，脱肛，脘腹疼痛；甘草，味甘、平，补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药，用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性；苦杏仁，味苦，微温，降气止咳平喘，润肠通便，用于咳嗽气喘，胸满痰多，血虚津枯，肠燥便秘；莱菔子，辛、甘，平，消食除胀，降气化痰，用于饮食停滞，脘腹胀痛，大便秘结，积滞泻痢，痰雍喘咳；桔梗，苦、辛，平，宣肺，利咽，祛痰，排脓，用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛，音哑；石膏，苦、辛，清热解毒。诸药合用，共奏清热平喘、止咳、降气化痰之功。
本发明为纯中药制剂，无毒副作用且疗效显著，而且本发明在制备中仅使用了聚乙二醇、甘油两种辅料，安全性高，经济易得，制作成本低；并且本发明仅使用水为溶剂，安全，无毒，生产过程容易操作、质量容易控制，使药效得以保证。因此，与现有技术相比，本发明具有无毒副作用、疗效显著，安全、无毒，经济易得，制作成本低，并且生产过程容易操作、质量容易控制，药效可得到有效保证的优点。
本发明制备方法的研究1、药材提取加水量的考察以出膏率为考察指标，选择每次煎煮的最佳酸水量(10％盐酸调pH至5)和水量(倍数)，研究结果如下表1加酸水量和水量对药材煎煮出膏率(％)的影响
从试验结果可以看出，加8倍和10倍量的水煎煮，药材出膏率无明显变化，因此本品提取工艺选择加8倍量的水进行煎煮。
2、内容物基质的选择软胶囊的常用基质为植物油和聚乙二醇类，因此对分别二种基质进行了初步的筛选，实验结果表明PEG较为适合作为本品内容物基质，而且当主药与基质比例达1∶2以上时，基本能满足生产要求(即内容物有较好的分散性和不易分层)。为防止软胶囊囊壳的干化以及进一步改善于内容物的分散性，加入适量丙三醇，将主药∶PEG400∶丙三醇比例确定为1∶2∶0.2进行中试试验，取得了满意的结果。
表2药物基质的初步筛选结果
3、服用量和粒重的选择原剂型克咳胶囊每次服用量为0.9g(3×0.3g/粒)(包括生粉和浸膏粉)，根据药粉与基质比例试验表明其最佳比例为1∶2以上，如果与原剂型一样确定每粒软胶囊中含0.3g药粉，则其粒重会达0.9g以上，对实际生产和患者服用造成一定困难，因此本品选择每粒软胶囊含药粉0.225g，每次服用四粒，与原剂型每次服0.9g保持一致。而本品药粉∶基质比根据试验结果确定为1∶2.2(即药粉∶PEG400∶丙三醇为1∶2∶0.2)，经计算得本品理论粒重为0.72g，但在实际生产过程中，发现由于基质中采用PEG400每粒重量会比设定高出约3％～5％，因此确定本品为0.75g/粒。
4、工艺重现性研究按上述工艺进行放大试验，考察工艺重现性和稳定性，结果见表3。
表3样品试制结果
通过三批样品的试制结果，用本处方和工艺生产的样品质量重现性好，说明本处方和工艺稳定。
配方比例麻黄10～30％、罂粟壳10～30％、甘草10～30％、苦杏仁10～30％、莱菔子2～10％、桔梗2～10％、石膏2～10％；实际配比麻黄20.3％、罂粟壳20.3％、甘草20.3％、苦杏仁20.3％、莱菔子6.3％、桔梗6.3％、石膏6.3％制备工艺参数范围1、参数范围处方中七味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
2、最佳制备工艺参数处方中7味药材麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调pH至5左右)煎煮二次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用，其余甘草等五味加水煎煮二次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状(1.30～1.35，80℃)，加入麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60至70℃干燥；按处方量比例取聚乙二醇400、丙三醇，搅拌均匀，并加入粉末，摇匀，制成1000粒软胶囊即得。
本发明的药理、毒理研究
(一)药理学研究1.对小鼠免疫功能的影响本品对小鼠免疫功能有增强作用，表现为增强网状内皮系统的活性，促进腹腔巨噬细胞的吞噬功能，特异玫瑰花形成率升高，细胞分泌溶血素增加，具有提高机体细胞免疫和体液免疫功能。
2.抗炎作用有保泰松或氢化可的松样的抗炎作用。
(二)毒理学研究1.急性毒性试验本品临床用量为0.9g/kg.d，为临床成人剂量的66.7倍，在此剂量下未见动物的毒性反应。表明本品口服安全无毒。
2.长期毒性试验本品对血液学、血液生化学无明显的影响；对重要器官均未见病理改变，表明长期服用本品无毒性作用。
本发明的临床疗效研究本品在治疗咳嗽方面的临床应用利用本品克咳软胶囊治疗150例咳嗽患者，连续服用4天，其中治疗咳嗽总有效率为93.4％；治疗咯痰总有效率为56.5％；气喘总有效率为76.2％。表明本品克咳软胶囊对呼吸系数常见病、多发病引起的咳嗽、咯痰、气喘、胸闷等症状都有明显的疗效，尤其对咳、痰、喘三大主症效果显著(p＜0.001)。通过对69例由各种部疾病所致的咳、痰、喘服用本品克咳软胶囊的结果表明总有效率为95.62％，且无明显的副作用。通过30例利用本品克咳软胶囊治疗肺癌病人呼吸道症状，显效4例，有效22例，无效4例，总有效率达86.7％，在临床观察中未见明显毒副作用。利用本品克咳软胶囊治疗86例支气管炎患者，显效47例，好转30例，总有效率达89.5％。利用本品克咳软胶囊及博利康尼腾合治疗支气管哮喘50例，总有效率达90.0％。
本发明与同类制剂(颗粒剂)的比较见表4表4
本发明与已有专利“克咳制剂及其制备工艺”(申请号200410021722.1)的比较相同点1、处方药味相同均由麻黄、罂粟壳、甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗、石膏组成。2、药材前处理工艺相同均是部分麻黄、罂粟壳粉碎成细粉，其余药材处理成浸膏，混合干燥粉碎成细粉。
不同点1、在“克咳制剂及其制备工艺”中制剂成型工艺中所用辅料为甲基纤维素、乙基纤维素、PVA、十二烷基硫酸钠；而在本发明中仅使用了聚乙二醇、甘油两种辅料，且安全性高，在制剂中应用范围广，经济易得。2、在制剂过程中“克咳制剂及其制备工艺”使用了二氯甲烷作为溶剂，而二氯甲烷属于有机溶剂，有一定的毒性，吸入蒸汽回引起头痛和恶心，对眼有刺激性，液体对皮肤有刺激性；而在本发明中仅使用水为溶剂，安全，无毒。3、在本发明中仅使用两种辅料，且以水为溶剂，生产过程中容易操作、质量容易控制，药效得以保证。
具体实施例方式本发明的实施例1称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加8倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得本发明的软胶囊制剂。本品内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。口服，一次4粒，一日2次，每粒装0.75g。
本发明的实施例2称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮1次每次，3小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加6倍量水煎煮1次，每次3小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取1倍药物量的聚乙二醇400及0.1倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃、相对湿度30％下压制成软胶囊1000粒，在26℃、相对湿度30％下，将软胶囊干燥12小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例3称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右煎煮4次，每次0.5小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加12倍量水煎煮4次，每次0.5小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取3倍药物量的聚乙二醇400及0.3倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温27℃、相对湿度50％下压制成软胶囊1000粒，在30℃、相对湿度50％下，将软胶囊干燥30小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例4称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加6倍量水煎煮2次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过80目筛，得干浸膏粉，备用；取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在23℃、相对湿度30％下压制成软胶囊1000粒，在26℃、相对湿度30％下，将软胶囊干燥12小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例5称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加8倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得干浸膏粉，备用；取1倍药物量的聚乙二醇400及0.1倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例6称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加12倍量水煎煮4次，每次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过120目筛，得干浸膏粉，备用；取3倍药物量的聚乙二醇400及0.3倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温27℃、相对湿度50％下压制成软胶囊1000粒，在30℃、相对湿度50％下，将软胶囊干燥30小时，即得本发明的软胶囊制剂。
权利要求
1.一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，其特征在于按照重量计算，它由麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g与辅料聚乙二醇400、丙三醇适量制备成软胶囊，其内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。
2.按照权利要求1所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，其特征在于药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶1～3∶0.1～0.3。
3.按照权利要求1或2所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，其特征在于药物与辅料的比例为药物∶聚乙二醇400∶丙三醇＝1∶2∶0.2。
4.如权利要求1所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，粉碎成最粗粉，加6～12倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，干燥，粉碎并过80～120目筛，得干浸膏粉，备用；取1～3倍药物量的聚乙二醇400及0.1～0.3倍药物量的丙三醇混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃～27℃、相对湿度30％～50％下压制成软胶囊1000粒，在26℃～30℃、相对湿度30％～50％下，将软胶囊干燥12～30小时，即得。
5.按照权利要求4所述治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取药材麻黄135.44g、罂粟壳135.44g、甘草135.44g、苦杏仁135.44g、莱菔子42.33g、桔梗42.33g、石膏42.33g，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉62.08g备用，余下粗粉用酸性水溶液、用10％盐酸溶液调pH至5左右、煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味药材加8倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液与上述药液合并，浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，加入上述麻黄和罂粟壳细粉，混匀，在60℃-70℃干燥，取2倍药物量的聚乙二醇400及0.2倍药物量的丙三醇，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％下压制成软胶囊1000粒，在28℃、相对湿度40％下，将软胶囊干燥20小时，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗咳嗽、喘急气短的中药软胶囊制剂，它由麻黄、罂粟壳、甘草、杏仁、莱菔子、桔梗、石膏与辅料聚乙二醇400、丙三醇制备成软胶囊，内容物为棕黄色至棕竭色流状物，味微苦。与现有技术相比，本发明具有无毒副作用、疗效显著，安全、无毒，经济易得，制作成本低，并且生产过程容易操作、质量容易控制，药效可得到有效保证等优点。
文档编号A61P11/14GK1785289SQ20051020066
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月2日 优先权日2005年11月2日
发明者周月波 申请人:贵州天赐医药生物有限公司
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