治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法
专利名称：治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。近年来乙肝发病率呈明显增高趋势，主要与流行状况、卫生习惯、居住条件、人群免疫水平及防治措施等有关。本病在我国广泛流行，人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病。全球约有3.5亿乙肝病毒携带者，我国有60％的人群感染过乙肝病毒(HBV)，其中乙肝病毒携带者已超过1.2亿，约占总人口的10％，慢性乙肝病人约2000万例。每年有30万人死于乙肝病毒引起的肝病或相关性疾病，而每年乙肝新发病人数约有50万，每四个传染病人中就有一位乙肝病人。
目前，在市场上出现了一种用于治疗急慢性乙型肝炎的宜肝乐颗粒，但其存在服用剂量过大且携带使用不方便，吸收慢、生物利用度低的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法，本发明的服用剂量小、携带使用方便且吸收快、生物利用度较高，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的本发明的软胶囊制剂按照重量计算，它由鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g与适当辅料制备成软胶囊制剂，内容物为浅棕色至棕褐色液状物，味苦，微甜。
所述辅料为聚乙二醇400与甘油的混合物。
本发明的软胶囊制剂是这样制备的称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加18～27倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎并过80～120目筛，得药材干浸膏粉，备用；取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25±2℃、相对湿度30～50％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28±2℃、相对湿度30～50％条件下，干燥15～30小时，即得。
本发明软胶囊制剂的最佳制备方法为称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加21倍量水煎煮3次，第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度40％条件下，干燥20小时，即得。
本发明具有清热解毒，利胆退黄的功效，主要用于肝胆湿热所致的急慢性乙型肝炎病的治疗。症见右胁下疼痛，口苦，胸闷，纳呆，恶心，或见目黄、身黄，小便短赤，舌苔黄腻，脉弦滑，以及转氨酶异常。
肝主疏泄，喜条达而恶抑郁，若外邪侵袭，或情志失调，或湿热内郁，或阴血亏虚，导致肝胆疏泄失常，经气不利，气溃血瘀，或脉络不和，皆可致病。急慢性乙型肝炎一般新病在气，久病入血，若见右胁阵发性或持续性疼痛，触痛或叩痛明显。多为肝胆湿热故治以清热利湿。
方中，鸡血藤味甘、微辛，性平。祛风陈湿，活血止痛，消食化积，解毒消肿，用于黄疸等症；虎杖味微苦，性微寒。归肝胆、肺经，活血祛瘀，清热，利湿、解毒，用于病毒性肝炎；马鞭草味苦，性微寒。归肝、脾、大肠经。活血散瘀，利水渗湿，清热解毒，用于传染性肝炎；马兰草味辛、性凉。清热利湿，解毒消肿，理气消食，用于胃腹胀痛，黄疸等症；六月雪味苦、微辛，性寒。归肺、肝、脾、肾经。疏风，清热，利湿，解毒；茅莓味苦、涩，性微寒，清热解毒，活血消肿，祛风除湿；吉祥草味苦、甘，性凉。归肺、肝、大肠经。滋阴润肺，凉血止血；功劳木味苦，性寒。归肝、肾、大肠经。清热燥湿，泻火解毒，用于黄疸型肝炎；冷水花味淡，微苦，性凉，清热利湿，消肿散结，健脾和胃，退黄，用于黄疸、消化不良；诸药相合，共奏清热解毒，利胆退黄之功。
本发明的药理、毒理研究(一)药理学研究1.对小鼠免疫功能的影响本品对小鼠免疫功能有增强作用，表现为促进腹腔巨噬细胞的吞噬功能，特异玫瑰花形成率升高，细胞分泌溶血素增加，具有提高机体细胞免疫和体液免疫功能。
2.保肝作用本品可以显著降低血清ALT、AST、对CCL4引起的肝小叶坏死，有明显的保护作用。还发现对肝脏的脂质过氧化有抑制作用，减少SOD的灭活，抑制LPO的产生。
本品具有抗炎、利胆和减缓肝纤维化的作用。
(二)毒理学研究1.急性毒性试验本品临床用量为0.9g/kg.d，为临床成人剂量的66.7倍，在此剂量下未见动物的毒性反应。表明本品口服安全无毒。
2.长期毒性试验本品对血液学、血液生化学无明显的影响；对重要器官均未见病理改变，表明长期服用本品无毒性作用。
本发明的临床疗效研究1、参照卫生部药政局中药新药临床研究技术要求进行临床验证(1)经临床验证，结果本品治疗60例确诊病毒性肝炎患者，口服，一日3次，每次5粒(0.5g/粒，相当于原生药3g)。一周为1疗程，结果治疗肝胆湿热型病毒性肝炎有效率达89.7％，肝气郁结型病毒性肝炎有效率达81.3％，总有效率达88.6％。(2)经临床验证，结果用本品治疗32例慢性乙型病毒性肝炎(按中医辨证属肝郁气滞证24例，属湿邪困脾证8例)，口服，一次5粒，每日3次，30天为1疗程，服用2疗程，结果有效率为86.1％，其中HbsAg转阴率为12.5％(4/32)，HbeAg转阴率为57.7％(15/26)。验证过程中未见毒副反应。
2、本品宜肝乐软胶囊治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎62例2.1资料与方法2.1.1一般资料62例患者，男48例，女14例，年龄20-55岁，平均36岁，病程2-15年，平均6.5年，病情属轻度23例，中度39例，HBeAg(+)38例。所选患者均排除其他肝病及心血管、肺、肾等器官的严重疾病。
2.1.2治疗及评价患者口服本品宜肝乐软胶囊，3次/d，5粒/次，疗程3个月；均不服用其他中西药物，不采用其他治疗方法，治疗结束后对全部病例随访3个月，随访满3个月时，无效病例不再随访，有效病例再随访3个月。观察指标包括ALT、AST、TbiL、HBV、DNA、HBV-M、临床症状和安全性指标(血、隶、大便常规化验；心电图、肾功能)。中医证候严重程度参照国家卫生部药政局《中药新药治疗病毒性肝炎的临床指导原则》按III级(6分)、II(4分)、I级(2分)、0级(0分)记分，积分下降≥95％为临床痊愈，积分下降≥70％而＜95％为显效，下降≥30％而＜70％为有效，增加或下降不足30％为无效。观察降酶、退黄、抗病毒、改善症状及安全性方面的差异。
2.2治疗期与随访期证候疗效分析结果见表1，Ridit分析结果表明，中医证候疗效分析，显效率随治疗时间的延长而增加。
2.3两组患者不同时期肝功能变化情况，见表2。
表1 治疗期及随访期患者证候变化分析
表2 患者在不同时期肝功能变化比较(X±S)
2.4患者各个时期的HbeAg、HBV DNA阴转情况，见表3。
表3 患者各个时期HbeAg、HBV DNA阴转情况[N(％)]
安全性评价患者在用药前后检测三大常规、肾功能、心电图其结果均无显著异常，治疗和随访期也没有患者发生不良反应。
本发明与同类制剂(颗粒剂)的比较见表4表4
本发明制备方法的研究1、处方量药材提取过程中加水量的筛选分别称取处方量的药材，按常规方法处理，浸泡，浸煮三次，根据经验，得出以下加水量试验组合18倍(8、6、4)，21倍(9、7、5)，24倍(10、8、6)，27倍(11、9、7)。分别考察药材的加水量(倍数)，出膏率(％)，出膏量(g)，干膏中含大黄素(C15H10O5)总量，结果见表5。
表5 药材提取过程中加水量的筛选
通过以上试验可知，当加水量为21倍(9、7、5)时出膏率、干膏中含大黄素(C15H10O5)总量比较理想；当加水量较少时，出膏率和干膏中含大黄素(C15H10O5)总量的含量均较低，药材中的有效成分没有合理的提取出来；当加水量较多时出膏率略高，但含干膏中含大黄素(C15H10O5)总量未见明显增加，估计是水溶性的无效成分被较多提取出来，不利于软胶囊的制备；因此首选21倍的加水量。
2、干燥方法的选择采用以下三种干燥方法(鼓风干燥法、减压干燥法、喷雾干燥法)进行对本品提取物干燥方法的考察，结果见表6。
表6 干燥方法的选择
由表6可见(1)喷雾干燥法耗用时间较少，效率高，干燥的药品不易糊化、变性、变色，在工业化生产中广泛应用。(2)减压干燥耗用时间稍长的同时又可干燥较大量的样品，并且干燥的药品几乎不糊化、变性、变色，因此在工业化生产中应用比较普遍。(3)鼓风干燥耗用时间长，浪费能源，不宜采用。
综上所述，喷雾干燥与减压干燥均较适合于本品的干燥。
3、辅料的筛选由文献可知软胶囊囊壳材质主要由明胶、增塑剂(通常为甘油)、水等按适当比例组成，所以本发明宜肝乐软胶囊剂中可以充填对明胶无溶解作用的药物的混悬液。
经预试验可知，需充填的固体细粉与常用的辅料如PEG-400及其与其它辅料如甘油的混合物，(宜肝乐药材干浸膏粉∶液体辅料≤1∶1)均可制成较均匀的混悬液。而需充填的固体细粉与植物油(如大豆油)混合后容易分层。又因PEG400及其与其它辅料如甘油的混合物为常用的水溶性介质，成本低、毒性小，易于清洗等优点，此处选用这类辅料。
将混合固体细粉与上述液体辅料按同一比例制成均匀的混悬液，制成软胶囊，考察其稳定性，结果见表7。
表7 辅料的筛选(在40℃、相对湿度40％条件下放置10天稳定性考察结果)
结果经上述初步试验可知，当辅料为甘油和PEG400且甘油占内容物总重量的5％～8％范围内制剂较稳定，外观、崩解均较理想。
因此，本品制剂是将固体药物粉末混悬在聚乙二醇400及甘油中的混合液体中压制而成，处方中各有效成分均不能使明胶变性或水解，而且所用辅料既可使宜肝乐药材干浸膏粉形成稳定的混悬液，又可使囊材明胶中保持一定的水分，从而确保囊材能在规定时限内崩解。
4、制剂成型工艺研究根据上述试验研究结果，制定如下制剂成型工艺4.1处方
4.2制法以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮三次，加水总量21倍(第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量)，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
5、中试放大生产的研究5.1处方
5.2、制法以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮三次，加水总量21倍(第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量)，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
配方比例鸡矢藤5～20％、虎杖5～20％、马鞭草5～20％、六月雪5～20％、马兰草5～20％、茅莓5～20％、吉祥草5～20％、功劳木2～10％、冷水花2～8％。
实际配比鸡矢藤13.3％、虎杖10.7％、马鞭草13.3％、六月雪13.3％、马兰草13.3％、茅莓13.3％、吉祥草11.3％、功劳木6.7％、冷水花5.7％。
制备工艺参数范围
1、参数范围以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
2、最佳制备工艺参数以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮三次，加水总量21倍(第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量)，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有服用剂量小、携带使用方便且药物吸收快、生物利用度高、临床疗效好的优点。
具体实施例方式本发明的实施例1称取鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加21倍量水煎煮3次，第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度40％条件下，干燥20小时，即得本发明的软胶囊制剂。本品内容物为浅棕色至棕褐色液状物；味苦，微甜，每粒装1.0g，口服，一次4粒，一日3次，六岁以下儿童用成人量的1/3，六岁至十二岁用量减半。
本发明的实施例2称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加18倍量水煎煮2次，第一次加10倍量，第二次加8倍量水，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过80目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃、相对湿度30％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在26℃、相对湿度30％条件下，干燥15小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例3称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加27倍量水煎煮4次，第一次加9倍量水，第二次8倍量水，第三次加7倍量水，第四次加3倍量水，每次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎并过120目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温27℃、相对湿度50％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在30℃、相对湿度50％条件下，干燥30小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例4称取原料药材鸡矢藤400g、虎杖320g、马鞭草400g、六月雪400g、马兰草400g、茅莓400g、吉祥草340g、功劳木200g、冷水花140g并粉碎成最粗粉，加24倍量水煎煮3次，第一次加水10倍量，第二次加水8倍量，第三次加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎并过90目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 425g、甘油45g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度45％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度45％条件下，干燥25小时，即得本发明的软胶囊制剂。
权利要求
1.一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂，其特征在于按照重量计算，它由鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g与适当辅料制备成软胶囊制剂，内容物为浅棕色至棕褐色液状物，味苦，微甜。
2.按照权利要求1所述的治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂，其特征在于所述辅料为聚乙二醇400475g与甘油50g的混合物。
3.如权利要求1或2所述治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加18～27倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎并过80～120目筛，得药材干浸膏粉，备用；取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25±2℃、相对湿度30～50％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28±2℃、相对湿度30～50％条件下，干燥15～30小时，即得。
4.按照权利要求3所述治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加21倍量水煎煮3次，第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度40％条件下，干燥20小时，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法，它由鸡矢藤、虎杖、马鞭草、六月雪、马兰草、茅莓、吉祥草、功劳木、冷水花与辅料聚乙二醇400和甘油制备成软胶囊制剂，内容物为浅棕色至棕褐色液状物，味苦，微甜。与现有技术相比，本发明具有服用剂量小、携带使用方便且药物吸收快、生物利用度高、临床疗效好等优点。
文档编号A61K9/48GK1785351SQ200510200669
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月3日 优先权日2005年11月3日
发明者周月波 申请人:贵州天赐医药生物有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。近年来乙肝发病率呈明显增高趋势，主要与流行状况、卫生习惯、居住条件、人群免疫水平及防治措施等有关。本病在我国广泛流行，人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病。全球约有3.5亿乙肝病毒携带者，我国有60％的人群感染过乙肝病毒(HBV)，其中乙肝病毒携带者已超过1.2亿，约占总人口的10％，慢性乙肝病人约2000万例。每年有30万人死于乙肝病毒引起的肝病或相关性疾病，而每年乙肝新发病人数约有50万，每四个传染病人中就有一位乙肝病人。
目前，在市场上出现了一种用于治疗急慢性乙型肝炎的宜肝乐颗粒，但其存在服用剂量过大且携带使用不方便，吸收慢、生物利用度低的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法，本发明的服用剂量小、携带使用方便且吸收快、生物利用度较高，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的本发明的软胶囊制剂按照重量计算，它由鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g与适当辅料制备成软胶囊制剂，内容物为浅棕色至棕褐色液状物，味苦，微甜。
所述辅料为聚乙二醇400与甘油的混合物。
本发明的软胶囊制剂是这样制备的称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加18～27倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎并过80～120目筛，得药材干浸膏粉，备用；取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25±2℃、相对湿度30～50％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28±2℃、相对湿度30～50％条件下，干燥15～30小时，即得。
本发明软胶囊制剂的最佳制备方法为称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加21倍量水煎煮3次，第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度40％条件下，干燥20小时，即得。
本发明具有清热解毒，利胆退黄的功效，主要用于肝胆湿热所致的急慢性乙型肝炎病的治疗。症见右胁下疼痛，口苦，胸闷，纳呆，恶心，或见目黄、身黄，小便短赤，舌苔黄腻，脉弦滑，以及转氨酶异常。
肝主疏泄，喜条达而恶抑郁，若外邪侵袭，或情志失调，或湿热内郁，或阴血亏虚，导致肝胆疏泄失常，经气不利，气溃血瘀，或脉络不和，皆可致病。急慢性乙型肝炎一般新病在气，久病入血，若见右胁阵发性或持续性疼痛，触痛或叩痛明显。多为肝胆湿热故治以清热利湿。
方中，鸡血藤味甘、微辛，性平。祛风陈湿，活血止痛，消食化积，解毒消肿，用于黄疸等症；虎杖味微苦，性微寒。归肝胆、肺经，活血祛瘀，清热，利湿、解毒，用于病毒性肝炎；马鞭草味苦，性微寒。归肝、脾、大肠经。活血散瘀，利水渗湿，清热解毒，用于传染性肝炎；马兰草味辛、性凉。清热利湿，解毒消肿，理气消食，用于胃腹胀痛，黄疸等症；六月雪味苦、微辛，性寒。归肺、肝、脾、肾经。疏风，清热，利湿，解毒；茅莓味苦、涩，性微寒，清热解毒，活血消肿，祛风除湿；吉祥草味苦、甘，性凉。归肺、肝、大肠经。滋阴润肺，凉血止血；功劳木味苦，性寒。归肝、肾、大肠经。清热燥湿，泻火解毒，用于黄疸型肝炎；冷水花味淡，微苦，性凉，清热利湿，消肿散结，健脾和胃，退黄，用于黄疸、消化不良；诸药相合，共奏清热解毒，利胆退黄之功。
本发明的药理、毒理研究(一)药理学研究1.对小鼠免疫功能的影响本品对小鼠免疫功能有增强作用，表现为促进腹腔巨噬细胞的吞噬功能，特异玫瑰花形成率升高，细胞分泌溶血素增加，具有提高机体细胞免疫和体液免疫功能。
2.保肝作用本品可以显著降低血清ALT、AST、对CCL4引起的肝小叶坏死，有明显的保护作用。还发现对肝脏的脂质过氧化有抑制作用，减少SOD的灭活，抑制LPO的产生。
本品具有抗炎、利胆和减缓肝纤维化的作用。
(二)毒理学研究1.急性毒性试验本品临床用量为0.9g/kg.d，为临床成人剂量的66.7倍，在此剂量下未见动物的毒性反应。表明本品口服安全无毒。
2.长期毒性试验本品对血液学、血液生化学无明显的影响；对重要器官均未见病理改变，表明长期服用本品无毒性作用。
本发明的临床疗效研究1、参照卫生部药政局中药新药临床研究技术要求进行临床验证(1)经临床验证，结果本品治疗60例确诊病毒性肝炎患者，口服，一日3次，每次5粒(0.5g/粒，相当于原生药3g)。一周为1疗程，结果治疗肝胆湿热型病毒性肝炎有效率达89.7％，肝气郁结型病毒性肝炎有效率达81.3％，总有效率达88.6％。(2)经临床验证，结果用本品治疗32例慢性乙型病毒性肝炎(按中医辨证属肝郁气滞证24例，属湿邪困脾证8例)，口服，一次5粒，每日3次，30天为1疗程，服用2疗程，结果有效率为86.1％，其中HbsAg转阴率为12.5％(4/32)，HbeAg转阴率为57.7％(15/26)。验证过程中未见毒副反应。
2、本品宜肝乐软胶囊治疗湿热中阻型慢性乙型肝炎62例2.1资料与方法2.1.1一般资料62例患者，男48例，女14例，年龄20-55岁，平均36岁，病程2-15年，平均6.5年，病情属轻度23例，中度39例，HBeAg(+)38例。所选患者均排除其他肝病及心血管、肺、肾等器官的严重疾病。
2.1.2治疗及评价患者口服本品宜肝乐软胶囊，3次/d，5粒/次，疗程3个月；均不服用其他中西药物，不采用其他治疗方法，治疗结束后对全部病例随访3个月，随访满3个月时，无效病例不再随访，有效病例再随访3个月。观察指标包括ALT、AST、TbiL、HBV、DNA、HBV-M、临床症状和安全性指标(血、隶、大便常规化验；心电图、肾功能)。中医证候严重程度参照国家卫生部药政局《中药新药治疗病毒性肝炎的临床指导原则》按III级(6分)、II(4分)、I级(2分)、0级(0分)记分，积分下降≥95％为临床痊愈，积分下降≥70％而＜95％为显效，下降≥30％而＜70％为有效，增加或下降不足30％为无效。观察降酶、退黄、抗病毒、改善症状及安全性方面的差异。
2.2治疗期与随访期证候疗效分析结果见表1，Ridit分析结果表明，中医证候疗效分析，显效率随治疗时间的延长而增加。
2.3两组患者不同时期肝功能变化情况，见表2。
表1 治疗期及随访期患者证候变化分析
表2 患者在不同时期肝功能变化比较(X±S)
2.4患者各个时期的HbeAg、HBV DNA阴转情况，见表3。
表3 患者各个时期HbeAg、HBV DNA阴转情况[N(％)]
安全性评价患者在用药前后检测三大常规、肾功能、心电图其结果均无显著异常，治疗和随访期也没有患者发生不良反应。
本发明与同类制剂(颗粒剂)的比较见表4表4
本发明制备方法的研究1、处方量药材提取过程中加水量的筛选分别称取处方量的药材，按常规方法处理，浸泡，浸煮三次，根据经验，得出以下加水量试验组合18倍(8、6、4)，21倍(9、7、5)，24倍(10、8、6)，27倍(11、9、7)。分别考察药材的加水量(倍数)，出膏率(％)，出膏量(g)，干膏中含大黄素(C15H10O5)总量，结果见表5。
表5 药材提取过程中加水量的筛选
通过以上试验可知，当加水量为21倍(9、7、5)时出膏率、干膏中含大黄素(C15H10O5)总量比较理想；当加水量较少时，出膏率和干膏中含大黄素(C15H10O5)总量的含量均较低，药材中的有效成分没有合理的提取出来；当加水量较多时出膏率略高，但含干膏中含大黄素(C15H10O5)总量未见明显增加，估计是水溶性的无效成分被较多提取出来，不利于软胶囊的制备；因此首选21倍的加水量。
2、干燥方法的选择采用以下三种干燥方法(鼓风干燥法、减压干燥法、喷雾干燥法)进行对本品提取物干燥方法的考察，结果见表6。
表6 干燥方法的选择
由表6可见(1)喷雾干燥法耗用时间较少，效率高，干燥的药品不易糊化、变性、变色，在工业化生产中广泛应用。(2)减压干燥耗用时间稍长的同时又可干燥较大量的样品，并且干燥的药品几乎不糊化、变性、变色，因此在工业化生产中应用比较普遍。(3)鼓风干燥耗用时间长，浪费能源，不宜采用。
综上所述，喷雾干燥与减压干燥均较适合于本品的干燥。
3、辅料的筛选由文献可知软胶囊囊壳材质主要由明胶、增塑剂(通常为甘油)、水等按适当比例组成，所以本发明宜肝乐软胶囊剂中可以充填对明胶无溶解作用的药物的混悬液。
经预试验可知，需充填的固体细粉与常用的辅料如PEG-400及其与其它辅料如甘油的混合物，(宜肝乐药材干浸膏粉∶液体辅料≤1∶1)均可制成较均匀的混悬液。而需充填的固体细粉与植物油(如大豆油)混合后容易分层。又因PEG400及其与其它辅料如甘油的混合物为常用的水溶性介质，成本低、毒性小，易于清洗等优点，此处选用这类辅料。
将混合固体细粉与上述液体辅料按同一比例制成均匀的混悬液，制成软胶囊，考察其稳定性，结果见表7。
表7 辅料的筛选(在40℃、相对湿度40％条件下放置10天稳定性考察结果)
结果经上述初步试验可知，当辅料为甘油和PEG400且甘油占内容物总重量的5％～8％范围内制剂较稳定，外观、崩解均较理想。
因此，本品制剂是将固体药物粉末混悬在聚乙二醇400及甘油中的混合液体中压制而成，处方中各有效成分均不能使明胶变性或水解，而且所用辅料既可使宜肝乐药材干浸膏粉形成稳定的混悬液，又可使囊材明胶中保持一定的水分，从而确保囊材能在规定时限内崩解。
4、制剂成型工艺研究根据上述试验研究结果，制定如下制剂成型工艺4.1处方
4.2制法以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮三次，加水总量21倍(第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量)，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
5、中试放大生产的研究5.1处方
5.2、制法以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮三次，加水总量21倍(第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量)，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
配方比例鸡矢藤5～20％、虎杖5～20％、马鞭草5～20％、六月雪5～20％、马兰草5～20％、茅莓5～20％、吉祥草5～20％、功劳木2～10％、冷水花2～8％。
实际配比鸡矢藤13.3％、虎杖10.7％、马鞭草13.3％、六月雪13.3％、马兰草13.3％、茅莓13.3％、吉祥草11.3％、功劳木6.7％、冷水花5.7％。
制备工艺参数范围
1、参数范围以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
2、最佳制备工艺参数以上九味药材，粉碎成最粗粉，加水煎煮三次，加水总量21倍(第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量)，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的稠膏，干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用。取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶带)在室温25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊10000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下，将软胶囊干燥20小时，经半成品检查后，分装、包装，即得。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有服用剂量小、携带使用方便且药物吸收快、生物利用度高、临床疗效好的优点。
具体实施例方式本发明的实施例1称取鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加21倍量水煎煮3次，第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度40％条件下，干燥20小时，即得本发明的软胶囊制剂。本品内容物为浅棕色至棕褐色液状物；味苦，微甜，每粒装1.0g，口服，一次4粒，一日3次，六岁以下儿童用成人量的1/3，六岁至十二岁用量减半。
本发明的实施例2称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加18倍量水煎煮2次，第一次加10倍量，第二次加8倍量水，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过80目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温23℃、相对湿度30％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在26℃、相对湿度30％条件下，干燥15小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例3称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加27倍量水煎煮4次，第一次加9倍量水，第二次8倍量水，第三次加7倍量水，第四次加3倍量水，每次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎并过120目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温27℃、相对湿度50％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在30℃、相对湿度50％条件下，干燥30小时，即得本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例4称取原料药材鸡矢藤400g、虎杖320g、马鞭草400g、六月雪400g、马兰草400g、茅莓400g、吉祥草340g、功劳木200g、冷水花140g并粉碎成最粗粉，加24倍量水煎煮3次，第一次加水10倍量，第二次加水8倍量，第三次加水6倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，减压干燥，粉碎并过90目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400 425g、甘油45g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度45％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度45％条件下，干燥25小时，即得本发明的软胶囊制剂。
权利要求
1.一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂，其特征在于按照重量计算，它由鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g与适当辅料制备成软胶囊制剂，内容物为浅棕色至棕褐色液状物，味苦，微甜。
2.按照权利要求1所述的治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂，其特征在于所述辅料为聚乙二醇400475g与甘油50g的混合物。
3.如权利要求1或2所述治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加18～27倍量水煎煮2～4次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎并过80～120目筛，得药材干浸膏粉，备用；取处方量的聚乙二醇400及甘油混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25±2℃、相对湿度30～50％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28±2℃、相对湿度30～50％条件下，干燥15～30小时，即得。
4.按照权利要求3所述治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材鸡矢藤500g、虎杖400g、马鞭草500g、六月雪500g、马兰草500g、茅莓500g、吉祥草425g、功劳木250g、冷水花175g并粉碎成最粗粉，加21倍量水煎煮3次，第一次加水9倍量，第二次加水7倍量，第三次加水5倍量，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，喷雾干燥，粉碎并过100目筛，得药材干浸膏粉，备用；取聚乙二醇400475g、甘油50g混合均匀，加入上述干浸膏粉，搅拌均匀，所得混悬液体与明胶在室温25℃、相对湿度40％的条件下，压制成软胶囊1000粒，并在28℃、相对湿度40％条件下，干燥20小时，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗急慢性乙型肝炎的软胶囊制剂及其制备方法，它由鸡矢藤、虎杖、马鞭草、六月雪、马兰草、茅莓、吉祥草、功劳木、冷水花与辅料聚乙二醇400和甘油制备成软胶囊制剂，内容物为浅棕色至棕褐色液状物，味苦，微甜。与现有技术相比，本发明具有服用剂量小、携带使用方便且药物吸收快、生物利用度高、临床疗效好等优点。
文档编号A61K9/48GK1785351SQ200510200669
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月3日 优先权日2005年11月3日
发明者周月波 申请人:贵州天赐医药生物有限公司
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