治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法
专利名称：治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，属于中药复方制剂的技术领域。
背景技术：
肝病是一种常见病，它严重影响着人们的身体健康。世界卫生组织(WHO)统计全球被乙肝病毒(HBV)感染的人大约20亿，其中3亿为慢性携带者。这些患者中25％的病情严重，可最终死于肝硬化和肝癌。亚洲是乙肝地方性高流行区。在中国乙肝病毒感染人群占人口的10％之上，约1.2亿人携带乙型肝炎病毒，每年还有50-100万的新发病例，数量相当惊人。全国每年有30万人被肝病夺去生命。由此可见肝炎对人类健康危害之大，故有人称“肝炎是威胁全民健康的杀手”；而现有的治肝药都以西药为主，在治疗肝病的同时，会对人体的其它器官造成损害，特别是对患有多种疾病的患者，服用西药治疗肝病是不可取的。因此，发明一种疗效确切、安全、方便、幅作用小的用于治疗肝病的药物显得十分重要。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如本申请人提交的申请号为02134005.6、名称为“舒肝注射液及其生产工艺”的发明就是为治疗此疾病而开发的，但是，由于注射剂注射时疼痛，特别对于长期用药的慢性病比较突出，而且剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，鉴于这些情况，改剂型就成了人们急需解决的事情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片，崩解性好，生物利用度高，特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊制剂将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。
本发明是这样构成的按照重量组份计算，它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份、灵芝提取物2.5份再加以辅料适量制作成片剂，包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片，胶囊剂，包括软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊，糊剂，丸剂、滴丸、糖丸、小丸、微丸、浓缩丸、水丸，糖浆剂，喷雾剂，口服溶液剂，口服混悬剂，口服乳剂，散剂，栓剂，注射剂，冻干粉针剂，浸膏剂，煎膏剂及药学上可以接受的剂型。
具体的说按照重量组份计算它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份、灵芝提取物2.5份，加以辅料适量制作成颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、粉针剂、微丸剂、冻干粉针剂、滴丸剂或口服液体制剂。
治疗肝疾病的中药制剂的制备方法将茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物和灵芝提取物混合之后加以适当辅料，按照常规方法制备成需要的剂型；其中所述制剂中的板蓝根提取物是这样制备的取板蓝根，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.20，即得；所述制剂中的栀子提取物是这样制备的取栀子，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；所述制剂中的茵陈提取物是这样制备的取茵陈，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；所述制剂中的黄芩提取物是这样制备的取黄芩，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；所述制剂中的灵芝提取物是这样制备的取灵芝，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.0，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得。
本发明中所述制剂中的分散片是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10～50重量份与上述提取物混匀，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5～1％硬脂酸镁、1～5％微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
所述制剂中的颗粒剂是这样制备取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；另取10～30重量份的糊精、5～20重量份的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
所述制剂中的微丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～20重量份淀粉，用浓度为65～85％乙醇和1.2～1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.2～1.5，包衣锅转速为35～45r/min，盖面，选丸，即得。
所述制剂中的软胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉，另取5～10重量份的PEG400、1～5重量份的山梨醇与上述提取物混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.2～1.5加入大豆油混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60～90分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3～5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速2.0～4.0，胶皮厚度0.7～0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2～5小时，干燥温度25±5℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。
所述制剂中的滴丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm，即得。
所述制剂中的片剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～30重量份的淀粉、5～15重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉钠混匀，用浓度为10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉钠，0.5～1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
所述制剂中的口服液是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入蒸馏水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，灭菌，即得。
所述制剂中的散剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入5～30重量份的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
所述制剂中的胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加5～30重量份的淀粉、5～20重量份的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
所述制剂中的冻干粉针剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤，滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10～30重量份，甘露醇5～50重量份，甘油5～20重量份混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明提供的一种治疗肝疾病的中药制剂主要由茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物组成。茵陈为菊科植物茵陈蒿Artemisia capillaris Thumb的地上部分，具有清湿热，退黄疸等多种药理作用，其提取物中的茵陈多肽具有显著的肝保护作用；栀子能减轻四氯化碳、半乳糖胺引起的肝损害，具有保肝作用，常用于治疗肝胆湿热郁结所致的发黄，例如急性黄疸型肝炎、传染性肝炎；黄芩含多种黄酮类衍生物，其中主要有黄芩甙(baicalin)4.0～5.2％、汉黄芩甙(wogonoside)、千层纸素A葡萄糖醛酸苷、黄芩素、汉黄芩素。黄芩苷是中药黄芩的主要成分之一，为黄酮类化合物，具有酚羟基结构，黄芩苷可抑制白三烯(LTs)合成，对肝细胞的异常凋亡也具有明显的抑制作用，具有较强的抗氧化，清除羟自由基，超氧自由基，烷自由基的功能，同时在清热，解毒，抗炎等方面具有显著的作用，同时黄芩苷能显著增加肝组织，血清中SOD，GSH值，进一步提高组织的抗氧化能力，通过抑制自由基的产生，降低CCL4，D-GalN对小鼠肝组织的损伤作用，降低了生物膜脂质过氧化的发生，增强生物膜的稳定性，从而降低血清中ALT，AST及MDA值，并使的血清组织中SOD及GHS值升高；板蓝根具有清热解毒，凉血利咽的功效，对于急性传染性肝炎，起到一定预防和治疗功效，它可促进肝细胞功能的恢复；灵芝具有对受损的肝脏有一定的保护作用。
与现有技术相比，本发明提供的药物制剂剂型丰富，产品适合许多患者的需要，满足了医患双方的要求；制备方法科学合理，能够直接用于指导生产。其中本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，刺激性小，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其它口服固体制剂应用方便，同时，该药品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高；本发明的片剂，其成型较好，而且崩解性好，生物利用度高。
本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少。
本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高。
本申请人在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，有利于药物的吸收，但是如果S-40的用量过高，会导致产品引湿性增强。
本申请人在研制冻干粉针剂的过程中发现，本发明中药液冷冻干燥后的外观不好，故本申请人通过在药液中加入赋形剂来解决这现象，通过筛选，发现以乳糖和甘露醇作赋形剂制得的冻干制品颜色均匀，体积不变，外形较好。
实验例1成型工艺研究(1)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选处方 羧甲基淀粉钠 聚乙烯吡咯烷酮 崩解时间/s外加 内加的乙醇溶液(％)1 1/5 2/5 1 5.12 2/5 3/5 3 2.13 3/5 2/5 4 2.8
4 4/5 1/5 5 2.85 5/5 0 8 3.46 0 5/5 10 4.9②崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
崩解时限(s)组别 1 2 3 4 5 6本发明片剂1批121313111113本发明片剂2批141113101112本发明片剂3批119 10111312结果表明，内加3/5的羧甲基淀粉钠与混合粉混合均匀，3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5羧甲基淀粉钠加于制好的粒子中，压片，得到的分散片产品易于崩解。
(2)丸剂成型工艺研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。
1、挤出—滚圆法制丸制软材取混合粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。
乙醇浓度考察
大豆油用量考察
结果可见，采用65～85％乙醇、1.2～1.5％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。
制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。
2、泛制法制丸由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。
结果表明，包衣锅转速选用35～45r/min为最佳值。
(3)软胶囊剂成型工艺研究软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
A.辅料种类及用量选择①分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2～1.5为宜，实验结果见表。
基质用量考察
②胶囊壳配方筛选按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65±5℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.04～0.095Mpa左右，经2～4小时后保温放置1～2小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指针的考察结果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，结果见表。
胶皮配料筛选结果配方粘度柔软性 柔软性 弹性韧性 特点 综合评价〔mpa·s〕1.明胶∶甘油∶水3.62 -- + 脆，硬 差〔100g∶35g∶100g〕2.明胶∶甘油∶水3.32 +++ +++韧、成膜性 很好〔100g∶45g∶100g〕3.明胶∶甘油∶水3.59 +++ + 弹性好 一般〔100g∶55g∶100g〕4.明胶∶甘油∶水3.73 ++ ++ + 弹性好，粘度大 很好〔100g∶45g∶80g〕5.明胶∶甘油∶水3.11 +++ + - 太软差〔100g∶45g∶120g〕6.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.43 -+ ++ 韧较好〔100g∶35g∶5g∶100g〕7.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.46 ++ + 刺穿性能好 很好〔100g∶35g∶10g∶100g〕8.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.52 ++ + + 韧 较好〔100g∶45g∶5g∶100g〕9.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.47 ++ ++ - 软 一般〔100g∶45g∶10g∶100g〕10.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.62 ++ ++ 韧 较好〔100g∶25g∶10g∶100g〕11.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.57 +++ + 刺穿性能好 很好〔100g∶35g∶20g∶100g〕12.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.36 ++ ++ + 0.5mm以下〔100g∶55g∶5g∶90g〕 胶皮易拉断 较好13.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 胶液太稠，无法化胶〔84g∶28g∶28g∶20g〕14.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶水 3.57 -- + 颜色偏灰差〔100g∶25g∶35g∶100g〕15.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶水 3.51 -+ + 脆 差〔85g∶15g∶45g∶100g〕16.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水3.39 ++ ++ 0.2～0.8mm胶皮〔85g∶15g∶60g∶10g∶60g〕 撕裂强度大 很好
17.明胶∶阿拉伯胶∶山梨醇∶甘油∶水 3.68 + -- 脆 差〔50g∶150g∶10g∶60g∶55g〕18.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.52 + ++ 脆 颜色偏灰一般〔85g∶15g∶45g∶10g∶110g〕19.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.38 + ++ 0.85mm以下〔85g∶15g∶60g∶10g∶90g〕 胶皮弹性差 一般20.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.35 + -+ 颜色偏灰 一般〔100g∶25g∶45g∶5g∶100g〕经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100∶甘油45∶水100。
③遮光剂选择透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。
遮光剂用量选择用量比例胶皮透明度 胶浆粘度(Mpa·S) 综合评价明胶∶甘油∶水∶二氧化钛半透明 3.12 用量不够(100g∶45g∶100g∶0.5g)明胶∶甘油∶水∶二氧化钛半透明 3.19 用量不够(100g∶45g∶100g∶1g)明胶∶甘油∶水∶二氧化钛半透明 3.36 好(100g∶45g∶100g∶2g)明胶∶甘油∶水∶二氧化钛不透明 3.52 粘度较大(100g∶45g∶100g∶3g)胶囊壳配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
B.成型工艺条件考察①碎粒度考察将混合粉粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按混合粉∶基质＝1∶1.2经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。
碎粒度考察粒度 60目 80目 100目 120目混匀情况 不能混匀，高速离心 能混匀，高速离心 能混匀，高速离心 能混匀，高速离心〔10000/min〕〔10000/min〕 〔10000/min〕 〔10000/min〕30min分层 30min不分层30min不分层 30min不分层由上表可见，粉碎过80目，就能混匀，因此选择粉碎目数为80目。
②填充物料混合实验室取混合粉粉碎过80目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2～1.5加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。
③配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2称量配料，以不同温度化胶，结果见表。
化胶温度考察温度(℃) 化胶时间(H) 胶皮质量40～50 1～1.5 一般50～60 1.5～2 较好60～70 3～4 好70～80 4～5 好80～90 5～8 较硬由表所示，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60～90分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3～5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
④压丸将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速2.0～4.0，胶皮厚度0.7±0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为300±25mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
⑤干燥定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2～5小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度25±5℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干在24～48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以25±5℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24～48小时左右，以控制水分在10％以下即可。
(4)滴丸成型工艺
①基质的筛选基质与主药的融合情况比较处方号 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 处方8药物(g)10 10 10 10 10 10 10 10聚乙二醇4000(g)30 20 20 20 10 10 - -聚乙二醇6000(g)- - - 20 30 35 40 45S-40 - - 10 10 - - 10 -主药与基质的 主药能与 主药能与 主药能与基质融合 主药与基 主药能与 主药能与 主药能与融合情况 基质融合 基质融合 体系流动性很好质融合较差 基质融合 基质融合 基质融合但体系 体系流 但体系 体系流 体系流动无流动性 动性较好 无流动性动性较差 性较好滴丸外观 - 圆整度差 光滑光滑 - 圆整度差 - 圆整度稍差拖尾 圆整度好圆整度好 拖尾 稍有拖尾滴丸硬度 - 硬度小 硬度较好硬度较好 - - 硬度较好 硬度较好丸重差异 - 20％ 8.0％ 12.5％- - 20％ 20％溶散时限(min) - 7～8 4～59～10 - - 6～8 6～8结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择滴口的内外径固定为2.0mm～2.0mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和药典》2005年版一部质量差异要求符合±15％之内。
组别 温度/℃滴距/cm 冷却液高度/cm 丸重合格率/％1 90 35078.32 90 56089.43 90 86582.04 85 46091.35 80 57095.26 80 85090.07 75 47091.78 70 55089.19 85 66592.2结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm。
(5)冻干粉针剂成型工艺赋型剂的选择赋形剂名称 制品外观葡萄糖+甘氨酸 有起泡和体积膨胀蔗糖 体积缩小乳糖 体积缩小甘露醇 体积缩小肌醇 颜色不均匀海藻糖 颜色不均匀乳糖+甘露醇颜色均匀，体积不变，外型较好结果表明以乳糖和甘露醇作赋形剂制得的冻干制品颜色均匀，体积不变，外形较好。
(6)颗粒剂成型工艺研究本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强。本产品含有浸膏原粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。
①辅料种类及其用量考察②吸湿性试验 取浸膏粉两份，一份加入糊精，混匀，分别置于已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见表。
吸湿性试验结果
实验例2药理实验研究本发明对动物急、慢性肝损伤的影响(一)本发明对D—半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤的影响昆明种小鼠50只，随机分为5组分别为对照组、模型组、联苯双酯0.3g/kg组、本发明3g/kg和1g/kg组。各给药组按剂量每日灌胃给药一次，对照组和模型组同时给予等容量的生理盐水，连续6日，于给药第5日上午各组小鼠皮下注射D
alNO.8g/kg(容量0.1mL/10g)，对照组皮下注射等容量生理盐水，当日下午加强给药一次，禁食12h后于第6日上午给药后1h断头取血，离心(10,000g×5min)，用赖氏法测定血清中SG-PT、SGOT活力。
表1 本发明对D杇allon所致急性肝损伤小鼠血清转氨酶的影响(X±SD)
*和** 与模型比较P＜0.05和P＜0.01。
表1结果表明，小鼠皮下注射D
alN24h后，血清转氨酶活力明显升高(P＜0.01)，本发明3g/kg、1g/kg和联苯双酯0.3g/kg组小鼠血清中转氨酶活力显著低于模型组(P＜0.05)，本发明两个剂量组与联苯双酯组之间均无显著差别(P＜0.05)。
(二)本发明对正常麻醉大鼠胆汁流量的影响实验动物所用均为Wistar雄性大鼠，禁食12h后用乌拉坦麻醉(1g/kg)，仰位固定后沿腹正中线切口约2cm，从胃幽门部向下找到十二指肠，并在十二指肠降部肠系膜中找到白色胆管，于胆管下穿一细线，用眼科剪在胆管上剪一“V”形切口，将长约5cm直径约1.5mm的胆汁引流管向肝脏方面插入，立即可见有淡黄绿色胆汁流出，将事先穿刀的细线扎住胆管，并用一小三角烧瓶收集胆汁，实验前收集30min胆汁，然后由十二指肠给药。对照组注射等容量生理盐水，收集给药后0～30′、30～60′、60～90′、90～120′和120～180′时间内的胆汁流量，计算胆汁流量增长百分率给药后胆汁流量-给药前胆汁流量/给药前胆汁流量×100％本发明对正常麻醉大鼠胆汁流量的影响
***和***药物与对照组比较P＜0.05 P＜0.01和P＜0.001△△△和△△△药物去氢胆酸比较P＜0.05 P＜0.01和P＜0.001上表结果表明，正常大鼠注射生理盐水后3小时内胆汁分泌量逐渐减少，本发明3g/kg组在给药后30′、60′、90′、120′至180′时的各个时间间隔中的胆汁流量均明显高于对照组(P＜0.001和P＜0.01)。1g/kg组大鼠胆汁流量也有一定程度的增加，分别在给药后90′和120′时间段内的胆汁流量显著高于对照组。去氢胆酸在给药后3小时内胆汁流量均明显高于对照组(P＜0.001 P＜0.01和P＜0.05)。
主要药理学研究结果表明，本发明具有预防和治疗动物急、慢性迁延性肝炎的功效，能明显降低D-CalN引起的小鼠血清转氨酶增加，降酶作用与0.3g/kg联苯双酯相似，说明该复方中药对急慢性肝损伤有较好的保护作用。本发明还具有利胆作用，可使正常大鼠胆汁分泌量增加，小剂量(1g/kg)组作用较弱，大剂量(3g/kg)组作用比较显著，但均弱于去氢胆酸。
实验例3生物利用度比较取SD大鼠，体重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃给药。给药剂量为10.5mg/kg，然后于0.25，0.50，0.85，1.35，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0h时从心脏采血约0.55ml，以肝素抗凝，以6000r/min，离心15min，分离血浆，血浆样品经甲醇沉淀蛋白后，-30？保存血浆，用高效液相色谱-电化学法测定血浆中的黄芩苷的浓度。复溶进样分析。
低速离心机(北京医用仪器厂)，XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)。血样置肝素抗凝管，3000r/min离心5min，分离血浆，置-30℃保存至分析。高效液相色谱配有600泵，996二级管阵列检测器，2010数据处理软件；U6K进样器，M490可变波长检测器及810色谱数据处理站组成(Waters，美国)。Hypersil BDS C1色谱柱(46mm×250mm)，流动相为甲醇-0.5％冰醋酸(80∶20)，流速为1.0ml/min，检测波长为430nm。
大鼠血浆黄芩苷浓度变化(N＝6) 时间/h血浆黄芩苷浓度/(mg·L-1)本发明分散片 本发明滴丸本发明微丸本发明软胶囊 本发明颗粒本发明胶囊0 - - - - - -0.252.41±0.232.61±0.242.64±0.232.72±0.382.68±0.231.74±0.280.504.60±1.314.55±0.664.58±1.244.37±1.224.62±1.142.04±0.430.853.31±0.463.42±0.813.37±0.443.50±0.303.23±0.452.02±0.681.352.68±0.772.70±0.562.66±0.672.74±0.562.67±0.572.34±0.352.002.35±0.242.58±0.532.37±0.342.38±0.332.32±0.352.07±0.533.002.07±0.362.23±0.302.15±0.222.05±0.282.18±0.331.71±0.314.001.87±0.381.78±0.271.84±0.371.52±0.221.85±0.301.37±0.14
6.001.41±0.281.48±0.211.43±0.281.47±0.351.33±0.271.24±0.138.001.24±0.251.18±0.131.27±0.301.27±0.231.26±0.241.17±0.25结果表明，本发明产品各剂型的生物利用度无明显差异，但多种剂型的发明，更有利于患者对药物使用的多选择性。
具体的实施方式本发明的实施例1分散片的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；按重量比取3％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10g与上述提取物混匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5％硬脂酸镁、1％微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。本品口服，一日3次，每次2片。
本发明的实施例2分散片的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；按重量比取7％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉50g与上述提取物混匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、1％的硬脂酸镁、5％的微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
本发明的实施例3分散片的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；按重量比取3％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉50g与上述提取物混匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5％的硬脂酸镁、5％的微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
本发明的实施例4颗粒剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；另取10g的糊精、5g的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
本发明的实施例5颗粒剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；另取30g的糊精、20g的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
本发明的实施例6颗粒剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；另取10g的糊精、20g的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
本发明的实施例7微丸剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g淀粉，用65％乙醇和1.2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16目筛选丸，即得。
本发明的实施例8微丸剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入20g淀粉，用85％乙醇和1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过20目筛选丸，即得。
本发明的实施例9微丸剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g淀粉，混匀，喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.5，包衣锅转速为40r/min，盖面，选丸，即得。
本发明的实施例10软胶囊剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；另取5g的PEG400、1g的山梨醇与上述细粉，混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60分钟后逐渐升温至65℃，搅拌3小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.7mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度25℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间24小时，即得。
本发明的实施例11软胶囊剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；另取10g的PEG400、5g的山梨醇与上述提取物，混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸90分钟后逐渐升温至70℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控70℃，喷体温控50℃，滚模转速4.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥5小时，干燥温度20℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间48小时，即得。
本发明的实施例12软胶囊剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；另取10g的PEG400、1g的山梨醇与上述提取物，混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸90分钟后逐渐升温至60℃，搅拌4小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控60℃，喷体温控40℃，滚模转速3.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥3小时，干燥温度25℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间30小时，即得。
本发明的实施例13滴丸剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明的实施例14滴丸剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度85℃，冷却液高度75cm，即得。
本发明的实施例15滴丸剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上溶解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度75℃，冷却液高度65cm，即得。
本发明的实施例16片剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入3％的羧甲基淀粉钠，混匀，用10％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉钠，0.5％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施例17片剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入30g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5％的羧甲基淀粉钠，混匀，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加3％的羧甲基淀粉钠，1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施例18片剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5％的羧甲基淀粉钠，混匀，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉钠，1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施例19胶囊剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加5g的淀粉、5g的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
本发明的实施例20胶囊剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加30g的淀粉、20g的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
本发明的实施例21胶囊剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加30g的淀粉、5g的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
本发明的实施例22散剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入5g的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
本发明的实施例23散剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入30g的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
本发明的实施例24散剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入15g的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
本发明的实施例25冻干粉针剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤。滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10g，甘露醇5g，甘油5g混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明的实施例26冻干粉针剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤。滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖30g，甘露醇50g，甘油20g混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明的实施例27冻干粉针剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤。滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10g，甘露醇50g，甘油20g混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明的实施例28口服液体制剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入蒸馏水、按重量比加入2％的阿司帕坦，灭菌，即得。
本发明的实施例29口服液体制剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入蒸馏水、按重量比加入5％的阿司帕坦，灭菌，即得。
本发明的实施例30口服液体制剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入蒸馏水、按重量比加入3％的阿司帕坦，灭菌，即得。
权利要求
1.一种治疗肝疾病的中药制剂，其特征在于按照重量组份计算，它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份和灵芝提取物2.5份再加以辅料适量制作成片剂，包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片；胶囊剂，包括软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊；糊剂，丸剂，包括滴丸、糖丸、小丸、微丸、浓缩丸、水丸；糖浆剂，喷雾剂，口服溶液剂，口服混悬剂，口服乳剂，散剂，栓剂，注射剂，冻干粉针剂，浸膏剂或煎膏剂及药学上可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述的治疗肝疾病的中药制剂，其特征在于所述制剂为颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。
3.如权利要求1或所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物和灵芝提取物混合之后加以适当辅料，按照常规方法制备成需要的剂型；其中板蓝根提取物是这样制备的取板蓝根，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.20，即得；栀子提取物是这样制备的取栀子，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；茵陈提取物是这样制备的取茵陈，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；黄芩提取物是这样制备的取黄芩，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；灵芝提取物是这样制备的取灵芝，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.0，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得。
4.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10～50重量份与上述提取物混匀，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5～1％硬脂酸镁、1～5％微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
5.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的颗粒剂是这样制备取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；另取10～30重量份的糊精、5～20份的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
6.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的微丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～20重量份淀粉，用浓度为65～85％乙醇和1.2～1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.2～1.5，包衣锅转速为35～45r/min，盖面，选丸，即得。
7.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉，另取5～10重量份的PEG400、1～5重量份的山梨醇与上述提取物混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.2～1.5加入大豆油混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60～90分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3～5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速2.0～4.0，胶皮厚度0.7～0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2～5小时，干燥温度25±5℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。
8.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm，即得。
9.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的片剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～30重量份的淀粉、5～15重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉钠混匀，用浓度为10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉钠，0.5～1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
10.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口服液是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入蒸馏水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，灭菌，即得。
11.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的散剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入5～30重量份的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
12.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加5～30重量份的淀粉、5～20重量份的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
13.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的冻干粉针剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤，滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10～30重量份，甘露醇5～50重量份，甘油5～20重量份混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
全文摘要
本发明是关于一种治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法，它是用茵陈、栀子、黄芩、板蓝根、灵芝加以适量辅料制备而成；产品具有能退黄降酶、增强免疫活性、保护肝等功效，并具有疗效好、见效快、无毒副作用、安全可靠；所提供的产品剂型品种丰富，且适用人群范围广；制剂的制备方法科学合理，得到的产品质量稳定。
文档编号A61P31/12GK1813984SQ200510200800
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月14日 优先权日2005年12月14日
发明者张沛 申请人:贵州瑞和制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，属于中药复方制剂的技术领域。
背景技术：
肝病是一种常见病，它严重影响着人们的身体健康。世界卫生组织(WHO)统计全球被乙肝病毒(HBV)感染的人大约20亿，其中3亿为慢性携带者。这些患者中25％的病情严重，可最终死于肝硬化和肝癌。亚洲是乙肝地方性高流行区。在中国乙肝病毒感染人群占人口的10％之上，约1.2亿人携带乙型肝炎病毒，每年还有50-100万的新发病例，数量相当惊人。全国每年有30万人被肝病夺去生命。由此可见肝炎对人类健康危害之大，故有人称“肝炎是威胁全民健康的杀手”；而现有的治肝药都以西药为主，在治疗肝病的同时，会对人体的其它器官造成损害，特别是对患有多种疾病的患者，服用西药治疗肝病是不可取的。因此，发明一种疗效确切、安全、方便、幅作用小的用于治疗肝病的药物显得十分重要。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如本申请人提交的申请号为02134005.6、名称为“舒肝注射液及其生产工艺”的发明就是为治疗此疾病而开发的，但是，由于注射剂注射时疼痛，特别对于长期用药的慢性病比较突出，而且剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，鉴于这些情况，改剂型就成了人们急需解决的事情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片，崩解性好，生物利用度高，特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊制剂将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。
本发明是这样构成的按照重量组份计算，它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份、灵芝提取物2.5份再加以辅料适量制作成片剂，包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片，胶囊剂，包括软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊，糊剂，丸剂、滴丸、糖丸、小丸、微丸、浓缩丸、水丸，糖浆剂，喷雾剂，口服溶液剂，口服混悬剂，口服乳剂，散剂，栓剂，注射剂，冻干粉针剂，浸膏剂，煎膏剂及药学上可以接受的剂型。
具体的说按照重量组份计算它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份、灵芝提取物2.5份，加以辅料适量制作成颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、粉针剂、微丸剂、冻干粉针剂、滴丸剂或口服液体制剂。
治疗肝疾病的中药制剂的制备方法将茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物和灵芝提取物混合之后加以适当辅料，按照常规方法制备成需要的剂型；其中所述制剂中的板蓝根提取物是这样制备的取板蓝根，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.20，即得；所述制剂中的栀子提取物是这样制备的取栀子，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；所述制剂中的茵陈提取物是这样制备的取茵陈，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；所述制剂中的黄芩提取物是这样制备的取黄芩，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；所述制剂中的灵芝提取物是这样制备的取灵芝，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.0，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得。
本发明中所述制剂中的分散片是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10～50重量份与上述提取物混匀，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5～1％硬脂酸镁、1～5％微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
所述制剂中的颗粒剂是这样制备取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；另取10～30重量份的糊精、5～20重量份的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
所述制剂中的微丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～20重量份淀粉，用浓度为65～85％乙醇和1.2～1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.2～1.5，包衣锅转速为35～45r/min，盖面，选丸，即得。
所述制剂中的软胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉，另取5～10重量份的PEG400、1～5重量份的山梨醇与上述提取物混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.2～1.5加入大豆油混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60～90分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3～5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速2.0～4.0，胶皮厚度0.7～0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2～5小时，干燥温度25±5℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。
所述制剂中的滴丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm，即得。
所述制剂中的片剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～30重量份的淀粉、5～15重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉钠混匀，用浓度为10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉钠，0.5～1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
所述制剂中的口服液是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入蒸馏水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，灭菌，即得。
所述制剂中的散剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入5～30重量份的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
所述制剂中的胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加5～30重量份的淀粉、5～20重量份的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
所述制剂中的冻干粉针剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤，滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10～30重量份，甘露醇5～50重量份，甘油5～20重量份混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明提供的一种治疗肝疾病的中药制剂主要由茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物组成。茵陈为菊科植物茵陈蒿Artemisia capillaris Thumb的地上部分，具有清湿热，退黄疸等多种药理作用，其提取物中的茵陈多肽具有显著的肝保护作用；栀子能减轻四氯化碳、半乳糖胺引起的肝损害，具有保肝作用，常用于治疗肝胆湿热郁结所致的发黄，例如急性黄疸型肝炎、传染性肝炎；黄芩含多种黄酮类衍生物，其中主要有黄芩甙(baicalin)4.0～5.2％、汉黄芩甙(wogonoside)、千层纸素A葡萄糖醛酸苷、黄芩素、汉黄芩素。黄芩苷是中药黄芩的主要成分之一，为黄酮类化合物，具有酚羟基结构，黄芩苷可抑制白三烯(LTs)合成，对肝细胞的异常凋亡也具有明显的抑制作用，具有较强的抗氧化，清除羟自由基，超氧自由基，烷自由基的功能，同时在清热，解毒，抗炎等方面具有显著的作用，同时黄芩苷能显著增加肝组织，血清中SOD，GSH值，进一步提高组织的抗氧化能力，通过抑制自由基的产生，降低CCL4，D-GalN对小鼠肝组织的损伤作用，降低了生物膜脂质过氧化的发生，增强生物膜的稳定性，从而降低血清中ALT，AST及MDA值，并使的血清组织中SOD及GHS值升高；板蓝根具有清热解毒，凉血利咽的功效，对于急性传染性肝炎，起到一定预防和治疗功效，它可促进肝细胞功能的恢复；灵芝具有对受损的肝脏有一定的保护作用。
与现有技术相比，本发明提供的药物制剂剂型丰富，产品适合许多患者的需要，满足了医患双方的要求；制备方法科学合理，能够直接用于指导生产。其中本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，刺激性小，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其它口服固体制剂应用方便，同时，该药品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高；本发明的片剂，其成型较好，而且崩解性好，生物利用度高。
本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少。
本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高。
本申请人在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，有利于药物的吸收，但是如果S-40的用量过高，会导致产品引湿性增强。
本申请人在研制冻干粉针剂的过程中发现，本发明中药液冷冻干燥后的外观不好，故本申请人通过在药液中加入赋形剂来解决这现象，通过筛选，发现以乳糖和甘露醇作赋形剂制得的冻干制品颜色均匀，体积不变，外形较好。
实验例1成型工艺研究(1)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选处方 羧甲基淀粉钠 聚乙烯吡咯烷酮 崩解时间/s外加 内加的乙醇溶液(％)1 1/5 2/5 1 5.12 2/5 3/5 3 2.13 3/5 2/5 4 2.8
4 4/5 1/5 5 2.85 5/5 0 8 3.46 0 5/5 10 4.9②崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
崩解时限(s)组别 1 2 3 4 5 6本发明片剂1批121313111113本发明片剂2批141113101112本发明片剂3批119 10111312结果表明，内加3/5的羧甲基淀粉钠与混合粉混合均匀，3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5羧甲基淀粉钠加于制好的粒子中，压片，得到的分散片产品易于崩解。
(2)丸剂成型工艺研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。
1、挤出—滚圆法制丸制软材取混合粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。
乙醇浓度考察
大豆油用量考察
结果可见，采用65～85％乙醇、1.2～1.5％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。
制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。
2、泛制法制丸由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。
结果表明，包衣锅转速选用35～45r/min为最佳值。
(3)软胶囊剂成型工艺研究软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
A.辅料种类及用量选择①分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2～1.5为宜，实验结果见表。
基质用量考察
②胶囊壳配方筛选按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65±5℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.04～0.095Mpa左右，经2～4小时后保温放置1～2小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指针的考察结果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，结果见表。
胶皮配料筛选结果配方粘度柔软性 柔软性 弹性韧性 特点 综合评价〔mpa·s〕1.明胶∶甘油∶水3.62 -- + 脆，硬 差〔100g∶35g∶100g〕2.明胶∶甘油∶水3.32 +++ +++韧、成膜性 很好〔100g∶45g∶100g〕3.明胶∶甘油∶水3.59 +++ + 弹性好 一般〔100g∶55g∶100g〕4.明胶∶甘油∶水3.73 ++ ++ + 弹性好，粘度大 很好〔100g∶45g∶80g〕5.明胶∶甘油∶水3.11 +++ + - 太软差〔100g∶45g∶120g〕6.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.43 -+ ++ 韧较好〔100g∶35g∶5g∶100g〕7.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.46 ++ + 刺穿性能好 很好〔100g∶35g∶10g∶100g〕8.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.52 ++ + + 韧 较好〔100g∶45g∶5g∶100g〕9.明胶∶甘油∶山梨醇∶水3.47 ++ ++ - 软 一般〔100g∶45g∶10g∶100g〕10.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.62 ++ ++ 韧 较好〔100g∶25g∶10g∶100g〕11.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.57 +++ + 刺穿性能好 很好〔100g∶35g∶20g∶100g〕12.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.36 ++ ++ + 0.5mm以下〔100g∶55g∶5g∶90g〕 胶皮易拉断 较好13.明胶∶甘油∶山梨醇∶水 胶液太稠，无法化胶〔84g∶28g∶28g∶20g〕14.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶水 3.57 -- + 颜色偏灰差〔100g∶25g∶35g∶100g〕15.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶水 3.51 -+ + 脆 差〔85g∶15g∶45g∶100g〕16.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水3.39 ++ ++ 0.2～0.8mm胶皮〔85g∶15g∶60g∶10g∶60g〕 撕裂强度大 很好
17.明胶∶阿拉伯胶∶山梨醇∶甘油∶水 3.68 + -- 脆 差〔50g∶150g∶10g∶60g∶55g〕18.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.52 + ++ 脆 颜色偏灰一般〔85g∶15g∶45g∶10g∶110g〕19.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.38 + ++ 0.85mm以下〔85g∶15g∶60g∶10g∶90g〕 胶皮弹性差 一般20.明胶∶阿拉伯胶∶甘油∶山梨醇∶水 3.35 + -+ 颜色偏灰 一般〔100g∶25g∶45g∶5g∶100g〕经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100∶甘油45∶水100。
③遮光剂选择透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。
遮光剂用量选择用量比例胶皮透明度 胶浆粘度(Mpa·S) 综合评价明胶∶甘油∶水∶二氧化钛半透明 3.12 用量不够(100g∶45g∶100g∶0.5g)明胶∶甘油∶水∶二氧化钛半透明 3.19 用量不够(100g∶45g∶100g∶1g)明胶∶甘油∶水∶二氧化钛半透明 3.36 好(100g∶45g∶100g∶2g)明胶∶甘油∶水∶二氧化钛不透明 3.52 粘度较大(100g∶45g∶100g∶3g)胶囊壳配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
B.成型工艺条件考察①碎粒度考察将混合粉粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按混合粉∶基质＝1∶1.2经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。
碎粒度考察粒度 60目 80目 100目 120目混匀情况 不能混匀，高速离心 能混匀，高速离心 能混匀，高速离心 能混匀，高速离心〔10000/min〕〔10000/min〕 〔10000/min〕 〔10000/min〕30min分层 30min不分层30min不分层 30min不分层由上表可见，粉碎过80目，就能混匀，因此选择粉碎目数为80目。
②填充物料混合实验室取混合粉粉碎过80目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2～1.5加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。
③配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2称量配料，以不同温度化胶，结果见表。
化胶温度考察温度(℃) 化胶时间(H) 胶皮质量40～50 1～1.5 一般50～60 1.5～2 较好60～70 3～4 好70～80 4～5 好80～90 5～8 较硬由表所示，化胶温度以60～70℃最为适宜。故配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60～90分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3～5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
④压丸将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速2.0～4.0，胶皮厚度0.7±0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为300±25mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
⑤干燥定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2～5小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度25±5℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干在24～48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以25±5℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24～48小时左右，以控制水分在10％以下即可。
(4)滴丸成型工艺
①基质的筛选基质与主药的融合情况比较处方号 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 处方8药物(g)10 10 10 10 10 10 10 10聚乙二醇4000(g)30 20 20 20 10 10 - -聚乙二醇6000(g)- - - 20 30 35 40 45S-40 - - 10 10 - - 10 -主药与基质的 主药能与 主药能与 主药能与基质融合 主药与基 主药能与 主药能与 主药能与融合情况 基质融合 基质融合 体系流动性很好质融合较差 基质融合 基质融合 基质融合但体系 体系流 但体系 体系流 体系流动无流动性 动性较好 无流动性动性较差 性较好滴丸外观 - 圆整度差 光滑光滑 - 圆整度差 - 圆整度稍差拖尾 圆整度好圆整度好 拖尾 稍有拖尾滴丸硬度 - 硬度小 硬度较好硬度较好 - - 硬度较好 硬度较好丸重差异 - 20％ 8.0％ 12.5％- - 20％ 20％溶散时限(min) - 7～8 4～59～10 - - 6～8 6～8结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择滴口的内外径固定为2.0mm～2.0mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和药典》2005年版一部质量差异要求符合±15％之内。
组别 温度/℃滴距/cm 冷却液高度/cm 丸重合格率/％1 90 35078.32 90 56089.43 90 86582.04 85 46091.35 80 57095.26 80 85090.07 75 47091.78 70 55089.19 85 66592.2结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm。
(5)冻干粉针剂成型工艺赋型剂的选择赋形剂名称 制品外观葡萄糖+甘氨酸 有起泡和体积膨胀蔗糖 体积缩小乳糖 体积缩小甘露醇 体积缩小肌醇 颜色不均匀海藻糖 颜色不均匀乳糖+甘露醇颜色均匀，体积不变，外型较好结果表明以乳糖和甘露醇作赋形剂制得的冻干制品颜色均匀，体积不变，外形较好。
(6)颗粒剂成型工艺研究本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强。本产品含有浸膏原粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。
①辅料种类及其用量考察②吸湿性试验 取浸膏粉两份，一份加入糊精，混匀，分别置于已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见表。
吸湿性试验结果
实验例2药理实验研究本发明对动物急、慢性肝损伤的影响(一)本发明对D—半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤的影响昆明种小鼠50只，随机分为5组分别为对照组、模型组、联苯双酯0.3g/kg组、本发明3g/kg和1g/kg组。各给药组按剂量每日灌胃给药一次，对照组和模型组同时给予等容量的生理盐水，连续6日，于给药第5日上午各组小鼠皮下注射D
alNO.8g/kg(容量0.1mL/10g)，对照组皮下注射等容量生理盐水，当日下午加强给药一次，禁食12h后于第6日上午给药后1h断头取血，离心(10,000g×5min)，用赖氏法测定血清中SG-PT、SGOT活力。
表1 本发明对D杇allon所致急性肝损伤小鼠血清转氨酶的影响(X±SD)
*和** 与模型比较P＜0.05和P＜0.01。
表1结果表明，小鼠皮下注射D
alN24h后，血清转氨酶活力明显升高(P＜0.01)，本发明3g/kg、1g/kg和联苯双酯0.3g/kg组小鼠血清中转氨酶活力显著低于模型组(P＜0.05)，本发明两个剂量组与联苯双酯组之间均无显著差别(P＜0.05)。
(二)本发明对正常麻醉大鼠胆汁流量的影响实验动物所用均为Wistar雄性大鼠，禁食12h后用乌拉坦麻醉(1g/kg)，仰位固定后沿腹正中线切口约2cm，从胃幽门部向下找到十二指肠，并在十二指肠降部肠系膜中找到白色胆管，于胆管下穿一细线，用眼科剪在胆管上剪一“V”形切口，将长约5cm直径约1.5mm的胆汁引流管向肝脏方面插入，立即可见有淡黄绿色胆汁流出，将事先穿刀的细线扎住胆管，并用一小三角烧瓶收集胆汁，实验前收集30min胆汁，然后由十二指肠给药。对照组注射等容量生理盐水，收集给药后0～30′、30～60′、60～90′、90～120′和120～180′时间内的胆汁流量，计算胆汁流量增长百分率给药后胆汁流量-给药前胆汁流量/给药前胆汁流量×100％本发明对正常麻醉大鼠胆汁流量的影响
***和***药物与对照组比较P＜0.05 P＜0.01和P＜0.001△△△和△△△药物去氢胆酸比较P＜0.05 P＜0.01和P＜0.001上表结果表明，正常大鼠注射生理盐水后3小时内胆汁分泌量逐渐减少，本发明3g/kg组在给药后30′、60′、90′、120′至180′时的各个时间间隔中的胆汁流量均明显高于对照组(P＜0.001和P＜0.01)。1g/kg组大鼠胆汁流量也有一定程度的增加，分别在给药后90′和120′时间段内的胆汁流量显著高于对照组。去氢胆酸在给药后3小时内胆汁流量均明显高于对照组(P＜0.001 P＜0.01和P＜0.05)。
主要药理学研究结果表明，本发明具有预防和治疗动物急、慢性迁延性肝炎的功效，能明显降低D-CalN引起的小鼠血清转氨酶增加，降酶作用与0.3g/kg联苯双酯相似，说明该复方中药对急慢性肝损伤有较好的保护作用。本发明还具有利胆作用，可使正常大鼠胆汁分泌量增加，小剂量(1g/kg)组作用较弱，大剂量(3g/kg)组作用比较显著，但均弱于去氢胆酸。
实验例3生物利用度比较取SD大鼠，体重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃给药。给药剂量为10.5mg/kg，然后于0.25，0.50，0.85，1.35，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0h时从心脏采血约0.55ml，以肝素抗凝，以6000r/min，离心15min，分离血浆，血浆样品经甲醇沉淀蛋白后，-30？保存血浆，用高效液相色谱-电化学法测定血浆中的黄芩苷的浓度。复溶进样分析。
低速离心机(北京医用仪器厂)，XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)。血样置肝素抗凝管，3000r/min离心5min，分离血浆，置-30℃保存至分析。高效液相色谱配有600泵，996二级管阵列检测器，2010数据处理软件；U6K进样器，M490可变波长检测器及810色谱数据处理站组成(Waters，美国)。Hypersil BDS C1色谱柱(46mm×250mm)，流动相为甲醇-0.5％冰醋酸(80∶20)，流速为1.0ml/min，检测波长为430nm。
大鼠血浆黄芩苷浓度变化(N＝6) 时间/h血浆黄芩苷浓度/(mg·L-1)本发明分散片 本发明滴丸本发明微丸本发明软胶囊 本发明颗粒本发明胶囊0 - - - - - -0.252.41±0.232.61±0.242.64±0.232.72±0.382.68±0.231.74±0.280.504.60±1.314.55±0.664.58±1.244.37±1.224.62±1.142.04±0.430.853.31±0.463.42±0.813.37±0.443.50±0.303.23±0.452.02±0.681.352.68±0.772.70±0.562.66±0.672.74±0.562.67±0.572.34±0.352.002.35±0.242.58±0.532.37±0.342.38±0.332.32±0.352.07±0.533.002.07±0.362.23±0.302.15±0.222.05±0.282.18±0.331.71±0.314.001.87±0.381.78±0.271.84±0.371.52±0.221.85±0.301.37±0.14
6.001.41±0.281.48±0.211.43±0.281.47±0.351.33±0.271.24±0.138.001.24±0.251.18±0.131.27±0.301.27±0.231.26±0.241.17±0.25结果表明，本发明产品各剂型的生物利用度无明显差异，但多种剂型的发明，更有利于患者对药物使用的多选择性。
具体的实施方式本发明的实施例1分散片的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；按重量比取3％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10g与上述提取物混匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5％硬脂酸镁、1％微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。本品口服，一日3次，每次2片。
本发明的实施例2分散片的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；按重量比取7％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉50g与上述提取物混匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、1％的硬脂酸镁、5％的微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
本发明的实施例3分散片的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；按重量比取3％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉50g与上述提取物混匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5％的硬脂酸镁、5％的微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
本发明的实施例4颗粒剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；另取10g的糊精、5g的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
本发明的实施例5颗粒剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；另取30g的糊精、20g的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
本发明的实施例6颗粒剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；另取10g的糊精、20g的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
本发明的实施例7微丸剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g淀粉，用65％乙醇和1.2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16目筛选丸，即得。
本发明的实施例8微丸剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入20g淀粉，用85％乙醇和1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过20目筛选丸，即得。
本发明的实施例9微丸剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g淀粉，混匀，喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.5，包衣锅转速为40r/min，盖面，选丸，即得。
本发明的实施例10软胶囊剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；另取5g的PEG400、1g的山梨醇与上述细粉，混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60分钟后逐渐升温至65℃，搅拌3小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.7mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度25℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间24小时，即得。
本发明的实施例11软胶囊剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；另取10g的PEG400、5g的山梨醇与上述提取物，混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸90分钟后逐渐升温至70℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控70℃，喷体温控50℃，滚模转速4.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥5小时，干燥温度20℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间48小时，即得。
本发明的实施例12软胶囊剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；另取10g的PEG400、1g的山梨醇与上述提取物，混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸90分钟后逐渐升温至60℃，搅拌4小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控60℃，喷体温控40℃，滚模转速3.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥3小时，干燥温度25℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间30小时，即得。
本发明的实施例13滴丸剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明的实施例14滴丸剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度85℃，冷却液高度75cm，即得。
本发明的实施例15滴丸剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g，将浸膏干燥后粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上溶解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度75℃，冷却液高度65cm，即得。
本发明的实施例16片剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入3％的羧甲基淀粉钠，混匀，用10％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉钠，0.5％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施例17片剂的制备2
取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入30g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5％的羧甲基淀粉钠，混匀，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加3％的羧甲基淀粉钠，1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施例18片剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入5％的羧甲基淀粉钠，混匀，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉钠，1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施例19胶囊剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加5g的淀粉、5g的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
本发明的实施例20胶囊剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加30g的淀粉、20g的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
本发明的实施例21胶囊剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加30g的淀粉、5g的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
本发明的实施例22散剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入5g的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
本发明的实施例23散剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入30g的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
本发明的实施例24散剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入15g的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
本发明的实施例25冻干粉针剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤。滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10g，甘露醇5g，甘油5g混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明的实施例26冻干粉针剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤。滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖30g，甘露醇50g，甘油20g混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明的实施例27冻干粉针剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤。滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10g，甘露醇50g，甘油20g混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明的实施例28口服液体制剂的制备1取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入蒸馏水、按重量比加入2％的阿司帕坦，灭菌，即得。
本发明的实施例29口服液体制剂的制备2取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入蒸馏水、按重量比加入5％的阿司帕坦，灭菌，即得。
本发明的实施例30口服液体制剂的制备3取茵陈提取物4g、栀子提取物3g、黄芩提取物22g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物2.5g；加入蒸馏水、按重量比加入3％的阿司帕坦，灭菌，即得。
权利要求
1.一种治疗肝疾病的中药制剂，其特征在于按照重量组份计算，它是用茵陈提取物4份、栀子提取物3份、黄芩提取物22份、板蓝根提取物5份和灵芝提取物2.5份再加以辅料适量制作成片剂，包括分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片；胶囊剂，包括软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊；糊剂，丸剂，包括滴丸、糖丸、小丸、微丸、浓缩丸、水丸；糖浆剂，喷雾剂，口服溶液剂，口服混悬剂，口服乳剂，散剂，栓剂，注射剂，冻干粉针剂，浸膏剂或煎膏剂及药学上可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述的治疗肝疾病的中药制剂，其特征在于所述制剂为颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。
3.如权利要求1或所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于将茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物和灵芝提取物混合之后加以适当辅料，按照常规方法制备成需要的剂型；其中板蓝根提取物是这样制备的取板蓝根，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.20，即得；栀子提取物是这样制备的取栀子，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；茵陈提取物是这样制备的取茵陈，水煎煮两次，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；黄芩提取物是这样制备的取黄芩，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得；灵芝提取物是这样制备的取灵芝，水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05后，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.0，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，即得。
4.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉钠，取3/5羧甲基淀粉钠、淀粉10～50重量份与上述提取物混匀，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合剂，40目制湿粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉钠、0.5～1％硬脂酸镁、1～5％微粉硅胶加于制好的颗粒中，混匀，压片，即得。
5.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的颗粒剂是这样制备取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；另取10～30重量份的糊精、5～20份的白糖，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
6.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的微丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～20重量份淀粉，用浓度为65～85％乙醇和1.2～1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.2～1.5，包衣锅转速为35～45r/min，盖面，选丸，即得。
7.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉，另取5～10重量份的PEG400、1～5重量份的山梨醇与上述提取物混匀；按药物量∶基质量＝1∶1.2～1.5加入大豆油混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶45∶100∶2，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸60～90分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌3～5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65±5℃，喷体温控45±5℃，滚模转速2.0～4.0，胶皮厚度0.7～0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度小于40％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥2～5小时，干燥温度25±5℃，干燥相对湿度应低于40％，干燥时间在24～48小时，即得。
8.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物，按比例混合后干燥粉碎成细粉；取上述提取物一份，聚乙二醇4000两份，聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距4～6cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80±5℃，冷却液高度70±5cm，即得。
9.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的片剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入10～30重量份的淀粉、5～15重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉钠混匀，用浓度为10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉钠，0.5～1％的硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
10.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口服液是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入蒸馏水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，灭菌，即得。
11.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的散剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加入5～30重量份的淀粉，混匀，干燥粉碎，过筛，分剂量，包装，即得。
12.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的胶囊剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；加5～30重量份的淀粉、5～20重量份的硫酸钙混合均匀，用乙醇制粒，充填，即得。
13.按照权利要求3所述的治疗肝疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的冻干粉针剂是这样制备的取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物；茵陈提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；栀子提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，过滤，滤液检查合格后交配料用；黄芩提取物加入盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤液沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH至7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用；板蓝根提取物加入适量的注射用水搅拌混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤，滤液加热除氨，加注射用水适量，用碳酸钠溶液调节PH至7，115℃灭菌45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；灵芝提取物加入适量的注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检查合格后交配料用；加入乳糖10～30重量份，甘露醇5～50重量份，甘油5～20重量份混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为2～7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
全文摘要
本发明是关于一种治疗肝疾病的中药制剂及其制备方法，它是用茵陈、栀子、黄芩、板蓝根、灵芝加以适量辅料制备而成；产品具有能退黄降酶、增强免疫活性、保护肝等功效，并具有疗效好、见效快、无毒副作用、安全可靠；所提供的产品剂型品种丰富，且适用人群范围广；制剂的制备方法科学合理，得到的产品质量稳定。
文档编号A61P31/12GK1813984SQ200510200800
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月14日 优先权日2005年12月14日
发明者张沛 申请人:贵州瑞和制药有限公司
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