一种治疗心血管疾病的药物滴丸及其制备方法
专利名称：一种治疗心血管疾病的药物滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明是一种治疗心血管疾病的药物滴丸及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
益心舒滴丸是由人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂等药材组成，具有益气复脉，活血化瘀，养阴生津的功效，用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛等症。心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病，是目前威胁人类健康的头号杀手，已成为当今世界人口的第一大死亡病因。在我国，随着人口老龄化加速，人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食结构向高热、高脂化发展，人群中冠心病、心绞痛等心血管系统疾病也已成为危害人类健康及生命的严重疾病之一，心血管疾病患者急剧增加，每年死于心血管疾病的已达240万人以上，占到疾病死亡率的34％，且呈上升趋势。统计表明，2004年，中国60岁以上人口将达到3个亿。另一方面，由于饮食结构改变，造成胆固醇摄入量过多，以及工作、生活压力加大、运动量减少，环境污染等原因，心脑血管疾病发病率呈现年轻化的趋势，三、四十岁的人忠心脑血管病的比例逐年增加，心血管疾病的高发生率与死亡率日益受到社会的广泛关注。
由于冠心病、心绞痛是常见的多发病之一，持续时间长，多为慢性病，需要长期用药。目前常用的治疗冠心病、心绞痛的西药主要是硝酸酯类药物、β阻滞剂、钙拮抗剂及抗血小板聚集药物，具有如头痛、眩晕、血压下降、心动过速等不良反应，长期使用还会产生耐药性。在已有技术中，使用人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂等药材制备成益心舒胶囊来进行治疗，益心舒胶囊的制备方法是采用人参生药粉入药，丹参只是提取醇溶性成分。由于人参生药粉入药，制剂成胶囊，服用后，胶囊通过崩解、生药粉在胃内溶解、吸收，作用慢、生物利用度较差；而丹参只提取醇溶性成分，醇溶性成分中主要是丹参酮IIA，益心舒胶囊所使用的有效成分只是丹参酮IIA，而丹参的水溶性成分丹酚酸类物质没有使用，最新的研究资料表明，丹酚酸和丹参酮IIA在心脏微血管内皮细损伤胞时，均能够提高心脏微血管内皮细胞活力，降低乳酸脱氢酶释放，降低一氧化氮合成、内皮素释放，配伍后的作用优于单一成分；在心肌细胞损伤时，对心肌细胞增殖的作用丹酚酸B的作用明显强于丹参酮IIA；丹酚酸B、丹参酮IIA配伍后减少乳酸脱氢酶释放、一氧化氮合成的作用强于两者单独使用，对于减轻细胞的损伤程度，表现在细胞活力增强，乳酸脱氢酶释放的减少，也与配伍作用强于单独使用。由此表明，丹参的水溶性成分丹酚酸类物质和脂溶性成分丹参酮类物质均有抗心肌缺血的作用，虽各有侧重，但两者合用的作用强于两者单独作用。丹参中脂溶性成分和水溶性成分的协同作用，使药效增强，而单独使用脂溶性成分，大大的减弱了该药方的药效。如果将其全部有效成分制成胶囊剂，由于脂溶性成分和水溶性成分物理特性，胶囊剂中脂溶性成分和水溶性成分混合，相互胶着，不易崩解。如果制成滴丸，将处方中药材的有效成份完全提取出来，采用常规方法制备滴丸，由于从药材中提取出来的脂溶性成分难溶于水溶性滴丸基质中，从药材中提取出来的水溶性成分难溶于脂溶性滴丸基质中，使用一种滴丸基质或不同比例的混合基质，如果比例不当，在制备过程中，由于药物与基质的相互熔融，在滴入不相混溶的冷凝液时，其收缩冷凝的性质发生变化，使滴制的滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙、松散，使滴丸的均匀度受影响，同时，由于脂溶性成分或水溶性成分的难溶性，服用后影响了药物有效成分的吸收以及作用的发挥。
发明内容
本发明的目的在于提供一种益气复脉、活血化瘀益心舒滴丸及其制备方法，以克服现有技术所存在的胶囊剂中脂溶性成分和水溶性成分混合使相互胶着不易崩解问题，解决了由于滴丸基质配比不当滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙、松散、滴丸均匀度差的问题，也解决了由于脂溶性成分不易溶于水溶性基质中而使生物利用度下降的问题；本发明所说的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，它用人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g制备而成，用这些药材提取的提取物和混合基质、助溶剂制成；其中药材提取的提取物和混合基质的重量比例是1∶2～8，混合基质是聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照1～5∶1～3的重量比混合配制的；药材提取的提取物包括醇溶性提取物和水溶性提取物。具体的说以重量计算，人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g提取的提取物加入3.5倍量的混合基质，其中混合基质由聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照2.38∶1.12的重量比例配制。
本发明通过实验发现助溶剂用司盘类助溶剂，用量为混合基质0.01-2％倍量。
这种益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法是取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇提取醇溶性成分，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至400-600ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸混合基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
具体的说取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
本发明的制备方法也可以这样取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录1O流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
本发明的制备方法还可以取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中循环萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液用装有能切割5万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100-300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物和水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
上述方法具体是取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割2万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物与水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
在制备过程中人参的萃取压力是25Mpa、萃取温度是55℃、萃取时间是6小时；丹参应萃取两次，第一次使用的萃取压力是20Mpa、萃取温度是40℃、萃取时间是4小时；第二次使用的萃取压力是35Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是8小时；五味子的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间是6小时；川芎应萃取两次，第一次使用的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间5小时、第二次使用的萃取压力是30Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是6小时。
本发明具有益气复脉，活血化瘀，养阴生津之功效，用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛见有上述症状者。在本发明的处方诸味药材提取的有效成分中，富含人参皂苷、丹参酚酸B、丹参酮IIA、五味子素、川芎嗪、山楂黄酮、黄芪苷等生物活性因子，对于心血管疾病有比较好的治疗效果；解决了制备滴丸时药物与基质难以相互熔融的问题，解决了滴丸基质单一使用或混合使用比例不当而影响滴制成形的问题，提高了药材中提取的脂溶性成分或水溶性成分在熔融的滴丸基质的溶解性，提高了药物的生物利用度，使疗效更快、作用更强。
实际上本发明的核心在于将具有疗效的脂溶性、水溶性成分提取出来，提取工艺中采用二氧化碳超临界萃取技术，首先提取成分明确的丹参酮IIA、人参皂苷、川芎嗪等；制备滴丸采用先进的固体分散技术，加入一定量的助溶剂，使药物有效成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，选用优化的基质比例，通过骤冷制成滴丸。在常规的滴丸制备中，是由固体或液体药物与滴丸基质加热熔融成溶液，经适当口径的管口，滴出所需剂量的液滴，于不相溶的冷凝液中收缩冷凝成丸形的滴丸。我们发现本发明实验时采用现有的滴丸基质，则不能使脂溶性药物、水溶性药物同时完全溶解在熔融的滴丸基质中，而影响其吸收。众所周知，药物要在体内溶解后才能吸收，药物在滴丸中由于固体分散的原因，呈微细结晶，无定形微粒或分子状态存在，所以难溶性药物滴丸的作用快、疗效高。因此，药物在熔融的滴丸基质中的溶解度成为本发明制备成滴丸制剂、使其达到疗效的关键。本发明中提取出来的脂溶性成分和水溶性成分，用常规的水溶性滴丸基质如聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，虽然可以将水溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，但是，脂溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基质中，从而影响了滴丸在滴制时的成形质量和药物疗效；而用常规的非水溶性滴丸基质如硬脂酸，同样，虽然可以将脂溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，但是，水溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基质中，也影响了滴丸的质量和疗效；通过实验选择，我们发现本发明使用的水溶性与非水溶性基质混合作为本发明滴丸的基质，可以增加药物熔融时的溶解量，两种溶解性各异的基质，具有相差较大的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解量，起到复合溶剂提高溶解度的作用；但是当脂溶性成分和水溶性成分含量较高时，水溶性与非水溶性混合基质不能完全使脂溶性成分和水溶性成分同时完全溶解在熔融的基质中，只有提高混合基质的使用量，才能达到完全溶解的目的；可是，这样制成的滴丸的单位重量的载药量相对又会较小，必将增加其服用量才能达到药物的有效浓度。本发明为了解决了这个问题，在滴丸基质中加入一定量的助溶剂，使难溶性成分的溶解性增强，使难溶性药物与胃肠道体液间接触角变小，增加了药物的润湿性，因而使药物加速溶解，吸收增多。但是，由于在滴丸基质中加入药物，滴丸基质的性质发生了变化，不同的滴丸基质配比，在冷凝液中收缩冷凝的程度不相同，导致滴丸成型的质量，本发明通过实验研究，优选出了最适宜制备益心舒滴丸的基质，聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的最佳配比，使制备的滴丸圆整均匀，色泽一致，无粘连现象。
以下是本发明与常规方法制备滴丸使用基质和使用助溶剂的效果比较使用滴丸基质及助溶剂效果比较
从以上表中可以看出，加入助溶剂能够提高其有效成分的溶解性，制备的滴丸光泽度较好，均匀度较好。
提供的制备方法中提到的常规方法、现有技术、已有技术等是指公开的技术、该领域的专业技术人员可以查阅、实施的方法。
与现有技术相比，本发明提供的药物制剂把药材中的脂溶性成分、水溶性成分提取出来，制备成滴丸，使剂型最优化。采用固体分散技术和表面活性技术，把脂溶性、水溶性成分完全溶解在优选比例的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，在骤冷的条件下，迅速收缩，药物在基质中呈分子状态高度分散在基质里，能够迅速释放药物，药物直接吸收，使药物作用更快、更强，缩短了崩解时间，提高了生物利用度；改变了现有胶囊剂因人参药材全药材粉末入药生物利用度低，增加了丹参中丹参酚酸、川芎中川芎嗪等成分、使药效更强，解决了用常规方法制备滴丸带来的滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙、不均匀等现象，以及脂溶性成分溶解不完全而造成的吸收慢、疗效差的问题，完全发挥了该处方全部药理作用。
本申请人实验发现本发明提供的药物制剂，给药30分钟内即可通过冠状动脉，使血管弹性增加，疏通清理血管内淤积的栓塞物及时控制因心肌缺血、缺氧、而引起的心绞痛、心肌梗死。由于滴丸崩解十分迅速，较现有的益心舒胶囊，大大缩短了崩解时限，经测定益心舒滴丸3～8分钟即可崩解，而实验发现胶囊剂则需30分钟崩解，与胶囊剂比较，本发明由于富含有效的水溶性及脂溶性成份，相对具有剂量小、服用方便、溶出速度快、起效迅速、可直接经粘膜吸收入血、生物利用度高、疗效高及无胃肠刺激、无明显毒副作用的特点。
下面是二种剂型的对比情况，从对比结果看本发明提供的产品更加合理、优点明显。
胶囊剂与本发明的滴丸性能比较
为了证实益心舒滴丸与益心舒胶囊的生物有效性，本发明人进行了体外生物利度试验，以比较两种剂型的效果。
益心舒制剂体外溶出度考察益心舒胶囊是由人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂等七味药材制成的复方口服固体制剂。具有益气复脉，活血化瘀，养阴生津。用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛见有上述症状者。益心舒滴丸是在胶囊剂基础上改剂的品种，我们对益心舒胶囊、益心舒滴丸的体外溶出度进行考察，并将实验参数进行统计处理。
1.仪器与试样仪器仪器RCZ-5A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；LC-10Avp高效液相色谱仪(日本岛津)；ZB-1B智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)。
供试品试验样品全部由贵州信邦制药股份有限公司提供。
2.实验方法2.1测定波长、溶出介质的选择及比较A值的测定由于本品君药人参含有人参皂苷Rg1、Re等成分，故用人参皂苷Rg1作为测定成分，根椐文献资料，人参皂苷Rg1在203nm处有最大吸收峰，故选择203nm作为测定波长。并测定203nm波长处的峰面积计算胶囊与滴丸的百分含量。
2.2测定方法 照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VI D)测定色谱条件与系统用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙晴-0.05％磷酸(25∶75)为流动相；检测波长为203nm；柱温为30℃。理论塔板数按人参皂苷Rg1峰计算，应不低于2500。
对照品溶液的制备 取人参皂苷Rg1、人参皂苷Re对照品适量，精密称定，加甲醇溶液制成人参皂苷Rg1 0.125mg、人参皂苷Re 0.1mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 照溶出度测定法(中国药典2005年版附录)测定，取同一批号样品，分别置溶出仪转篮中，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶出介质，温度37℃，转速为100r/min试验，分别于15、30、45、60、75、90、105、120min定时定点取样10ml(同时补加同温同种溶出介质10ml)，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算含量，即得。
2.3溶出介质的选则 另取同一批号的样品A1，分别以(1)水，(2)盐酸溶液(9→1000)，(3)盐酸溶液(稀盐酸24→1000)各1000ml为溶出介质，温度37℃，转速为100r/min试验，分别于15、30、45、60、75、90、105、120min定时定点取样10ml(同时补加同温同种溶出介质10ml)，在203nm波长处测定峰面积A，计算含量，与含量计算相对累积溶出百分率，结果见表1。实验结果显示，样品在上述3种溶出介质中溶出情况差异不大，考虑到本品为滴丸剂、胶囊剂，选择较为常用的盐酸溶液(9→1000)作为溶出介质。在203nm波长处测得各批样品在盐酸溶液(9→1000)中的比较A值，见表2。
2.4转速的确定结果见表3。
表1不同溶出介质中的相对累积溶出百分率(％)
表2益心舒滴丸、胶囊剂人参皂苷Rg1、Re的含量
表3不同转速的相对累积溶出百分率(％)
2.5溶出度的测定 取样品各0.3g，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，温度37℃，转速为100r/min试验，分别于15、30、45、60、76、90、105、120min定时定点取样10ml(同时补加同温同种溶出介质10ml)。按2.2方法测定，含量计算相对累积溶出百分率，结果见表7。
2.6崩解时限的测定 照《中国药典》(2005年版一部)崩解时限检查法分别加挡板、不加挡板试验，结果见表4。
3数据处理3.1提取溶出度参数 根据测得数据，按威布尔分布进行数据处理，求得各样品的溶出参数M，T50，Td，结果见表5。
3.2溶出参数统计分析 将溶出参数T50进行方差分析，结果显示3批胶囊剂间，3批滴丸剂间无显著性差异(P＞0.01)；而全部样品间有显著性差异(P＜0.01)，见表6。
4讨论与小结4.1将溶出参数T50进行方差分析的结果表明，由于样品为同一厂家产品，生产工艺相对稳定，因此胶囊剂间、滴丸剂间(T50)无显著性差异(P＞0.01)；而6批样品间(T50)具极显著差异；其原因是胶囊剂和滴丸剂生产工艺不同而致胶囊剂的溶出参数T50的平均值为48.17；滴丸剂的溶出参数T50的平均值为17.29；胶囊剂的T50是滴丸剂T50的2.8倍。体外溶出度考察结果提示滴丸剂比胶囊剂有更好的溶出度，45min滴丸剂累积溶出百分率在90％以上，胶囊剂仅有49-78％。
4.2根据测得的T50进行相关性检验结果表明，加档板、不加档板崩解时限与T无显著相关性(P＞0.05)。滴丸剂的溶出度高于胶囊剂，说明滴丸剂在体内的生物利用度优于胶囊剂，滴丸剂的疗效优于胶囊剂，滴丸剂由胶囊剂改剂而来，对提高中药制剂水平，促进中药现代化、国际化起到积极的作用。
表7不同批号滴丸、胶囊平均累积熔出百分率(％，x±s，n＝6)
表4样品平均粒重、崩解时限
表5不同批号滴丸、胶囊溶出参数(x±s，n＝6)
表6不同批号滴丸、胶囊T50方差分析表
为了证实本发明的安全性和有效性，本发明人进行了该处方相关制剂的毒性试验和药理作用比较，证明这种产品的安全、有效性，采用益心舒滴丸与益心舒胶囊进行主要药效实验对照，从多个方面研究本发明制备的滴丸剂的部分药理作用。
益心舒滴丸毒性试验1.急性毒性试验昆明种小鼠，19-22g，♀♂各半，每组♀♂小鼠和10只，实验前禁食6小时，不禁水，灌胃(ig)给药，给药后1小时喂食。
I组ig 10％混悬液0.4ml/10g，观察14天。
结果给药后动物无明显症状，给药后1小时即进食，观察期间无死亡，体重增加4-6g。
II组ig 15％混悬液0.4ml/10g，观察14天。
结果给药后动物活动略多，药后1小时即进食，观察期间无1只死亡，体重增加4-6g。
III组ig 20％混悬液0.4ml/10g，观察14天。
结果给药后小鼠活动增加，4-5分钟后小鼠出现肌僵直现象，少动或不动，24小时恢复活动并进食，但活动仍少，呈疲倦状，48小时恢复给药前状况，观察期间无1只死亡，体重增加3-5g。
故益心舒滴丸♀♂小鼠最大耐受量均＞8g/kg。
2.长期毒性试验2.1方法Wistar大鼠60只，体重140-160g，随机分为3组，每组20只，♀♂各半。将药物混合在饲料中进食。给药量，药I组4g/kg·d，药II组2g/kg·d，对照组喂普通饲料，共32天。第33天将各组半数动物取尾血查血象，取颈动脉血查生化指标。解剖动物，对心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、睾丸、子宫、卵巢、等器官作大体观察。然后取药I组和对照组动物的心、肝、脾、肺、肾、睾丸、子宫作病理学镜检。二周后处死另一半动物，检查以上指标。
2.2结果2.2.1动物一般状况 给药及停药期间，各组大鼠均无异常表现，毛光滑，行为活泼，饮食如常。
2.2.2实验期间，各组动物体重持续增长，组间无显著性差异。(见表8)2.2.3血象 结果列于表9，各组大鼠血象指标均在正常范围内，组间无显著性差异。
2.2.4生化指标 结果列于表10，各组大鼠所有指标均在正常范围内，组间无显著性差异。
2.2.5脏器系数 结果列于表11，各组大鼠脏器系数组间无显著性差异。
2.2.6病理检查 大体观察，各组均有少数动物肺脏有局阏血现象，其他器官无明显病变。病理切片镜检，各组鼠器官均未发现明显病变，未见与药物有关的病理变化。
2.3结论益心舒滴丸给药32天试验，二个组大鼠生长发育、血象、生化指标，脏器系数，病理检查等项指标，与对照组比较，均无明显差异，表现益心舒滴丸对大鼠无明显毒性作用。停药2周，亦未见迟发性不良反应。
表8益心舒滴丸长期毒试验——体重(g)增长情况(n＝10，46天后n＝5，X±s)
表9益心舒滴丸长期毒性试验——血象测定结果(n＝10，X±s)
表10益心舒滴丸长期毒性试验——血液生化指标测定结果(n＝10，X±s)
表11益心舒滴丸长期毒性试验——内脏器系数(脏器(g)/体重100g，n＝10，睾丸、子宫n＝5)
益心舒滴丸主要药效学试验1.实验材料1.1药物益心舒滴丸，由贵州信邦制药股份有限公司提供；复方丹参片，批号920509，辽宁省桓仁中药厂生产。水杨酸钠，批号861006，北京市芳草医药化工研制公司。异丙肾上腺素注射液，批号9112011，上海天丰制药厂生产。胶原蛋白—肾上腺素混合诱导剂按常规用大鼠脱毛皮肤制作匀浆，离心，用去沉淀离心液与肾上腺素按225∶9比例混合，临用现配。血府逐瘀汤水煎醇沉液，以下简称“血府逐瘀汤”(当归10g，生地10g，桃仁12g，红花10g，枳壳6g，赤芍6g，柴胡3g，桔梗5g，川芎5g，牛膝10g，甘草3g，共煎成45ml，每ml相当于原生药材2g)1.2动物昆明种小鼠，wistar大鼠、豚鼠，由贵阳医学院实验动物中心提供。
2.方法与结果2.1对醋酸致小鼠扭体反应的影响取体重18-20g，雌、雄各半的小鼠40只，随机分为4组，按表1每日灌胃给药，连续5天。末次给药后30分钟，腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，观察每只小鼠15分钟扭体次数。结果见表12，可见益心舒滴丸高、低剂量组与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.05)，表明该药对醋酸所致小鼠扭体反应有明显抑制作用。
表12益心舒滴丸对醋酸致小鼠扭体反应的影响
2.2对热板法中小鼠痛阈值的影响取体重18-20g雌性小鼠于实验前在55±0.5℃的热板上测每鼠痛阈，进行筛选。取40只筛选合格的小鼠，随机分为4组，重复测其正常痛阈值。取两次正常痛阈平均值作为该鼠给药前痛阈值。按表13灌胃给药，各组均在给药1小时后，将小鼠置于55±0.5℃热板上，记录小鼠自放入到舔后足的时间，超过60秒者按60秒计算。结果见表13，可见各组动物给药前痛阈之间均无显著性差异，给药后，高剂量组可显著提高小鼠痛阈值，与生理盐水组比较有显著差异(P＜0.05)。
表13益心舒滴丸对热板法中小鼠痛阈值的影响
2.3对胶原蛋白—肾上腺素诱发小鼠体内血栓形成的影响取25-30g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表14每日灌胃给药，连续一周。末次给药后30分钟，尾静脉注射胶原蛋白(225μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟内小鼠死亡数及15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算该药对小鼠脑血栓的保护率，并进行X2检验结果见表14，可见该药对胶原蛋白—肾上腺素诱导小鼠体内血栓有显著的保护作用。
表14益心舒滴丸对胶原蛋白—肾上腺素诱发小鼠体内血栓形成的影响
2.4益心舒滴丸对离体豚鼠心脏灌流的影响每只豚鼠心脏固定在灌流装置上后，按表15用新鲜蒸馏水配制的任洛氏液灌流10-15分钟，记录冠脉流量和心率，结果见表15，可见该药高、低剂量组均可使冠脉流量增加；增加率分别为26.3、23.05，均明显高于给药前(P＜0.05)；心率有所减慢，但与给药前比较，无显著性差异(P＞0.05)。
表15益心舒滴丸对离体豚鼠心脏灌流的影响(X±SD；n＝10)
2.5益心舒滴丸对常压缺氧小鼠生存时间的影响取体重18-20g雌雄各半小鼠，随机分为5组，按表16每日灌胃给药，连续10天，末次给药后30分钟，放入内装7.5g钠石灰广口瓶(体积250ml)中，凡士林密封，记录各组小鼠存活时间，结果见表16，可见该药高、中剂量组能显著延长常压缺氧小鼠存活时间，与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.05)，表明该药可明显延长心肌及脑缺氧的耐受时间。
表16益心舒滴丸对常压缺氧小鼠生存时间的影响
2.6益心舒滴丸对垂体后叶素所致大鼠在体急性心肌缺血的影响取体重160-180g，雌雄各半大鼠40只，随机分为4组，在清醒状态下，用胸前导联记录心电图。按表17灌胃给药1h后，iv垂体后叶素注射0.5u/kg，约15s注射完毕，描记给药前后3min心电图的变化，出现下列指征之一者，即为心肌缺血阳性T波低平(降低原T波高度50％以上)，双向倒置，ST水平下移0.5mv，心律不齐。比较各组阳性率的差异，结果见表17，可见益心舒滴丸对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血，有明显的拮抗作用。
表17益心舒滴丸对垂体后叶素引起大鼠心肌缺血的影响(n＝10)
2.7益心舒滴丸对小鼠耳廓微循环的影响取18-22g小鼠20只，雌雄兼用，随机分为4组，每组5只，im20％乌拉坦0.07ml/10g麻醉，用医用橡皮膏轻轻拉去耳廓毛，俯位固定于小鼠观察台，令小鼠耳廓平展于耳托上，在耳廓上滴1滴液体石蜡，用50-100倍镜观察小鼠耳廓微循环，然后按表18ip给药，观察给药后15min时的微循环，用给药前后差值作组间t检验，与生理盐水组比较，结果见表18。可见益心舒滴丸高、低剂量组对小鼠耳廓毛细血管有明显的扩张作用，耳廓毛细血管开放数量明显增多，血流由线粒流变为线流，血流速度明显加快，可见益心舒滴丸有明显改善微循环的作用。
表18益心舒滴丸对小鼠耳廓微循环的影响(X±SD)
*P＜0.05 **P＜0.013.结语实验表明，益心舒滴丸能明显抑制醋酸所致小鼠扭体反应，提高热板法中小鼠痛阈值，对胶原蛋白—肾上腺素诱发小鼠体内血栓有显著的保护作用，可使离体豚鼠心脏冠脉血流量增加，明显拮抗垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血，明显延长小鼠心肌及脑缺氧的耐受时间，并且具有明显改善小鼠耳廓微循环的作用，这些都提示其具有活血化瘀、止痛等功能，这就为该药临床用于胸闷不舒、胸痛等症提供了一定药理学依据。
具体实施例实施例1、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取238g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量238％倍量)和112g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.35g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例2、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I O流提取物剂与提取物剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取214.2g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量238％倍量)和100.8g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.3142g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例3、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，按下表设定的条件调节萃取压力、萃取温度、萃取时间，收集萃取物，备用；超临界流体萃取萃取压力、萃取温度、萃取时间表
2.药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割2万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性成分物质；3.将上述萃取物与水溶性成分物质合并，得总提取物，备用；4.取184g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量238％倍量)和89.6g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.2736g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例4、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取150g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量150％倍量)和80g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.023g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例5、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I O流提取物剂与提取物剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取135g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量150％倍量)和72g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.0207g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例6、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，按下表设定的条件调节萃取压力、萃取温度、萃取时间，收集萃取物，备用；超临界流体萃取萃取压力、萃取温度、萃取时间表
2.药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割5万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性成分物质；3.将上述萃取物与水溶性成分物质合并，得总提取物，备用；4.取180g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量150％倍量)和96g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.0276g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例7、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；
2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取300g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量300％倍量)和200g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入10g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例8、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I 0流提取物剂与提取物剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取270g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量300％倍量)和180g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入9g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例9、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，按下表设定的条件调节萃取压力、萃取温度、萃取时间，收集萃取物，备用；超临界流体萃取萃取压力、萃取温度、萃取时间表
2.药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性成分物质；3.将上述萃取物与水溶性成分物质合并，得总提取物，备用；4.取240g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量300％倍量)和160g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入8g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
权利要求
1.一种益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，它用人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g制备而成，其特征在于用这些药材提取的提取物和混合基质、助溶剂制成；其中药材提取的提取物和混合基质的重量比例是1∶2～8，混合基质是聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照1～5∶1～3的重量比混合配制的；药材提取的提取物包括醇溶性提取物和水溶性提取物。
2.按照权利要求1所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，其特征在于以重量计算，人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g提取的提取物加入3.5倍量的混合基质，其中混合基质由聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照2.38∶1.12的重量比例配制。
3.按照权利要求1所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，其特征在于助溶剂是司盘类助溶剂，用量为混合基质0.01-2％倍量。
4.如权利要求1、2或3所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇提取醇溶性成分，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至400-600ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸混合基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
5.按照权利要求4所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
6.按照权利要求4所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I O流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
7.如权利要求1所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中循环萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液用装有能切割5万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100-300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物和水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
8.按照权利要求7所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割2万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物与水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
9.按照权利要求7或8所述的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于人参的萃取压力是25Mpa、萃取温度是55℃、萃取时间是6小时；丹参应萃取两次，第一次使用的萃取压力是20Mpa、萃取温度是40℃、萃取时间是4小时；第二次使用的萃取压力是35Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是8小时；五味子的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间是6小时；川芎应萃取两次，第一次使用的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间5小时、第二次使用的萃取压力是30Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是6小时。
全文摘要
本发明是一种益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸及其制备方法，是用人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎及山楂制备而成，它由药材的有效成分和聚乙二醇6000与聚乙二醇4000的混合基质并加入一定量表面活性剂组成，利用固体分散技术和表面活性技术，药物高度溶解在熔融的滴丸基质里，滴制成丸；与现有滴丸技术相比，本发明提供的药物制剂，使药物更易溶解、更易吸收、作用更快、更强，从而达到益气复脉，活血化瘀，养阴生津的功效，用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛见有上述症状者，含服效果更佳。
文档编号A61P9/10GK1814170SQ200510200810
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者张观福 申请人:贵州信邦制药股份有限公司
技术领域：
本发明是一种治疗心血管疾病的药物滴丸及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
益心舒滴丸是由人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂等药材组成，具有益气复脉，活血化瘀，养阴生津的功效，用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛等症。心血管系统疾病是人类最为常见的一类疾病，是目前威胁人类健康的头号杀手，已成为当今世界人口的第一大死亡病因。在我国，随着人口老龄化加速，人民生活水平提高，生活节奏加快，饮食结构向高热、高脂化发展，人群中冠心病、心绞痛等心血管系统疾病也已成为危害人类健康及生命的严重疾病之一，心血管疾病患者急剧增加，每年死于心血管疾病的已达240万人以上，占到疾病死亡率的34％，且呈上升趋势。统计表明，2004年，中国60岁以上人口将达到3个亿。另一方面，由于饮食结构改变，造成胆固醇摄入量过多，以及工作、生活压力加大、运动量减少，环境污染等原因，心脑血管疾病发病率呈现年轻化的趋势，三、四十岁的人忠心脑血管病的比例逐年增加，心血管疾病的高发生率与死亡率日益受到社会的广泛关注。
由于冠心病、心绞痛是常见的多发病之一，持续时间长，多为慢性病，需要长期用药。目前常用的治疗冠心病、心绞痛的西药主要是硝酸酯类药物、β阻滞剂、钙拮抗剂及抗血小板聚集药物，具有如头痛、眩晕、血压下降、心动过速等不良反应，长期使用还会产生耐药性。在已有技术中，使用人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂等药材制备成益心舒胶囊来进行治疗，益心舒胶囊的制备方法是采用人参生药粉入药，丹参只是提取醇溶性成分。由于人参生药粉入药，制剂成胶囊，服用后，胶囊通过崩解、生药粉在胃内溶解、吸收，作用慢、生物利用度较差；而丹参只提取醇溶性成分，醇溶性成分中主要是丹参酮IIA，益心舒胶囊所使用的有效成分只是丹参酮IIA，而丹参的水溶性成分丹酚酸类物质没有使用，最新的研究资料表明，丹酚酸和丹参酮IIA在心脏微血管内皮细损伤胞时，均能够提高心脏微血管内皮细胞活力，降低乳酸脱氢酶释放，降低一氧化氮合成、内皮素释放，配伍后的作用优于单一成分；在心肌细胞损伤时，对心肌细胞增殖的作用丹酚酸B的作用明显强于丹参酮IIA；丹酚酸B、丹参酮IIA配伍后减少乳酸脱氢酶释放、一氧化氮合成的作用强于两者单独使用，对于减轻细胞的损伤程度，表现在细胞活力增强，乳酸脱氢酶释放的减少，也与配伍作用强于单独使用。由此表明，丹参的水溶性成分丹酚酸类物质和脂溶性成分丹参酮类物质均有抗心肌缺血的作用，虽各有侧重，但两者合用的作用强于两者单独作用。丹参中脂溶性成分和水溶性成分的协同作用，使药效增强，而单独使用脂溶性成分，大大的减弱了该药方的药效。如果将其全部有效成分制成胶囊剂，由于脂溶性成分和水溶性成分物理特性，胶囊剂中脂溶性成分和水溶性成分混合，相互胶着，不易崩解。如果制成滴丸，将处方中药材的有效成份完全提取出来，采用常规方法制备滴丸，由于从药材中提取出来的脂溶性成分难溶于水溶性滴丸基质中，从药材中提取出来的水溶性成分难溶于脂溶性滴丸基质中，使用一种滴丸基质或不同比例的混合基质，如果比例不当，在制备过程中，由于药物与基质的相互熔融，在滴入不相混溶的冷凝液时，其收缩冷凝的性质发生变化，使滴制的滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙、松散，使滴丸的均匀度受影响，同时，由于脂溶性成分或水溶性成分的难溶性，服用后影响了药物有效成分的吸收以及作用的发挥。
发明内容
本发明的目的在于提供一种益气复脉、活血化瘀益心舒滴丸及其制备方法，以克服现有技术所存在的胶囊剂中脂溶性成分和水溶性成分混合使相互胶着不易崩解问题，解决了由于滴丸基质配比不当滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙、松散、滴丸均匀度差的问题，也解决了由于脂溶性成分不易溶于水溶性基质中而使生物利用度下降的问题；本发明所说的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，它用人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g制备而成，用这些药材提取的提取物和混合基质、助溶剂制成；其中药材提取的提取物和混合基质的重量比例是1∶2～8，混合基质是聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照1～5∶1～3的重量比混合配制的；药材提取的提取物包括醇溶性提取物和水溶性提取物。具体的说以重量计算，人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g提取的提取物加入3.5倍量的混合基质，其中混合基质由聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照2.38∶1.12的重量比例配制。
本发明通过实验发现助溶剂用司盘类助溶剂，用量为混合基质0.01-2％倍量。
这种益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法是取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇提取醇溶性成分，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至400-600ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸混合基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
具体的说取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
本发明的制备方法也可以这样取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录1O流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
本发明的制备方法还可以取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中循环萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液用装有能切割5万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100-300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物和水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
上述方法具体是取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割2万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物与水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
在制备过程中人参的萃取压力是25Mpa、萃取温度是55℃、萃取时间是6小时；丹参应萃取两次，第一次使用的萃取压力是20Mpa、萃取温度是40℃、萃取时间是4小时；第二次使用的萃取压力是35Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是8小时；五味子的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间是6小时；川芎应萃取两次，第一次使用的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间5小时、第二次使用的萃取压力是30Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是6小时。
本发明具有益气复脉，活血化瘀，养阴生津之功效，用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛见有上述症状者。在本发明的处方诸味药材提取的有效成分中，富含人参皂苷、丹参酚酸B、丹参酮IIA、五味子素、川芎嗪、山楂黄酮、黄芪苷等生物活性因子，对于心血管疾病有比较好的治疗效果；解决了制备滴丸时药物与基质难以相互熔融的问题，解决了滴丸基质单一使用或混合使用比例不当而影响滴制成形的问题，提高了药材中提取的脂溶性成分或水溶性成分在熔融的滴丸基质的溶解性，提高了药物的生物利用度，使疗效更快、作用更强。
实际上本发明的核心在于将具有疗效的脂溶性、水溶性成分提取出来，提取工艺中采用二氧化碳超临界萃取技术，首先提取成分明确的丹参酮IIA、人参皂苷、川芎嗪等；制备滴丸采用先进的固体分散技术，加入一定量的助溶剂，使药物有效成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，选用优化的基质比例，通过骤冷制成滴丸。在常规的滴丸制备中，是由固体或液体药物与滴丸基质加热熔融成溶液，经适当口径的管口，滴出所需剂量的液滴，于不相溶的冷凝液中收缩冷凝成丸形的滴丸。我们发现本发明实验时采用现有的滴丸基质，则不能使脂溶性药物、水溶性药物同时完全溶解在熔融的滴丸基质中，而影响其吸收。众所周知，药物要在体内溶解后才能吸收，药物在滴丸中由于固体分散的原因，呈微细结晶，无定形微粒或分子状态存在，所以难溶性药物滴丸的作用快、疗效高。因此，药物在熔融的滴丸基质中的溶解度成为本发明制备成滴丸制剂、使其达到疗效的关键。本发明中提取出来的脂溶性成分和水溶性成分，用常规的水溶性滴丸基质如聚乙二醇6000和聚乙二醇4000，虽然可以将水溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，但是，脂溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基质中，从而影响了滴丸在滴制时的成形质量和药物疗效；而用常规的非水溶性滴丸基质如硬脂酸，同样，虽然可以将脂溶性成分完全溶解在熔融的滴丸基质中，但是，水溶性成分不能完全溶解在熔融的滴丸基质中，也影响了滴丸的质量和疗效；通过实验选择，我们发现本发明使用的水溶性与非水溶性基质混合作为本发明滴丸的基质，可以增加药物熔融时的溶解量，两种溶解性各异的基质，具有相差较大的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解量，起到复合溶剂提高溶解度的作用；但是当脂溶性成分和水溶性成分含量较高时，水溶性与非水溶性混合基质不能完全使脂溶性成分和水溶性成分同时完全溶解在熔融的基质中，只有提高混合基质的使用量，才能达到完全溶解的目的；可是，这样制成的滴丸的单位重量的载药量相对又会较小，必将增加其服用量才能达到药物的有效浓度。本发明为了解决了这个问题，在滴丸基质中加入一定量的助溶剂，使难溶性成分的溶解性增强，使难溶性药物与胃肠道体液间接触角变小，增加了药物的润湿性，因而使药物加速溶解，吸收增多。但是，由于在滴丸基质中加入药物，滴丸基质的性质发生了变化，不同的滴丸基质配比，在冷凝液中收缩冷凝的程度不相同，导致滴丸成型的质量，本发明通过实验研究，优选出了最适宜制备益心舒滴丸的基质，聚乙二醇6000和聚乙二醇4000的最佳配比，使制备的滴丸圆整均匀，色泽一致，无粘连现象。
以下是本发明与常规方法制备滴丸使用基质和使用助溶剂的效果比较使用滴丸基质及助溶剂效果比较
从以上表中可以看出，加入助溶剂能够提高其有效成分的溶解性，制备的滴丸光泽度较好，均匀度较好。
提供的制备方法中提到的常规方法、现有技术、已有技术等是指公开的技术、该领域的专业技术人员可以查阅、实施的方法。
与现有技术相比，本发明提供的药物制剂把药材中的脂溶性成分、水溶性成分提取出来，制备成滴丸，使剂型最优化。采用固体分散技术和表面活性技术，把脂溶性、水溶性成分完全溶解在优选比例的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合基质中，在骤冷的条件下，迅速收缩，药物在基质中呈分子状态高度分散在基质里，能够迅速释放药物，药物直接吸收，使药物作用更快、更强，缩短了崩解时间，提高了生物利用度；改变了现有胶囊剂因人参药材全药材粉末入药生物利用度低，增加了丹参中丹参酚酸、川芎中川芎嗪等成分、使药效更强，解决了用常规方法制备滴丸带来的滴丸圆整度不好、有拖尾、孔隙、不均匀等现象，以及脂溶性成分溶解不完全而造成的吸收慢、疗效差的问题，完全发挥了该处方全部药理作用。
本申请人实验发现本发明提供的药物制剂，给药30分钟内即可通过冠状动脉，使血管弹性增加，疏通清理血管内淤积的栓塞物及时控制因心肌缺血、缺氧、而引起的心绞痛、心肌梗死。由于滴丸崩解十分迅速，较现有的益心舒胶囊，大大缩短了崩解时限，经测定益心舒滴丸3～8分钟即可崩解，而实验发现胶囊剂则需30分钟崩解，与胶囊剂比较，本发明由于富含有效的水溶性及脂溶性成份，相对具有剂量小、服用方便、溶出速度快、起效迅速、可直接经粘膜吸收入血、生物利用度高、疗效高及无胃肠刺激、无明显毒副作用的特点。
下面是二种剂型的对比情况，从对比结果看本发明提供的产品更加合理、优点明显。
胶囊剂与本发明的滴丸性能比较
为了证实益心舒滴丸与益心舒胶囊的生物有效性，本发明人进行了体外生物利度试验，以比较两种剂型的效果。
益心舒制剂体外溶出度考察益心舒胶囊是由人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂等七味药材制成的复方口服固体制剂。具有益气复脉，活血化瘀，养阴生津。用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛见有上述症状者。益心舒滴丸是在胶囊剂基础上改剂的品种，我们对益心舒胶囊、益心舒滴丸的体外溶出度进行考察，并将实验参数进行统计处理。
1.仪器与试样仪器仪器RCZ-5A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；LC-10Avp高效液相色谱仪(日本岛津)；ZB-1B智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)。
供试品试验样品全部由贵州信邦制药股份有限公司提供。
2.实验方法2.1测定波长、溶出介质的选择及比较A值的测定由于本品君药人参含有人参皂苷Rg1、Re等成分，故用人参皂苷Rg1作为测定成分，根椐文献资料，人参皂苷Rg1在203nm处有最大吸收峰，故选择203nm作为测定波长。并测定203nm波长处的峰面积计算胶囊与滴丸的百分含量。
2.2测定方法 照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VI D)测定色谱条件与系统用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙晴-0.05％磷酸(25∶75)为流动相；检测波长为203nm；柱温为30℃。理论塔板数按人参皂苷Rg1峰计算，应不低于2500。
对照品溶液的制备 取人参皂苷Rg1、人参皂苷Re对照品适量，精密称定，加甲醇溶液制成人参皂苷Rg1 0.125mg、人参皂苷Re 0.1mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 照溶出度测定法(中国药典2005年版附录)测定，取同一批号样品，分别置溶出仪转篮中，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶出介质，温度37℃，转速为100r/min试验，分别于15、30、45、60、75、90、105、120min定时定点取样10ml(同时补加同温同种溶出介质10ml)，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算含量，即得。
2.3溶出介质的选则 另取同一批号的样品A1，分别以(1)水，(2)盐酸溶液(9→1000)，(3)盐酸溶液(稀盐酸24→1000)各1000ml为溶出介质，温度37℃，转速为100r/min试验，分别于15、30、45、60、75、90、105、120min定时定点取样10ml(同时补加同温同种溶出介质10ml)，在203nm波长处测定峰面积A，计算含量，与含量计算相对累积溶出百分率，结果见表1。实验结果显示，样品在上述3种溶出介质中溶出情况差异不大，考虑到本品为滴丸剂、胶囊剂，选择较为常用的盐酸溶液(9→1000)作为溶出介质。在203nm波长处测得各批样品在盐酸溶液(9→1000)中的比较A值，见表2。
2.4转速的确定结果见表3。
表1不同溶出介质中的相对累积溶出百分率(％)
表2益心舒滴丸、胶囊剂人参皂苷Rg1、Re的含量
表3不同转速的相对累积溶出百分率(％)
2.5溶出度的测定 取样品各0.3g，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，温度37℃，转速为100r/min试验，分别于15、30、45、60、76、90、105、120min定时定点取样10ml(同时补加同温同种溶出介质10ml)。按2.2方法测定，含量计算相对累积溶出百分率，结果见表7。
2.6崩解时限的测定 照《中国药典》(2005年版一部)崩解时限检查法分别加挡板、不加挡板试验，结果见表4。
3数据处理3.1提取溶出度参数 根据测得数据，按威布尔分布进行数据处理，求得各样品的溶出参数M，T50，Td，结果见表5。
3.2溶出参数统计分析 将溶出参数T50进行方差分析，结果显示3批胶囊剂间，3批滴丸剂间无显著性差异(P＞0.01)；而全部样品间有显著性差异(P＜0.01)，见表6。
4讨论与小结4.1将溶出参数T50进行方差分析的结果表明，由于样品为同一厂家产品，生产工艺相对稳定，因此胶囊剂间、滴丸剂间(T50)无显著性差异(P＞0.01)；而6批样品间(T50)具极显著差异；其原因是胶囊剂和滴丸剂生产工艺不同而致胶囊剂的溶出参数T50的平均值为48.17；滴丸剂的溶出参数T50的平均值为17.29；胶囊剂的T50是滴丸剂T50的2.8倍。体外溶出度考察结果提示滴丸剂比胶囊剂有更好的溶出度，45min滴丸剂累积溶出百分率在90％以上，胶囊剂仅有49-78％。
4.2根据测得的T50进行相关性检验结果表明，加档板、不加档板崩解时限与T无显著相关性(P＞0.05)。滴丸剂的溶出度高于胶囊剂，说明滴丸剂在体内的生物利用度优于胶囊剂，滴丸剂的疗效优于胶囊剂，滴丸剂由胶囊剂改剂而来，对提高中药制剂水平，促进中药现代化、国际化起到积极的作用。
表7不同批号滴丸、胶囊平均累积熔出百分率(％，x±s，n＝6)
表4样品平均粒重、崩解时限
表5不同批号滴丸、胶囊溶出参数(x±s，n＝6)
表6不同批号滴丸、胶囊T50方差分析表
为了证实本发明的安全性和有效性，本发明人进行了该处方相关制剂的毒性试验和药理作用比较，证明这种产品的安全、有效性，采用益心舒滴丸与益心舒胶囊进行主要药效实验对照，从多个方面研究本发明制备的滴丸剂的部分药理作用。
益心舒滴丸毒性试验1.急性毒性试验昆明种小鼠，19-22g，♀♂各半，每组♀♂小鼠和10只，实验前禁食6小时，不禁水，灌胃(ig)给药，给药后1小时喂食。
I组ig 10％混悬液0.4ml/10g，观察14天。
结果给药后动物无明显症状，给药后1小时即进食，观察期间无死亡，体重增加4-6g。
II组ig 15％混悬液0.4ml/10g，观察14天。
结果给药后动物活动略多，药后1小时即进食，观察期间无1只死亡，体重增加4-6g。
III组ig 20％混悬液0.4ml/10g，观察14天。
结果给药后小鼠活动增加，4-5分钟后小鼠出现肌僵直现象，少动或不动，24小时恢复活动并进食，但活动仍少，呈疲倦状，48小时恢复给药前状况，观察期间无1只死亡，体重增加3-5g。
故益心舒滴丸♀♂小鼠最大耐受量均＞8g/kg。
2.长期毒性试验2.1方法Wistar大鼠60只，体重140-160g，随机分为3组，每组20只，♀♂各半。将药物混合在饲料中进食。给药量，药I组4g/kg·d，药II组2g/kg·d，对照组喂普通饲料，共32天。第33天将各组半数动物取尾血查血象，取颈动脉血查生化指标。解剖动物，对心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、睾丸、子宫、卵巢、等器官作大体观察。然后取药I组和对照组动物的心、肝、脾、肺、肾、睾丸、子宫作病理学镜检。二周后处死另一半动物，检查以上指标。
2.2结果2.2.1动物一般状况 给药及停药期间，各组大鼠均无异常表现，毛光滑，行为活泼，饮食如常。
2.2.2实验期间，各组动物体重持续增长，组间无显著性差异。(见表8)2.2.3血象 结果列于表9，各组大鼠血象指标均在正常范围内，组间无显著性差异。
2.2.4生化指标 结果列于表10，各组大鼠所有指标均在正常范围内，组间无显著性差异。
2.2.5脏器系数 结果列于表11，各组大鼠脏器系数组间无显著性差异。
2.2.6病理检查 大体观察，各组均有少数动物肺脏有局阏血现象，其他器官无明显病变。病理切片镜检，各组鼠器官均未发现明显病变，未见与药物有关的病理变化。
2.3结论益心舒滴丸给药32天试验，二个组大鼠生长发育、血象、生化指标，脏器系数，病理检查等项指标，与对照组比较，均无明显差异，表现益心舒滴丸对大鼠无明显毒性作用。停药2周，亦未见迟发性不良反应。
表8益心舒滴丸长期毒试验——体重(g)增长情况(n＝10，46天后n＝5，X±s)
表9益心舒滴丸长期毒性试验——血象测定结果(n＝10，X±s)
表10益心舒滴丸长期毒性试验——血液生化指标测定结果(n＝10，X±s)
表11益心舒滴丸长期毒性试验——内脏器系数(脏器(g)/体重100g，n＝10，睾丸、子宫n＝5)
益心舒滴丸主要药效学试验1.实验材料1.1药物益心舒滴丸，由贵州信邦制药股份有限公司提供；复方丹参片，批号920509，辽宁省桓仁中药厂生产。水杨酸钠，批号861006，北京市芳草医药化工研制公司。异丙肾上腺素注射液，批号9112011，上海天丰制药厂生产。胶原蛋白—肾上腺素混合诱导剂按常规用大鼠脱毛皮肤制作匀浆，离心，用去沉淀离心液与肾上腺素按225∶9比例混合，临用现配。血府逐瘀汤水煎醇沉液，以下简称“血府逐瘀汤”(当归10g，生地10g，桃仁12g，红花10g，枳壳6g，赤芍6g，柴胡3g，桔梗5g，川芎5g，牛膝10g，甘草3g，共煎成45ml，每ml相当于原生药材2g)1.2动物昆明种小鼠，wistar大鼠、豚鼠，由贵阳医学院实验动物中心提供。
2.方法与结果2.1对醋酸致小鼠扭体反应的影响取体重18-20g，雌、雄各半的小鼠40只，随机分为4组，按表1每日灌胃给药，连续5天。末次给药后30分钟，腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，观察每只小鼠15分钟扭体次数。结果见表12，可见益心舒滴丸高、低剂量组与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.05)，表明该药对醋酸所致小鼠扭体反应有明显抑制作用。
表12益心舒滴丸对醋酸致小鼠扭体反应的影响
2.2对热板法中小鼠痛阈值的影响取体重18-20g雌性小鼠于实验前在55±0.5℃的热板上测每鼠痛阈，进行筛选。取40只筛选合格的小鼠，随机分为4组，重复测其正常痛阈值。取两次正常痛阈平均值作为该鼠给药前痛阈值。按表13灌胃给药，各组均在给药1小时后，将小鼠置于55±0.5℃热板上，记录小鼠自放入到舔后足的时间，超过60秒者按60秒计算。结果见表13，可见各组动物给药前痛阈之间均无显著性差异，给药后，高剂量组可显著提高小鼠痛阈值，与生理盐水组比较有显著差异(P＜0.05)。
表13益心舒滴丸对热板法中小鼠痛阈值的影响
2.3对胶原蛋白—肾上腺素诱发小鼠体内血栓形成的影响取25-30g雄性小鼠40只，随机分为4组，按表14每日灌胃给药，连续一周。末次给药后30分钟，尾静脉注射胶原蛋白(225μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟内小鼠死亡数及15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算该药对小鼠脑血栓的保护率，并进行X2检验结果见表14，可见该药对胶原蛋白—肾上腺素诱导小鼠体内血栓有显著的保护作用。
表14益心舒滴丸对胶原蛋白—肾上腺素诱发小鼠体内血栓形成的影响
2.4益心舒滴丸对离体豚鼠心脏灌流的影响每只豚鼠心脏固定在灌流装置上后，按表15用新鲜蒸馏水配制的任洛氏液灌流10-15分钟，记录冠脉流量和心率，结果见表15，可见该药高、低剂量组均可使冠脉流量增加；增加率分别为26.3、23.05，均明显高于给药前(P＜0.05)；心率有所减慢，但与给药前比较，无显著性差异(P＞0.05)。
表15益心舒滴丸对离体豚鼠心脏灌流的影响(X±SD；n＝10)
2.5益心舒滴丸对常压缺氧小鼠生存时间的影响取体重18-20g雌雄各半小鼠，随机分为5组，按表16每日灌胃给药，连续10天，末次给药后30分钟，放入内装7.5g钠石灰广口瓶(体积250ml)中，凡士林密封，记录各组小鼠存活时间，结果见表16，可见该药高、中剂量组能显著延长常压缺氧小鼠存活时间，与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.05)，表明该药可明显延长心肌及脑缺氧的耐受时间。
表16益心舒滴丸对常压缺氧小鼠生存时间的影响
2.6益心舒滴丸对垂体后叶素所致大鼠在体急性心肌缺血的影响取体重160-180g，雌雄各半大鼠40只，随机分为4组，在清醒状态下，用胸前导联记录心电图。按表17灌胃给药1h后，iv垂体后叶素注射0.5u/kg，约15s注射完毕，描记给药前后3min心电图的变化，出现下列指征之一者，即为心肌缺血阳性T波低平(降低原T波高度50％以上)，双向倒置，ST水平下移0.5mv，心律不齐。比较各组阳性率的差异，结果见表17，可见益心舒滴丸对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血，有明显的拮抗作用。
表17益心舒滴丸对垂体后叶素引起大鼠心肌缺血的影响(n＝10)
2.7益心舒滴丸对小鼠耳廓微循环的影响取18-22g小鼠20只，雌雄兼用，随机分为4组，每组5只，im20％乌拉坦0.07ml/10g麻醉，用医用橡皮膏轻轻拉去耳廓毛，俯位固定于小鼠观察台，令小鼠耳廓平展于耳托上，在耳廓上滴1滴液体石蜡，用50-100倍镜观察小鼠耳廓微循环，然后按表18ip给药，观察给药后15min时的微循环，用给药前后差值作组间t检验，与生理盐水组比较，结果见表18。可见益心舒滴丸高、低剂量组对小鼠耳廓毛细血管有明显的扩张作用，耳廓毛细血管开放数量明显增多，血流由线粒流变为线流，血流速度明显加快，可见益心舒滴丸有明显改善微循环的作用。
表18益心舒滴丸对小鼠耳廓微循环的影响(X±SD)
*P＜0.05 **P＜0.013.结语实验表明，益心舒滴丸能明显抑制醋酸所致小鼠扭体反应，提高热板法中小鼠痛阈值，对胶原蛋白—肾上腺素诱发小鼠体内血栓有显著的保护作用，可使离体豚鼠心脏冠脉血流量增加，明显拮抗垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血，明显延长小鼠心肌及脑缺氧的耐受时间，并且具有明显改善小鼠耳廓微循环的作用，这些都提示其具有活血化瘀、止痛等功能，这就为该药临床用于胸闷不舒、胸痛等症提供了一定药理学依据。
具体实施例实施例1、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取238g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量238％倍量)和112g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.35g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例2、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I O流提取物剂与提取物剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取214.2g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量238％倍量)和100.8g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.3142g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例3、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，按下表设定的条件调节萃取压力、萃取温度、萃取时间，收集萃取物，备用；超临界流体萃取萃取压力、萃取温度、萃取时间表
2.药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割2万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性成分物质；3.将上述萃取物与水溶性成分物质合并，得总提取物，备用；4.取184g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量238％倍量)和89.6g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量112％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.2736g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例4、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取150g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量150％倍量)和80g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.023g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例5、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I O流提取物剂与提取物剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取135g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量150％倍量)和72g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.0207g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例6、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，按下表设定的条件调节萃取压力、萃取温度、萃取时间，收集萃取物，备用；超临界流体萃取萃取压力、萃取温度、萃取时间表
2.药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割5万分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性成分物质；3.将上述萃取物与水溶性成分物质合并，得总提取物，备用；4.取180g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量150％倍量)和96g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量80％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入0.0276g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例7、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；
2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取300g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量300％倍量)和200g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入10g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例8、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I 0流提取物剂与提取物剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性成分提取物，备用；2.药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性成分提取物。
3.将上述二种提取物合并后，备用；4.取270g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量300％倍量)和180g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入9g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
实施例9、1.取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中，按下表设定的条件调节萃取压力、萃取温度、萃取时间，收集萃取物，备用；超临界流体萃取萃取压力、萃取温度、萃取时间表
2.药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性成分物质；3.将上述萃取物与水溶性成分物质合并，得总提取物，备用；4.取240g的聚乙二醇6000(相当于上述药材提取的提取物总重量300％倍量)和160g的聚乙二醇4000(相当于上述药材提取的提取物总重量200％倍量)，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入8g的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
权利要求
1.一种益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，它用人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g制备而成，其特征在于用这些药材提取的提取物和混合基质、助溶剂制成；其中药材提取的提取物和混合基质的重量比例是1∶2～8，混合基质是聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照1～5∶1～3的重量比混合配制的；药材提取的提取物包括醇溶性提取物和水溶性提取物。
2.按照权利要求1所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，其特征在于以重量计算，人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g和山楂150g提取的提取物加入3.5倍量的混合基质，其中混合基质由聚乙二醇6000与聚乙二醇4000按照2.38∶1.12的重量比例配制。
3.按照权利要求1所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸，其特征在于助溶剂是司盘类助溶剂，用量为混合基质0.01-2％倍量。
4.如权利要求1、2或3所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇提取醇溶性成分，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至400-600ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸混合基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
5.按照权利要求4所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参用乙醇回流提取两次，第一次3小时，第二次1.5小时，药渣备用，滤液合并，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
6.按照权利要求4所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参照中国药典2005版附录I O流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用85％乙醇浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，药渣备用，滤液减压回收乙醇，减压浓缩至20℃时测定相对密度为1.15-1.12，得醇溶性提取物，备用；药渣及麦冬、黄芪、川芎、山楂，加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约500ml，加入等量的85％乙醇，充分搅拌后，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至80℃时测定相对密度为1.30-1.36，得水溶性提取物；将上述二种提取物合并后，备用；取上述药材提取的提取物总重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述药材提取的提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
7.如权利要求1所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中循环萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂加水煎煮，合并煎煮液，滤过，滤液用装有能切割5万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割100-300分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物和水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量1-5倍量的聚乙二醇6000和1-3倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.01-2％倍量的司盘类助溶剂，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
8.按照权利要求7所述的益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于取人参150g、麦冬150g、五味子100g、黄芪150g、丹参200g、川芎100g、山楂150g粉碎成细粉，人参、五味子、丹参、川芎分别置于二氧化碳超临界流体萃取机的萃取釜中萃取，收集提取物，备用；药渣及剩余麦冬、黄芪、山楂加水煎煮2次，第一次2.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液用装有能切割2万-1000分子量超滤膜的超滤装置过滤，将膜上液与膜下液分离，膜上液弃去，膜下液备用；膜下液用装有能切割150分子量的纳滤膜的纳滤器过滤，将膜上液与膜下液分离，膜下液弃去，收集膜上液，得水溶性提取物；将上述提取物与水溶性提取物合并，备用；取上述提取物重量2.38倍量的聚乙二醇6000和1.12倍量的聚乙二醇4000，在60-100℃水浴充分搅拌，混合均匀，至无气泡，完全熔融，然后置49-60℃水浴上保温，然后加入滴丸基质0.1％倍量的司盘40，混合均匀，加入上述提取物，使完全溶解，搅拌混合均匀，滴入冷凝液中，制成滴丸，拭去滴丸表面的冷凝液，即可。
9.按照权利要求7或8所述的益心舒滴丸的制备方法，其特征在于人参的萃取压力是25Mpa、萃取温度是55℃、萃取时间是6小时；丹参应萃取两次，第一次使用的萃取压力是20Mpa、萃取温度是40℃、萃取时间是4小时；第二次使用的萃取压力是35Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是8小时；五味子的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间是6小时；川芎应萃取两次，第一次使用的萃取压力是25.3Mpa、萃取温度是60℃、萃取时间5小时、第二次使用的萃取压力是30Mpa、萃取温度是65℃、萃取时间是6小时。
全文摘要
本发明是一种益气复脉、活血化瘀的益心舒滴丸及其制备方法，是用人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎及山楂制备而成，它由药材的有效成分和聚乙二醇6000与聚乙二醇4000的混合基质并加入一定量表面活性剂组成，利用固体分散技术和表面活性技术，药物高度溶解在熔融的滴丸基质里，滴制成丸；与现有滴丸技术相比，本发明提供的药物制剂，使药物更易溶解、更易吸收、作用更快、更强，从而达到益气复脉，活血化瘀，养阴生津的功效，用于气阴两虚，心悸脉结代，胸闷不舒、胸痛及冠心病心绞痛见有上述症状者，含服效果更佳。
文档编号A61P9/10GK1814170SQ200510200810
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者张观福 申请人:贵州信邦制药股份有限公司
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