提高克拉维酸钾混合粉在混合、包装和贮运过程中稳定性的方法
专利名称：提高克拉维酸钾混合粉在混合、包装和贮运过程中稳定性的方法
技术领域：
本发明涉及一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素以及微晶纤维素、二氧化硅混合粉在混合、包装和贮运过程中的稳定性的方法。
背景技术：
克拉维酸钾是一种β-内酰胺酶抑制剂，其本身只有弱的抗菌活性，但它能有力地增强β-内酰胺类抗生素对抗多种耐药菌株的活性。目前，阿莫西林或替卡西林与克拉维酸的混合粉被广泛应用于临床。
克拉维酸钾极不稳定，遇热遇湿很快降解，遇氧还会发生爆炸，因此在克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅混合时必须采取相应的措施以提高其稳定性，防止其降解和爆炸。
克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅混合工艺主要包括以下步骤配制、混合过程。现有技术中为了提高混合粉的稳定性，通常在混合粉的生产过程中采取低温、低湿及防氧措施。药品生产环境相对湿度一般控制在45-65％，此相对湿度下，克拉维酸钾会很快降解。混合粉的包装和贮存多采用铝塑复合袋，为了防止发生爆炸，多采用把盛装好的铝塑复合袋抽成真空状态，而一般真空度达到-0.09MPa以下时，会影响克拉维酸钾的粒子分布状态，其结果是一旦克拉维酸钾同阿莫西林钠或替卡西林钠混合时可能影响混合物的混合均匀度，导致粉针剂的含量不合格。
总之，目前还没有一种行之有效的方法以提高克拉维酸钾混合粉在生产、包装和贮运过程中的稳定性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素以及微晶纤维素、二氧化硅在混合、包装和贮运过程中的稳定性的保护性方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的在克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅配制、混合过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；混合后的产品包装采用药用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体。
其中所述的生产环境的相对湿度优选为10％～27％；所述的惰性气体是氮气，优选为纯度≥99.5％(体积百分比)的氮气。铝瓶内的残氧值为0.5％～1.0％(体积百分比)。
本发明中涉及的克拉维酸钾与阿莫西林的混合比例(重量比)有1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16(按活性成分计算)；克拉维酸钾与阿莫西林钠的混合重量比例有1∶5(按活性成分计算)；克拉维酸钾与替卡西林钠的混合重量比例有1∶15或1∶30(按活性成分计算)；克拉维酸钾与微晶纤维素的混合重量比例为1∶1；克拉维酸钾与二氧化硅的混合重量比例为1∶1。
上述方法中还包括将所制备的混合粉在0～8℃贮存。
本发明采用氮气保护以提高克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅混合、包装和贮运过程中的稳定性，是一种经济、简单的隔氧方法，采用氮气保护下生产，即可有效减少克拉维酸钾的降解，而且可以避免发生爆炸的可能性。
药品生产环境相对湿度一般控制在45～65％，此相对湿度下，克拉维酸钾会很快降解。本发明经过反复对比试验和摸索，发现相对湿度30％以下是生产克拉维酸钾混合粉的适宜湿度，在此湿度条件下，克拉维酸钾降解不明显。
以下通过实施例进一步阐明本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。
具体实施例方式
〔实施例〕利用本发明保护方法进行克拉维酸钾与阿莫西林钠(1∶5)混合粉的配制、混合、包装和贮运。
将5kg阿莫西林钠和1kg克拉维酸钾加至混合器中，在转速为20～30rpm的速度下，混合0.5～1.0小时，将混合好的物料装入药用铝瓶内。药用铝瓶内充以纯度为99.8％的氮气。氮气由空气制氮机制备，通过软管系统除菌过滤后，通入洁净的无菌铝瓶内，由测氧仪(规格型号OX-100A浙江建德市梅城南加分析仪器厂生产)控制铝瓶内的残氧值，控制铝瓶内的残氧值为0.8％(体积百分比)。将包装好的混合粉在0～8℃存放。
上述整个生产过程中都在氮气保护下进行。氮气由空气制氮机(规格型号FDA，北京飞达捷解气体分离技术有限公司制造)产生，当氮气达到99.5％的纯度时，氮气即可利用。氮气的纯度由智能测氧仪(规格型号YHL，中国航天科技集团公司七零三所生产)自动测试，当纯度达不到99.5％时自动排空。
上述整个生产过程中，使用自动除湿机组(规格型号SM-LSO-05，天津市津港空调设备厂生产)将生产环境的相对湿度设定控制湿度范围在10％～27％，当相对湿度＞27％时，除湿启动，当相对湿度＜10％时，除湿停止。
本发明所制备的混合粉的质量状况检测1、供试样品本发明实施例所制备并在0～8℃存放两年的阿莫西林钠与克拉维酸钾的混合粉。
2、试验方法及结果根据阿莫西林钠与克拉维酸钾混合粉的内控质量标准项下的要求，对存放两年的供试品进行全面检查，检查结果见下表
注有关物质指在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合物、反应副产物等。
贮存两年的阿莫西林钠与克拉维酸钾的混合粉经质量检测表明其质量符合阿莫西林钠克拉维酸钾(5∶1)内控质量标准的各项规定，说明本发明方法可有效提高阿莫西林钠克拉维酸钾(5∶1)在生产、包装和贮运过程中的稳定性。
权利要求
1.一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素以及微晶纤维素、二氧化硅的混合粉在混合、包装和贮运过程中稳定性的保护方法，其特征是在克拉维酸钾与半合成青霉素、微晶纤维素、二氧化硅的混合、包装过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；混合粉的包装和贮存采用药用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体，在0～8℃贮存。
2.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述的生产环境的相对湿度控制在10％～27％。
3.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述的惰性气体是氮气。
4.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述氮气的纯度大于或等于99.5％。
5.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述铝瓶内的残氧值为0.5％～1.0％。
6.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是与克拉维酸钾相混合的半合成青霉素是阿莫西林、阿莫西林钠或替卡西林钠。
7.按照权利要求6所述的保护方法，其特征是克拉维酸钾与阿莫西林按活性成分1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16的重量比例比例混合；克拉维酸钾与阿莫西林钠按活性成分1∶5的重量比例混合；克拉维酸钾与替卡西林钠按活性成分1∶15或1∶30的重量比例混合。
8.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是克拉维酸钾与微晶纤维素按1∶1的重量比例混合；克拉维酸钾与二氧化硅按1∶1的重量比例混合。
全文摘要
本发明公开了一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素、微晶纤维素、二氧化硅的混合粉在混合、包装和贮运过程中稳定性的方法，该方法包括以下步骤在克拉维酸钾与半合成青霉素、微晶纤维素、二氧化硅的混合、包装等生产过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；混合粉采用药用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体，在0～8℃贮存。试验表明，采用本方法保护的克拉维酸钾混合粉稳定性高，有效期可达2年以上。
文档编号A61K31/429GK1745748SQ20041007430
公开日2006年3月15日 申请日期2004年9月8日 优先权日2004年9月8日
发明者刘贵生, 穆坤芳, 冯兰春 申请人:河北张药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素以及微晶纤维素、二氧化硅混合粉在混合、包装和贮运过程中的稳定性的方法。
背景技术：
克拉维酸钾是一种β-内酰胺酶抑制剂，其本身只有弱的抗菌活性，但它能有力地增强β-内酰胺类抗生素对抗多种耐药菌株的活性。目前，阿莫西林或替卡西林与克拉维酸的混合粉被广泛应用于临床。
克拉维酸钾极不稳定，遇热遇湿很快降解，遇氧还会发生爆炸，因此在克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅混合时必须采取相应的措施以提高其稳定性，防止其降解和爆炸。
克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅混合工艺主要包括以下步骤配制、混合过程。现有技术中为了提高混合粉的稳定性，通常在混合粉的生产过程中采取低温、低湿及防氧措施。药品生产环境相对湿度一般控制在45-65％，此相对湿度下，克拉维酸钾会很快降解。混合粉的包装和贮存多采用铝塑复合袋，为了防止发生爆炸，多采用把盛装好的铝塑复合袋抽成真空状态，而一般真空度达到-0.09MPa以下时，会影响克拉维酸钾的粒子分布状态，其结果是一旦克拉维酸钾同阿莫西林钠或替卡西林钠混合时可能影响混合物的混合均匀度，导致粉针剂的含量不合格。
总之，目前还没有一种行之有效的方法以提高克拉维酸钾混合粉在生产、包装和贮运过程中的稳定性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素以及微晶纤维素、二氧化硅在混合、包装和贮运过程中的稳定性的保护性方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的在克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅配制、混合过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；混合后的产品包装采用药用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体。
其中所述的生产环境的相对湿度优选为10％～27％；所述的惰性气体是氮气，优选为纯度≥99.5％(体积百分比)的氮气。铝瓶内的残氧值为0.5％～1.0％(体积百分比)。
本发明中涉及的克拉维酸钾与阿莫西林的混合比例(重量比)有1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16(按活性成分计算)；克拉维酸钾与阿莫西林钠的混合重量比例有1∶5(按活性成分计算)；克拉维酸钾与替卡西林钠的混合重量比例有1∶15或1∶30(按活性成分计算)；克拉维酸钾与微晶纤维素的混合重量比例为1∶1；克拉维酸钾与二氧化硅的混合重量比例为1∶1。
上述方法中还包括将所制备的混合粉在0～8℃贮存。
本发明采用氮气保护以提高克拉维酸钾与阿莫西林、阿莫西林钠、替卡西林钠、微晶纤维素、二氧化硅混合、包装和贮运过程中的稳定性，是一种经济、简单的隔氧方法，采用氮气保护下生产，即可有效减少克拉维酸钾的降解，而且可以避免发生爆炸的可能性。
药品生产环境相对湿度一般控制在45～65％，此相对湿度下，克拉维酸钾会很快降解。本发明经过反复对比试验和摸索，发现相对湿度30％以下是生产克拉维酸钾混合粉的适宜湿度，在此湿度条件下，克拉维酸钾降解不明显。
以下通过实施例进一步阐明本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。
具体实施例方式
〔实施例〕利用本发明保护方法进行克拉维酸钾与阿莫西林钠(1∶5)混合粉的配制、混合、包装和贮运。
将5kg阿莫西林钠和1kg克拉维酸钾加至混合器中，在转速为20～30rpm的速度下，混合0.5～1.0小时，将混合好的物料装入药用铝瓶内。药用铝瓶内充以纯度为99.8％的氮气。氮气由空气制氮机制备，通过软管系统除菌过滤后，通入洁净的无菌铝瓶内，由测氧仪(规格型号OX-100A浙江建德市梅城南加分析仪器厂生产)控制铝瓶内的残氧值，控制铝瓶内的残氧值为0.8％(体积百分比)。将包装好的混合粉在0～8℃存放。
上述整个生产过程中都在氮气保护下进行。氮气由空气制氮机(规格型号FDA，北京飞达捷解气体分离技术有限公司制造)产生，当氮气达到99.5％的纯度时，氮气即可利用。氮气的纯度由智能测氧仪(规格型号YHL，中国航天科技集团公司七零三所生产)自动测试，当纯度达不到99.5％时自动排空。
上述整个生产过程中，使用自动除湿机组(规格型号SM-LSO-05，天津市津港空调设备厂生产)将生产环境的相对湿度设定控制湿度范围在10％～27％，当相对湿度＞27％时，除湿启动，当相对湿度＜10％时，除湿停止。
本发明所制备的混合粉的质量状况检测1、供试样品本发明实施例所制备并在0～8℃存放两年的阿莫西林钠与克拉维酸钾的混合粉。
2、试验方法及结果根据阿莫西林钠与克拉维酸钾混合粉的内控质量标准项下的要求，对存放两年的供试品进行全面检查，检查结果见下表
注有关物质指在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合物、反应副产物等。
贮存两年的阿莫西林钠与克拉维酸钾的混合粉经质量检测表明其质量符合阿莫西林钠克拉维酸钾(5∶1)内控质量标准的各项规定，说明本发明方法可有效提高阿莫西林钠克拉维酸钾(5∶1)在生产、包装和贮运过程中的稳定性。
权利要求
1.一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素以及微晶纤维素、二氧化硅的混合粉在混合、包装和贮运过程中稳定性的保护方法，其特征是在克拉维酸钾与半合成青霉素、微晶纤维素、二氧化硅的混合、包装过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；混合粉的包装和贮存采用药用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体，在0～8℃贮存。
2.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述的生产环境的相对湿度控制在10％～27％。
3.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述的惰性气体是氮气。
4.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述氮气的纯度大于或等于99.5％。
5.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是所述铝瓶内的残氧值为0.5％～1.0％。
6.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是与克拉维酸钾相混合的半合成青霉素是阿莫西林、阿莫西林钠或替卡西林钠。
7.按照权利要求6所述的保护方法，其特征是克拉维酸钾与阿莫西林按活性成分1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16的重量比例比例混合；克拉维酸钾与阿莫西林钠按活性成分1∶5的重量比例混合；克拉维酸钾与替卡西林钠按活性成分1∶15或1∶30的重量比例混合。
8.按照权利要求1所述的保护方法，其特征是克拉维酸钾与微晶纤维素按1∶1的重量比例混合；克拉维酸钾与二氧化硅按1∶1的重量比例混合。
全文摘要
本发明公开了一种提高克拉维酸钾与半合成青霉素、微晶纤维素、二氧化硅的混合粉在混合、包装和贮运过程中稳定性的方法，该方法包括以下步骤在克拉维酸钾与半合成青霉素、微晶纤维素、二氧化硅的混合、包装等生产过程中，将生产环境的相对湿度控制在30％以下，并通以惰性气体保护；混合粉采用药用铝瓶包装，铝瓶内充以惰性气体，在0～8℃贮存。试验表明，采用本方法保护的克拉维酸钾混合粉稳定性高，有效期可达2年以上。
文档编号A61K31/429GK1745748SQ20041007430
公开日2006年3月15日 申请日期2004年9月8日 优先权日2004年9月8日
发明者刘贵生, 穆坤芳, 冯兰春 申请人:河北张药股份有限公司
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