灯盏花素环糊精包合物及其制剂的制作方法
专利名称：灯盏花素环糊精包合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说利用环糊精及其衍生物与灯盏花素形成包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度和稳定性从而制成灯盏花素环糊精包合物及其制剂。
背景技术：
灯盏花素是从灯盏花中分离出的一类黄酮类成分，主要含灯盏花乙素(Breviscarpine)、少量灯盏甲素及其它黄酮类成分。药理研究表明灯盏花素具有以下作用增加脑血流量，降低血管阻力，提高血脑屏障通透性；对抗由二磷酸腺苷引起的血小板聚集及高粘滞血症，抑制血栓形成；有效降低脑梗塞患者的血浆粘度、红细胞压积、血小板聚集率和纤维蛋白原，抑制缺血性脑血管病患者的脂蛋白代谢异常；增加心肌营养血量，改善微循环，扩张冠状动脉，减慢心率，降低心肌收缩力，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，抗心肌缺血。临床上主要用于治疗中风后遗症，冠心病，心绞痛。
灯盏花素为黄色的粉末，有一定引湿性，无臭，无味或味微咸，几乎不溶于水，溶于碱和冰醋酸，微溶于有机溶剂。其主要成分灯盏花乙素(C21H18O12)的化学结构式为4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，与野黄芩苷(Scutellarin)为同一物质。
灯盏花素的药代动力学研究表明，灯盏花素在胃肠道主要以被动扩散方式吸收。然而灯盏花素在弱酸(十二指肠及小肠)至强酸性(胃)水介质中不溶解，致使常规剂型片剂、胶囊剂等口服剂型的生物利用度存在问题，在疗效方面表现出起效慢、个体差异大等问题。因此提高灯盏花素在胃肠道的溶解度将能有效地促进灯盏花素的吸收，达到提高生物利用度的目的。有专利(公开号CN1228959)将灯盏花素制成软胶囊，速溶片(公开号CN12552277A)、磷脂复合物(公开号CN1359682A)和脂质体(公开号CN1444948A)，改善灯盏花素的溶出速度，提高生物利用度。灯盏花素注射液稳定性差，易缓慢水解、氧化和沉淀，较难解决澄明度差和含量不稳定的问题。为了提高稳定性，有专利(公开号CN1187365 灯盏花素注射液稳定的处方和工艺过程)在注射液中加入了亚硫酸氢钠等抗氧剂，或将其制成冻干粉针(公开号CN1095934 灯盏花素粉针剂及制备方法；公开号CN1133180 注射用灯盏花素冻干剂及制备方法)，然而通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度的方法未见报道。
环糊精为环状低聚糖化合物，能将一些物质包合入其环状结构中，形成“分子胶囊”，从而提高药物的溶解度和稳定性。
发明内容
本发明的目的提供一种灯盏花素环糊精包合物及其制剂，它可以提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。
本发明的特征在于通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。环糊精及其衍生物与灯盏花素的比例为1～10mol∶1mol范围内的任何一种比例。可制备的制剂指药剂学上所包括的片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、滴丸剂、注射剂等，片剂有普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡腾片、含片、肠溶片等，胶囊剂有硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等，注射剂有注射液、静脉输液、注射用无菌粉末等。
本发明中的灯盏花素主要指灯盏花乙素，其化学结构式为4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，与野黄芩苷(Scutellarin)为同一物质。
本发明中的环糊精及其衍生物包括γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、SBE-β-环糊精(磺酸基-β-环糊精)、由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-环糊精，其中羟丙基-β-环糊精、SBE-β-环糊精包合率较高。本发明优选使用β-环糊精及其衍生物，尤其优选使用羟丙基-β-环糊精。
本发明的优点在于利用环糊精的包合作用提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。
本发明的制备可以通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物的包合物或通过加入环糊精及其衍生物来实现，包合物的制备可以采用共沉淀法、逐步滴加法、浆状法和揉捏法等，制剂的制备可以采用药剂学中通用的制备方法，使用药剂学的各种通用的药用辅料。
以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制。
实施例1称取羟丙基-β-环糊精10g，置于烧杯中，加200ml蒸馏水溶解，加入灯盏花素粉末3g，用0.1molNaOH调节pH值至7，搅拌使溶解，连续搅拌1小时，用0.1molHCl调节pH值至6，过滤，滤液冷冻干燥，或喷雾干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。X衍射图表明灯盏花素的晶体峰消失，灯盏花素以与环糊精形成包合物。
实施例2称取羟丙基-β-环糊精10g，置于100ml烧杯中，加50ml蒸馏水溶解，加入灯盏花素粉末2g，超声波震荡1小时，过滤，滤液冷冻干燥，或喷雾干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。X衍射图表明灯盏花素以与环糊精形成包合物。例中的羟丙基-β-环糊精可以用SBE-β-环糊精代替，操作不变。
实施例3称取β-环糊精10g，置于烧杯中，加200ml蒸馏水，水浴加热使溶解，加入灯盏花素粉末3g，用0.1molNaOH调节pH值至7，搅拌使溶解，连续搅拌1小时，用0.1molHCl调节pH值至6，过滤，滤液冷冻干燥，或喷雾干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。X衍射图表明灯盏花素的晶体峰消失，灯盏花素以与环糊精形成包合物。
实施例4称取羟乙基-β-环糊精10g，置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入灯盏花素粉末2g，充分研磨均匀，继续研磨8小时，经减压干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。本法在工业生产中，可以用胶体磨代替手工研磨。
实施例5称取环糊精10g，置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入灯盏花素粉末1.5g，充分研磨均匀，继续研磨8小时，经减压干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。本法在工业生产中，可以用胶体磨代替手工研磨。
实施例6称取灯盏花素粉末4g，置于1000ml烧杯中，加700ml注射用水搅匀，加入羟丙基-β-环糊精15g，用0.1molNaOH或0.1molHCl调节pH值至6.3，搅拌使灯盏花素溶解，加注射用水至1000ml，加0.1％活性炭搅拌吸附15分钟，过滤除炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌封，灭菌即得含有环糊精的灯盏花素注射液；或加入适量的如低分子右旋糖酐、甘露醇、乳糖等赋形剂，过滤，分装，冷冻干燥即得灯盏花素冻干粉针。
实施例7将实施例1所得灯盏花素环糊精包合物，过60目筛，所得粉末与可压性淀粉按1∶2(重量比)混匀，加入10％微晶纤维素，5％羧甲基淀粉钠，同时加入1％微粉硅胶，混匀，按直接压片法压片(20mg/片)，即得灯盏花素环糊精分散片。
实施例8将实施例3所得灯盏花素环糊精包合物，过80目筛，所得粉末与甘露醇粉按1∶3(重量比)混匀，加入10％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过16目筛制粒，干燥后加1％硬脂酸镁，混匀，14目筛整粒，压片(40mg/片)，即得灯盏花素环糊精咀嚼片。
实施例9将实施例5所得灯盏花素环糊精包合物，过60目筛，粉末直接灌硬胶囊，即得灯盏花素环糊精硬胶囊剂(50mg/粒)。
实施例10将实施例4所得灯盏花素环糊精包合物，过80目筛，所得粉末与淀粉按1∶1(重量比)混匀，加入10％低取代羟丙基纤维素，混匀，加入10％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过16目筛制粒，干燥后加1％硬脂酸镁，混匀，14目筛整粒，压片(20mg/片)，即得灯盏花素环糊精普通片；普通片在包衣锅中包肠溶衣即得灯盏花素环糊精肠溶片。
实施例11将实施例2所得灯盏花素环糊精包合物溶于蒸馏水中，加入适量木糖醇(根据口感)，制成50mg/10ml的溶液，药液经0.22μm微孔滤膜过滤后，灌封于10ml的口服液瓶中，流通蒸汽灭菌30分钟，即得灯盏花素环糊精口服液(合剂)。
权利要求
1.灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。环糊精及其衍生物与灯盏花素的比例为1～10mol∶1mol。
2.根据权利要求1所述的灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所用的环糊精及其衍生物包括γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精(SBE-β-环糊精)、由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-环糊精。
3.根据权利要求1所述的灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所用的灯盏花素主要含灯盏花乙素，其化学结构式为4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，与野黄芩苷(Scutellarin)为同一物质。
4.根据权利要求1所述的灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的制剂指药剂学上所包括的片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、滴丸剂、注射剂、栓剂等，片剂有普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡腾片、含片、肠溶片等，胶囊剂有硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等，注射剂有注射液、静脉输液、注射用无菌粉末等。
5.根据权利要求4所述的灯盏花素环糊精包合物制剂，其特征在于制剂中可包含其它药用辅料。
全文摘要
本发明是灯盏花素环糊精包合物及其制剂，它通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。所用β－环糊精及其衍生物与灯盏花素的比例为1～10mol∶1mol。本发明可制成具有较高生物利用度的片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、栓剂，同时还可制成质量稳定的口服液和注射液等剂型。
文档编号A61K9/00GK1739537SQ20041007506
公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月26日 优先权日2004年8月26日
发明者张红军 申请人:张红军
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说利用环糊精及其衍生物与灯盏花素形成包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度和稳定性从而制成灯盏花素环糊精包合物及其制剂。
背景技术：
灯盏花素是从灯盏花中分离出的一类黄酮类成分，主要含灯盏花乙素(Breviscarpine)、少量灯盏甲素及其它黄酮类成分。药理研究表明灯盏花素具有以下作用增加脑血流量，降低血管阻力，提高血脑屏障通透性；对抗由二磷酸腺苷引起的血小板聚集及高粘滞血症，抑制血栓形成；有效降低脑梗塞患者的血浆粘度、红细胞压积、血小板聚集率和纤维蛋白原，抑制缺血性脑血管病患者的脂蛋白代谢异常；增加心肌营养血量，改善微循环，扩张冠状动脉，减慢心率，降低心肌收缩力，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，抗心肌缺血。临床上主要用于治疗中风后遗症，冠心病，心绞痛。
灯盏花素为黄色的粉末，有一定引湿性，无臭，无味或味微咸，几乎不溶于水，溶于碱和冰醋酸，微溶于有机溶剂。其主要成分灯盏花乙素(C21H18O12)的化学结构式为4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，与野黄芩苷(Scutellarin)为同一物质。
灯盏花素的药代动力学研究表明，灯盏花素在胃肠道主要以被动扩散方式吸收。然而灯盏花素在弱酸(十二指肠及小肠)至强酸性(胃)水介质中不溶解，致使常规剂型片剂、胶囊剂等口服剂型的生物利用度存在问题，在疗效方面表现出起效慢、个体差异大等问题。因此提高灯盏花素在胃肠道的溶解度将能有效地促进灯盏花素的吸收，达到提高生物利用度的目的。有专利(公开号CN1228959)将灯盏花素制成软胶囊，速溶片(公开号CN12552277A)、磷脂复合物(公开号CN1359682A)和脂质体(公开号CN1444948A)，改善灯盏花素的溶出速度，提高生物利用度。灯盏花素注射液稳定性差，易缓慢水解、氧化和沉淀，较难解决澄明度差和含量不稳定的问题。为了提高稳定性，有专利(公开号CN1187365 灯盏花素注射液稳定的处方和工艺过程)在注射液中加入了亚硫酸氢钠等抗氧剂，或将其制成冻干粉针(公开号CN1095934 灯盏花素粉针剂及制备方法；公开号CN1133180 注射用灯盏花素冻干剂及制备方法)，然而通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度的方法未见报道。
环糊精为环状低聚糖化合物，能将一些物质包合入其环状结构中，形成“分子胶囊”，从而提高药物的溶解度和稳定性。
发明内容
本发明的目的提供一种灯盏花素环糊精包合物及其制剂，它可以提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。
本发明的特征在于通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。环糊精及其衍生物与灯盏花素的比例为1～10mol∶1mol范围内的任何一种比例。可制备的制剂指药剂学上所包括的片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、滴丸剂、注射剂等，片剂有普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡腾片、含片、肠溶片等，胶囊剂有硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等，注射剂有注射液、静脉输液、注射用无菌粉末等。
本发明中的灯盏花素主要指灯盏花乙素，其化学结构式为4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，与野黄芩苷(Scutellarin)为同一物质。
本发明中的环糊精及其衍生物包括γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、SBE-β-环糊精(磺酸基-β-环糊精)、由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-环糊精，其中羟丙基-β-环糊精、SBE-β-环糊精包合率较高。本发明优选使用β-环糊精及其衍生物，尤其优选使用羟丙基-β-环糊精。
本发明的优点在于利用环糊精的包合作用提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。
本发明的制备可以通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物的包合物或通过加入环糊精及其衍生物来实现，包合物的制备可以采用共沉淀法、逐步滴加法、浆状法和揉捏法等，制剂的制备可以采用药剂学中通用的制备方法，使用药剂学的各种通用的药用辅料。
以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制。
实施例1称取羟丙基-β-环糊精10g，置于烧杯中，加200ml蒸馏水溶解，加入灯盏花素粉末3g，用0.1molNaOH调节pH值至7，搅拌使溶解，连续搅拌1小时，用0.1molHCl调节pH值至6，过滤，滤液冷冻干燥，或喷雾干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。X衍射图表明灯盏花素的晶体峰消失，灯盏花素以与环糊精形成包合物。
实施例2称取羟丙基-β-环糊精10g，置于100ml烧杯中，加50ml蒸馏水溶解，加入灯盏花素粉末2g，超声波震荡1小时，过滤，滤液冷冻干燥，或喷雾干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。X衍射图表明灯盏花素以与环糊精形成包合物。例中的羟丙基-β-环糊精可以用SBE-β-环糊精代替，操作不变。
实施例3称取β-环糊精10g，置于烧杯中，加200ml蒸馏水，水浴加热使溶解，加入灯盏花素粉末3g，用0.1molNaOH调节pH值至7，搅拌使溶解，连续搅拌1小时，用0.1molHCl调节pH值至6，过滤，滤液冷冻干燥，或喷雾干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。X衍射图表明灯盏花素的晶体峰消失，灯盏花素以与环糊精形成包合物。
实施例4称取羟乙基-β-环糊精10g，置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入灯盏花素粉末2g，充分研磨均匀，继续研磨8小时，经减压干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。本法在工业生产中，可以用胶体磨代替手工研磨。
实施例5称取环糊精10g，置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入灯盏花素粉末1.5g，充分研磨均匀，继续研磨8小时，经减压干燥，所得固体即为灯盏花素环糊精包合物。本法在工业生产中，可以用胶体磨代替手工研磨。
实施例6称取灯盏花素粉末4g，置于1000ml烧杯中，加700ml注射用水搅匀，加入羟丙基-β-环糊精15g，用0.1molNaOH或0.1molHCl调节pH值至6.3，搅拌使灯盏花素溶解，加注射用水至1000ml，加0.1％活性炭搅拌吸附15分钟，过滤除炭，滤液经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌封，灭菌即得含有环糊精的灯盏花素注射液；或加入适量的如低分子右旋糖酐、甘露醇、乳糖等赋形剂，过滤，分装，冷冻干燥即得灯盏花素冻干粉针。
实施例7将实施例1所得灯盏花素环糊精包合物，过60目筛，所得粉末与可压性淀粉按1∶2(重量比)混匀，加入10％微晶纤维素，5％羧甲基淀粉钠，同时加入1％微粉硅胶，混匀，按直接压片法压片(20mg/片)，即得灯盏花素环糊精分散片。
实施例8将实施例3所得灯盏花素环糊精包合物，过80目筛，所得粉末与甘露醇粉按1∶3(重量比)混匀，加入10％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过16目筛制粒，干燥后加1％硬脂酸镁，混匀，14目筛整粒，压片(40mg/片)，即得灯盏花素环糊精咀嚼片。
实施例9将实施例5所得灯盏花素环糊精包合物，过60目筛，粉末直接灌硬胶囊，即得灯盏花素环糊精硬胶囊剂(50mg/粒)。
实施例10将实施例4所得灯盏花素环糊精包合物，过80目筛，所得粉末与淀粉按1∶1(重量比)混匀，加入10％低取代羟丙基纤维素，混匀，加入10％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过16目筛制粒，干燥后加1％硬脂酸镁，混匀，14目筛整粒，压片(20mg/片)，即得灯盏花素环糊精普通片；普通片在包衣锅中包肠溶衣即得灯盏花素环糊精肠溶片。
实施例11将实施例2所得灯盏花素环糊精包合物溶于蒸馏水中，加入适量木糖醇(根据口感)，制成50mg/10ml的溶液，药液经0.22μm微孔滤膜过滤后，灌封于10ml的口服液瓶中，流通蒸汽灭菌30分钟，即得灯盏花素环糊精口服液(合剂)。
权利要求
1.灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。环糊精及其衍生物与灯盏花素的比例为1～10mol∶1mol。
2.根据权利要求1所述的灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所用的环糊精及其衍生物包括γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精(SBE-β-环糊精)、由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-环糊精。
3.根据权利要求1所述的灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所用的灯盏花素主要含灯盏花乙素，其化学结构式为4`，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，与野黄芩苷(Scutellarin)为同一物质。
4.根据权利要求1所述的灯盏花素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的制剂指药剂学上所包括的片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、滴丸剂、注射剂、栓剂等，片剂有普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡腾片、含片、肠溶片等，胶囊剂有硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等，注射剂有注射液、静脉输液、注射用无菌粉末等。
5.根据权利要求4所述的灯盏花素环糊精包合物制剂，其特征在于制剂中可包含其它药用辅料。
全文摘要
本发明是灯盏花素环糊精包合物及其制剂，它通过制备灯盏花素与环糊精及其衍生物包合物或通过加入环糊精及其衍生物来提高灯盏花素在水中的溶解度、增加灯盏花素的稳定性、进而提高灯盏花素的生物利用度。所用β－环糊精及其衍生物与灯盏花素的比例为1～10mol∶1mol。本发明可制成具有较高生物利用度的片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、栓剂，同时还可制成质量稳定的口服液和注射液等剂型。
文档编号A61K9/00GK1739537SQ20041007506
公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月26日 优先权日2004年8月26日
发明者张红军 申请人:张红军
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