一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂的制作方法
专利名称：一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌中药制剂及其制备方法，具体地说是一种治疗消化道癌症并能有效减轻晚期癌症患者癌痛的中药制剂及其制备方法，属于中药
背景技术：
随着工业的快速发展和人类生存环境受工业污染的加剧，各种癌症的发病率呈逐年上升的趋势，因此在当今世界，癌症是严重危害人类健康的疾病。目前不完全统计，世界上患各种癌症的患者约有4000万人，仅中国就占800万人，我国每年死于各种癌症的患者就有160万人，另外还有70％的晚期癌症患者深受癌症疼痛的折磨。我国常见的是消化道恶性肿瘤，消化系统的胃、肝、食管、结直肠癌占我国癌症发病率的57.8％，胃癌占全球胃癌发病率的1/3左右，就诊者多属晚期，已失去手术治疗机会，化疗和放疗效果亦不理想，且副作用大，而传统中医药对晚期消化道癌症的治疗方法和中成药存在组方大，疗效不稳定和治愈率低，且晚期癌症疼痛均用度冷丁止痛，属成瘾性止痛剂，晚期病人依赖性很痛苦。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂。
本发明是按以下方式实现的，中药原料的主要成份是生川乌和生草乌，它们的重量比组成为生川乌500-1000份，生草乌500-2000份，辅料适量，辅料的成分可根据不同剂型而定，比如淀粉、羧甲基纤维素、甜蜜素、橘子香精、山梨酸钾、氮酮和甘露醇等。本发明所述制剂包括颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸、口服液、巴布剂、注射剂(小针、输液、冻干粉针等)、乳剂、多相脂质体、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂等。本发明的中药制剂和现有技术相比，既能抑制和杀伤癌细胞，又具有与度冷丁相似的镇痛作用，且不成瘾，还能抗炎和增强肌体免疫功能，提高生存质量，延长生存期。
本发明的中药制剂是根据中国传统医学的理论和丰富的临床实践研制而成，用药配伍机理如下川乌为毛茛科植物，将其干燥母根入药，其性大热，味辛甘，有大毒，入脾命门二经，功效为祛寒湿，散风邪，温经止痛，治风寒湿痹，历节风痛，四肢拘挛，半身不遂，头风头痛，心腹冷痛，阴疽肿毒，治痈攻肿等。
草乌为毛茛科植物，将其干燥块根入药，其性热，味辛，有毒，入肝脾肺经，功效搜风吸湿，散寒止痛，开痰消肿，治风寒湿痹，中风瘫痪，痈疽疔疮等症。
上述二药配合使用，作用相加，在祖国医学中历来认为川乌草乌具有回阴救逆，破癓积，散寒止痛等作用，用于痈疽未溃阴疽肿痛的治疗。
实施方式一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，它是由以下重量配比的中药原料组成生川乌500-1000份，生草乌500-2000份，制备步骤为将生川乌和生草乌用4-8倍重量比的95％乙醇提取，收集醇提取液，过滤，为A液备用；醇提后的药渣加5-10倍重量的注射用水，用10％的稀盐酸调PH＝2-4，煎煮提取3次，合并提取液，过滤，减压浓缩至比重为1∶1.1～1.2，加入3-5倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，减压蒸馏回收乙醇，减压浓缩至比重为1∶1.2～1.3，加入5-8倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，制成B液；合并AB液，减压蒸馏回收乙醇，调节PH＝3-4，煮沸1-2小时，减压浓缩至1/2体积制成双乌提取液，双乌提取液与适当辅料混合制备药剂学所说的中成药。
一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，它是由生川乌1000份和生草乌1000份为原料经提取后加入适当辅料制备而成。
一种治疗消化道癌症并能减轻癌痛的中药制剂，双乌提取液与适当辅料混合制备药剂学所说的中成药有颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、口服液、巴布剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂、多相脂质体、靶向制剂具体制备工艺包括如下步骤(1)颗粒剂、片剂和胶囊剂的制备称取双乌提取液1500份添加蔗糖100份、糊精500份混合均匀，经制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得。
(2)滴丸的制备称取双乌提取液2000份，喷雾干燥，粉碎成细粉，另取PEG-6000 50份于水浴上加热至熔融后，将细纷加入搅匀，滴入冷液体石蜡中，吸去表面液体石蜡干燥即得。
(3)口服液的制备称取双乌提取液1000份，添加甜密素10份、桔子香精5份、山梨酸钾3份，加水500份搅拌溶解，调整PH值4.0-7.0，过滤灌装、灭菌即得。
(4)巴布剂的的制备分别将卡波姆2-4份、桃胶1-3份、明胶2-5份加入甘油300份中混合均匀，再加入20份10％的氢氧化钠溶液搅拌均匀，置50-60℃温度下保温30分钟，然后将冰片3-8份、樟脑4-6份、丙二醇4-7份、氮酮2-6份加入甘油的混合液中混合溶解后，然后称取双乌提取液1500份加入搅拌均匀，趁热涂布在介质上分割和包装即得。
(5)注射液的制备称取双乌提取液1000份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，精滤，灌封、灭菌、包装即得。
(6)输液剂的制备称取双乌提取液1000份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，加入适量葡萄糖或氯化钠溶解搅拌均匀，加活性炭吸附煮沸，过滤脱炭，精滤，灌封、灭菌即得。
(7)冻干粉针剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，过滤备用；取甘露醇100份加注射用水煮沸溶解，活性炭吸附，过滤脱炭，滤液与双乌提取液混合搅拌均匀，调PH＝5.0-6.5精滤，灭菌分装，冷冻干燥，封口即得。
实施例1配方一生川乌1000份，生草乌2000份配方二生川乌1500份，生草乌2000份配方三生川乌800份，生草乌1500份配方四生川乌1000份，生草乌1000份双乌提取液的制备按配方比例称取生川乌和生草乌混合粉碎至20-60目，用4-8倍重量比的95％乙醇浸泡提取，收集醇提取液为A液备用；乙醇提取后的药渣加5-10倍重量的注射用水，用10％的稀盐酸调PH＝2-4，煎煮提取3次，合并提取液，减压浓缩至比重为1∶1.1～1.2，加入3-5倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，减压蒸馏回收乙醇，减压浓缩至比重为1∶1.2～1.3，加入5-8倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，制成B液；合并AB液，减压蒸馏回收乙醇，调节PH＝3-4，煮沸1-2小时，减压浓缩至1/2体积制成双乌提取液备用。
实施例2片剂的制备取双乌提取液1200份加入蔗糖100份、糊精500份，加入硬脂酸镁50份混合均匀，制粒，过筛，干燥，压片，包衣包装即得。
实施例3胶囊的制备取双乌提取液1600份，喷雾干燥，加入淀粉500份，混匀，制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得。
实施例4颗粒剂的制备取双乌提取液1800份，喷雾干燥，加入淀粉300份混匀，制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得。
实施例5滴丸的制备取双乌提取液1700份，喷雾干燥，粉碎成细粉，另取PEG-6000 100份于水浴上加热至熔融后，加入细纷，搅匀，滴入冷液体石蜡中，吸去表面液体石蜡干燥即得。
实施例6口服液的制备取双乌提取液1600份，加入甜密素100份、桔子香精山梨酸甲50份，搅拌溶解，加水，调整PH值4.0-7.0，过滤灌装、灭菌即得。
实施例7巴布剂的制备分别将卡波姆3份、桃胶3份、明胶5份加入甘油300份中混合均匀，再加入适量10％的氢氧化钠溶液搅拌均匀，置50-60℃温度下保温30分钟，然后称取冰片6份、樟脑5份、丙二醇6份、氮酮3份加入甘油的混合液中混合溶解后，然后称取双乌提取液1500份加入搅拌均匀，趁热涂布在介质上分割和包装即得。
实施例8注射剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，精滤，灌封、灭菌、包装即得。
实施例9输液剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，加入适量葡萄糖或氯化钠溶解搅拌均匀，加活性炭吸附煮沸，过滤脱炭，精滤，灌封、灭菌包装即得。
实施例10冻干粉针的制备称取双乌提取液1800份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5；过滤备用；取甘露醇100份加注射用水煮沸溶解，活性炭吸附，过滤脱炭，滤液与双乌提取液混合搅拌均匀，调PH＝5.0-6.5，精滤，灭菌分装，冷冻干燥，封口，即得。
试验结果与数据(以注射液为例)1、对人体胃癌细胞体外抑制实验结果表明本品对体外生长之胃癌细胞有一定的杀伤作用。存活的可育细胞与药物呈负相关。
2、细胞有丝分裂抑制实验结果表明药物组与对照组比较，有丝分裂指数有显著差异，并与药物浓度等呈负相关。
3、动物移植性肿瘤的抑制作用，对小鼠肝癌抑瘤率为62％(ρ＜0.01)。
4、对小鼠移植性肿瘤前胃癌Fc和内瘤S180有一定抑瘤作用，瘤量抑制率为65％(ρ＜0.01)。对小鼠Lewis肺癌自发转移亦有抑制作用，瘤重抑制率为85％(ρ＜0.01)。
5、药代动力学研究结果表明，本品动物肌注后，能很快吸收进入血液，迅速分布到各脏器，肝中浓度最高，肺、肾分布次多，较少者依次为脾、心、胃和肠，最后主要以原型尿经尿液排出。
6、薄层色谱分析结果表明，该提取工艺的提取物主要为水解的原碱类生物碱。
7、采用低压硅胶柱层析装置，从该注射液中分离了具有抗炎、止痛活性的2个生物碱，经mp测定、TLC分析和UV、IR、NMR、MS等四大波谱证实。为该制剂临床用于镇静、抗炎、止痛、消块制水治疗的科学依据。
8、采用小鼠热板法镇痛试验结果表明，本品有较好的镇静止痛作用，与生理盐水相比较，差异非常显著(ρ＜0.01)，与度冷丁相比较，差异不显著(ρ＞0.05)，镇痛作用与度冷丁相似。
9、对小鼠的毒效动力学研究结果表明，小鼠ip给药后，药物的消除呈一级动力学过程，并符合血管外给药的一房室开放模型。其表观消除速率常数K为0.00117min-1，其表观半衰期为59.23min。为临床用药安全有效提供科学依据。
10、对小鼠的镇痛作用及其药效动力学研究结果显示，具有显著的镇痛作用，其2mg.Kg-1ip作用强度与吗啡10mg.Kg-1ip相当。药效消除基本呈一级动力学过程，并基本符合血管外给药的一房室开放模型，其吸收相速率常数K为0.02654min-1，药效倍增期为26.12min，其消除相速率常数K为0.007968min-1，药效半衰期t1/2E为87min，其药效达峰时间为80.16min，峰强度为149.24ΔE％(58.27S)。药效持续时间均为6～7小时。
11、抗炎免疫作用及其药效动力学研究结果，表明本品对巴豆油所致的小鼠急性炎症有明显的抗炎作用(ρ＜0.01)，对鼠佐剂关节炎原发性和继发性足趾肿胀均有明显的抑制作用。药效动力学分析结果显示，其药效强度的衰减呈一级动力学过程并基本符合血管外给药的一房室开放模型。其吸收相，药效上升速率常数Ka为2.0381l/h；药效倍增期T1/2Gyl0.3h，消除相其消除相的速率常数K为0.1488l/h；药效半衰期T1/2为4.7h；达峰时间Tmax为2.1h；峰效应Emax为30.201。
典型病例病例1、马××，男，56岁，农民。肝区疼痛一年余，经超声波及同位素检查，有占位性体征，肝穿刺病理诊断为肝细胞癌。肝大肋下7.5cm，有腹水，卧床不起，肌注本品每次2ml，每日2次，30日为一个疗程，共用3个疗程，症状明显好转，腹水消失，肿块缩小，食欲增加，能参加一般工作，生命延续5年4个月。后因车祸身亡。
病例2、李××，男，52岁，手术病理诊断为胃癌，术后8个月癌症转移，右上腹可触及7×10cm之硬肿物，压痛(+)固定不可移。患者自诉左肩与腰部疼痛，恶习呕吐，不能进食，呕逆、卧床不起。肌注本品每次2ml，每日2次，一周后症状见缓解，呕逆消失，夜间能入睡、能进食、二周后不呕吐、日进食1-2两，三周后可坐起饮食更增、腹部包块见软，略见缩小。一月后病情明显好转，饮食量每日4两，包块明显变小，一个半月查腹部包块已不能触及。
病例3、王××，胃癌合并肝及大网膜转移，不能手术。肌注本品治疗半年后，肝由肋下6cm缩小为3cm，腹胀腹痛消失食欲增加。
病例4、车××，男，65岁，经钡餐和胃镜检查诊断为胃癌晚期，广泛转移(直肠)无手术指征。用本品治疗3个疗程(90天)，病情明显好转，梗阻症状消失，呕吐消除，食欲增加，胃肠钡餐复查癌肿得到控制，肿块有所缩小。
病例5、罗××，男，50岁，经B超，同位素扫描证实为原发性肝癌。用用本品治疗2个月，肌注本品每次2ml，每日2次，肝脏明显缩小，由肋下6cm缩小到3cm，剑突下由10cm缩小到6cm，肝区隐痛消失。黄胆消失腹水明显减少，病情好转出院继续治疗。
病例6、黄××，男60岁，胰腺癌广泛转移。治疗前手术探查胰腺低分化腺癌已广泛转移，末切除已病危。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗3个月后，治疗后能下床活动，骑自行车，饮食活动如常。B超示病灶末发展(治疗30天)。
病例7、彭××，胰头癌。治疗前胰头癌，上腹疼痛。检查说明CT示胰头癌并胆总管扩张。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗2个月后，上腹疼痛消失，饮食、大小便正常，活动正常。检查说明B超示肝、胆、胰、脾末见明显异常。
病例8、张××，男，59岁，胃癌，肝转移。治疗前；胃癌术后，肝转移，肝区胀痛食少。肝扫描，詹达叶可见结节型约占位‘曲质变’。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗2个月后，肝区疼痛消失，饮食活动正常。肝扫描，肝内未见占位病变。
病例9、刘×，男，54岁，肺癌、脑转移。治疗前，肺鳞癌手术5月份，颈部淋巴结转移，CT示脑转移癌，表现为头痛恶心。治疗肌注本品每次2ml，每日2次，治疗2个月后，CT示脑转移病灶消失，头痛恶心均愈。
病例10、牛××，男，42岁，直肠癌。治疗前直肠癌，大使6-7天一次使血，大便变细(约0.5CM)。原计划手术改道用人造肛。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗3个月后，大便恢复正常粗，一日一次。手术中发现肿块已缩小位置上移，切除病灶后末改道。
病例11、马××男，55岁，原发性肝癌，肝区疼痛肝大助下5cm，剑下7.5cm，质硬，表面有节结感，触痛明显，，肝扫描占位性病变，肌注本品每次2ml；每日2次，治疗3个月后，肝区疼痛消，肝大肋下可及质软无触痛，肝扫描末见占位性病变。
总结临床应用晚期消化道恶性肿瘤241例，男180例，女61例，年龄最小19岁，最大79岁，40岁以上的有220例，占91.2％，全部病例均经胃镜检查，组织活检，B超，钡餐检查，病理检查证实。用法与用量，肌注本发明的制剂，2m1/次，2次/日，30日为一个疗程，可连续给药三个疗程，或更长，经临床治疗晚期消化道癌症241例，其中胃癌205例，有效率为68.1％；肝癌36例，有效率59.5％，本制剂可缓解晚期恶性肿瘤症状，使疼痛减轻，止痛有效率为100％，显效率63％以上，吞咽困难有效缓解率占83％，恶心呕吐有效缓解率87.5％，食欲改善率为75％，病人体重稳定且有增加占75％，巨噬细胞吞噬率治疗前平均44％治疗后65％，提高了免疫功能，有的幽门梗阻缓解，胃癌钡餐摄片复查及肝癌同位素扫描图均证实肿块均有缩小，癌性腹水减轻，术后病例报告，癌细胞空泡变性，核空泡退行性变或淋巴结结构完全破碎。提高生存质量，延长生存期，且治疗过程中无不良反应。
临床应用治疗中晚期癌症疼痛患者168例，疼痛分级按URS分级，本组消化系癌病100例，其他癌痛68例，癌痛时间大于3个月71例，大于6个月97例。用药方法肌注，一日2次，一次2ml。结果对各种癌痛均有止痛作用，原发性肝癌、胃癌等消化系肿瘤效果最好，骨肉瘤效果差。不同程度和性质的癌痛止痛效果不同，慢性轻度、胀痛、隐痛效果最好，急性重度、刺痛、绞痛、锐痛缓解程度差，与度冷丁、吗啡药物比较，无依赖性，显效慢，缓解时间长，度冷丁吗啡等药物依赖者采用本品，获理想效果，增加剂量效果增强。
权利要求
1.一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，其特征在于它是由以下重量配比的中药原料制成；生川乌500-1000份，生草乌500-2000份，制备步骤为；将粉碎后的生川乌和生草乌用4-8倍重量比的95％乙醇浸泡提取，收集醇提取液，过滤，为A液备用；醇提取后的药渣加5-10倍重量的注射用水，用10％的稀盐酸调PH＝2-4，煎煮提取3次，合并提取液，减压浓缩至比重为1∶1.1～1.2，加入3-5倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，减压蒸馏回收乙醇，减压浓缩至比重为1∶1.2～1.3，再加入5-8倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，制成B液；合并AB液，减压蒸馏回收乙醇，调节PH＝3-4，煮沸1-2小时，减压浓缩至1/2体积制成双乌提取液，双乌提取液与适当辅料混合制备药剂学所说的中成药制剂。
2.根据权利要求书1所述的一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，其特征在于它是由生川乌1000份和生草乌1000份为原料经提取后加入适当辅料制备而成。所述辅料根据制备不同的剂型包括蔗糖、糊精、PEG-6000、甜密素、桔子香精、山梨酸钾、卡波姆、桃胶、明胶、甘油、氮酮、甘露醇。
3.根据权利要求书1或2所述的一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，其特征在于所述制剂包括颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸、口服液、巴布剂、注射剂、乳剂、多相脂质体、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂等；具体制备工艺如下(1)颗粒剂、片剂和胶囊剂的制备称取双乌提取液1500份添加适量蔗糖、糊精混合均匀，再经制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得；(2)滴丸的制备称取双乌提取液2000份，喷雾干燥，粉碎成细粉，另取PEG-6000 30-100份于水浴上加热至熔融后，将细纷加入搅匀，滴入冷液体石蜡中，吸去表面液体石蜡干燥即得；(3)口服液的制备称取双乌提取液1000份，添加适量甜密素、桔子香精、山梨酸钾，加水500份搅拌溶解，调整PH值4.0-7.0，过滤灌装、灭菌即得；(4)巴布剂的的制备分别将卡波姆2-4份、桃胶1-3份、明胶2-5份加入甘油3-8份中混合，加入适量10％的氢氧化钠溶液，置50-60℃温度下保温，然后将冰片3-8份、樟脑4-6份、丙二醇4-7份、氮酮2-6份加入甘油的混合液中混合溶解后，然后将双乌提取液1500份加入搅拌均匀，趁热涂布在介质上分割和包装即得；(5)注射液的制备称取双乌提取液1000份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，精滤，灌封、灭菌、包装即得；(6)输液剂的制备；称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，加入适量葡萄糖或氯化钠溶解搅拌均匀，加活性炭吸附煮沸，过滤脱炭，精滤，灌封、灭菌即得；(7)冻干粉针剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，过滤备用；取甘露醇加注射用水煮沸溶解，活性炭吸附，过滤脱炭，滤液与双乌提取液混合搅拌均匀，调PH5.0-6.5，精滤，灭菌分装，冷冻干燥，封口即得。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂及其制备方法，它主要是由生川乌和生草乌为基本组方制备而成，为抗肿瘤药物，该制剂与传统中药制剂相比具有镇静、止痛、抗炎、抑制癌细胞扩散、增强机体免疫功能等功效，用于胃癌、肝癌等消化道癌症的治疗和各种晚期癌症的治疗和止痛，对肺癌、骨癌、胰腺癌及其他癌症也有明显疗效。
文档编号A61K9/00GK1795897SQ20041007576
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年12月30日
发明者黄衍民, 孙学朴, 潘留华 申请人:黄衍民
技术领域：
本发明涉及一种抗癌中药制剂及其制备方法，具体地说是一种治疗消化道癌症并能有效减轻晚期癌症患者癌痛的中药制剂及其制备方法，属于中药
背景技术：
随着工业的快速发展和人类生存环境受工业污染的加剧，各种癌症的发病率呈逐年上升的趋势，因此在当今世界，癌症是严重危害人类健康的疾病。目前不完全统计，世界上患各种癌症的患者约有4000万人，仅中国就占800万人，我国每年死于各种癌症的患者就有160万人，另外还有70％的晚期癌症患者深受癌症疼痛的折磨。我国常见的是消化道恶性肿瘤，消化系统的胃、肝、食管、结直肠癌占我国癌症发病率的57.8％，胃癌占全球胃癌发病率的1/3左右，就诊者多属晚期，已失去手术治疗机会，化疗和放疗效果亦不理想，且副作用大，而传统中医药对晚期消化道癌症的治疗方法和中成药存在组方大，疗效不稳定和治愈率低，且晚期癌症疼痛均用度冷丁止痛，属成瘾性止痛剂，晚期病人依赖性很痛苦。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂。
本发明是按以下方式实现的，中药原料的主要成份是生川乌和生草乌，它们的重量比组成为生川乌500-1000份，生草乌500-2000份，辅料适量，辅料的成分可根据不同剂型而定，比如淀粉、羧甲基纤维素、甜蜜素、橘子香精、山梨酸钾、氮酮和甘露醇等。本发明所述制剂包括颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸、口服液、巴布剂、注射剂(小针、输液、冻干粉针等)、乳剂、多相脂质体、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂等。本发明的中药制剂和现有技术相比，既能抑制和杀伤癌细胞，又具有与度冷丁相似的镇痛作用，且不成瘾，还能抗炎和增强肌体免疫功能，提高生存质量，延长生存期。
本发明的中药制剂是根据中国传统医学的理论和丰富的临床实践研制而成，用药配伍机理如下川乌为毛茛科植物，将其干燥母根入药，其性大热，味辛甘，有大毒，入脾命门二经，功效为祛寒湿，散风邪，温经止痛，治风寒湿痹，历节风痛，四肢拘挛，半身不遂，头风头痛，心腹冷痛，阴疽肿毒，治痈攻肿等。
草乌为毛茛科植物，将其干燥块根入药，其性热，味辛，有毒，入肝脾肺经，功效搜风吸湿，散寒止痛，开痰消肿，治风寒湿痹，中风瘫痪，痈疽疔疮等症。
上述二药配合使用，作用相加，在祖国医学中历来认为川乌草乌具有回阴救逆，破癓积，散寒止痛等作用，用于痈疽未溃阴疽肿痛的治疗。
实施方式一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，它是由以下重量配比的中药原料组成生川乌500-1000份，生草乌500-2000份，制备步骤为将生川乌和生草乌用4-8倍重量比的95％乙醇提取，收集醇提取液，过滤，为A液备用；醇提后的药渣加5-10倍重量的注射用水，用10％的稀盐酸调PH＝2-4，煎煮提取3次，合并提取液，过滤，减压浓缩至比重为1∶1.1～1.2，加入3-5倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，减压蒸馏回收乙醇，减压浓缩至比重为1∶1.2～1.3，加入5-8倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，制成B液；合并AB液，减压蒸馏回收乙醇，调节PH＝3-4，煮沸1-2小时，减压浓缩至1/2体积制成双乌提取液，双乌提取液与适当辅料混合制备药剂学所说的中成药。
一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，它是由生川乌1000份和生草乌1000份为原料经提取后加入适当辅料制备而成。
一种治疗消化道癌症并能减轻癌痛的中药制剂，双乌提取液与适当辅料混合制备药剂学所说的中成药有颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、口服液、巴布剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂、多相脂质体、靶向制剂具体制备工艺包括如下步骤(1)颗粒剂、片剂和胶囊剂的制备称取双乌提取液1500份添加蔗糖100份、糊精500份混合均匀，经制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得。
(2)滴丸的制备称取双乌提取液2000份，喷雾干燥，粉碎成细粉，另取PEG-6000 50份于水浴上加热至熔融后，将细纷加入搅匀，滴入冷液体石蜡中，吸去表面液体石蜡干燥即得。
(3)口服液的制备称取双乌提取液1000份，添加甜密素10份、桔子香精5份、山梨酸钾3份，加水500份搅拌溶解，调整PH值4.0-7.0，过滤灌装、灭菌即得。
(4)巴布剂的的制备分别将卡波姆2-4份、桃胶1-3份、明胶2-5份加入甘油300份中混合均匀，再加入20份10％的氢氧化钠溶液搅拌均匀，置50-60℃温度下保温30分钟，然后将冰片3-8份、樟脑4-6份、丙二醇4-7份、氮酮2-6份加入甘油的混合液中混合溶解后，然后称取双乌提取液1500份加入搅拌均匀，趁热涂布在介质上分割和包装即得。
(5)注射液的制备称取双乌提取液1000份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，精滤，灌封、灭菌、包装即得。
(6)输液剂的制备称取双乌提取液1000份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，加入适量葡萄糖或氯化钠溶解搅拌均匀，加活性炭吸附煮沸，过滤脱炭，精滤，灌封、灭菌即得。
(7)冻干粉针剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，过滤备用；取甘露醇100份加注射用水煮沸溶解，活性炭吸附，过滤脱炭，滤液与双乌提取液混合搅拌均匀，调PH＝5.0-6.5精滤，灭菌分装，冷冻干燥，封口即得。
实施例1配方一生川乌1000份，生草乌2000份配方二生川乌1500份，生草乌2000份配方三生川乌800份，生草乌1500份配方四生川乌1000份，生草乌1000份双乌提取液的制备按配方比例称取生川乌和生草乌混合粉碎至20-60目，用4-8倍重量比的95％乙醇浸泡提取，收集醇提取液为A液备用；乙醇提取后的药渣加5-10倍重量的注射用水，用10％的稀盐酸调PH＝2-4，煎煮提取3次，合并提取液，减压浓缩至比重为1∶1.1～1.2，加入3-5倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，减压蒸馏回收乙醇，减压浓缩至比重为1∶1.2～1.3，加入5-8倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，制成B液；合并AB液，减压蒸馏回收乙醇，调节PH＝3-4，煮沸1-2小时，减压浓缩至1/2体积制成双乌提取液备用。
实施例2片剂的制备取双乌提取液1200份加入蔗糖100份、糊精500份，加入硬脂酸镁50份混合均匀，制粒，过筛，干燥，压片，包衣包装即得。
实施例3胶囊的制备取双乌提取液1600份，喷雾干燥，加入淀粉500份，混匀，制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得。
实施例4颗粒剂的制备取双乌提取液1800份，喷雾干燥，加入淀粉300份混匀，制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得。
实施例5滴丸的制备取双乌提取液1700份，喷雾干燥，粉碎成细粉，另取PEG-6000 100份于水浴上加热至熔融后，加入细纷，搅匀，滴入冷液体石蜡中，吸去表面液体石蜡干燥即得。
实施例6口服液的制备取双乌提取液1600份，加入甜密素100份、桔子香精山梨酸甲50份，搅拌溶解，加水，调整PH值4.0-7.0，过滤灌装、灭菌即得。
实施例7巴布剂的制备分别将卡波姆3份、桃胶3份、明胶5份加入甘油300份中混合均匀，再加入适量10％的氢氧化钠溶液搅拌均匀，置50-60℃温度下保温30分钟，然后称取冰片6份、樟脑5份、丙二醇6份、氮酮3份加入甘油的混合液中混合溶解后，然后称取双乌提取液1500份加入搅拌均匀，趁热涂布在介质上分割和包装即得。
实施例8注射剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，精滤，灌封、灭菌、包装即得。
实施例9输液剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加10份活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，加入适量葡萄糖或氯化钠溶解搅拌均匀，加活性炭吸附煮沸，过滤脱炭，精滤，灌封、灭菌包装即得。
实施例10冻干粉针的制备称取双乌提取液1800份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5；过滤备用；取甘露醇100份加注射用水煮沸溶解，活性炭吸附，过滤脱炭，滤液与双乌提取液混合搅拌均匀，调PH＝5.0-6.5，精滤，灭菌分装，冷冻干燥，封口，即得。
试验结果与数据(以注射液为例)1、对人体胃癌细胞体外抑制实验结果表明本品对体外生长之胃癌细胞有一定的杀伤作用。存活的可育细胞与药物呈负相关。
2、细胞有丝分裂抑制实验结果表明药物组与对照组比较，有丝分裂指数有显著差异，并与药物浓度等呈负相关。
3、动物移植性肿瘤的抑制作用，对小鼠肝癌抑瘤率为62％(ρ＜0.01)。
4、对小鼠移植性肿瘤前胃癌Fc和内瘤S180有一定抑瘤作用，瘤量抑制率为65％(ρ＜0.01)。对小鼠Lewis肺癌自发转移亦有抑制作用，瘤重抑制率为85％(ρ＜0.01)。
5、药代动力学研究结果表明，本品动物肌注后，能很快吸收进入血液，迅速分布到各脏器，肝中浓度最高，肺、肾分布次多，较少者依次为脾、心、胃和肠，最后主要以原型尿经尿液排出。
6、薄层色谱分析结果表明，该提取工艺的提取物主要为水解的原碱类生物碱。
7、采用低压硅胶柱层析装置，从该注射液中分离了具有抗炎、止痛活性的2个生物碱，经mp测定、TLC分析和UV、IR、NMR、MS等四大波谱证实。为该制剂临床用于镇静、抗炎、止痛、消块制水治疗的科学依据。
8、采用小鼠热板法镇痛试验结果表明，本品有较好的镇静止痛作用，与生理盐水相比较，差异非常显著(ρ＜0.01)，与度冷丁相比较，差异不显著(ρ＞0.05)，镇痛作用与度冷丁相似。
9、对小鼠的毒效动力学研究结果表明，小鼠ip给药后，药物的消除呈一级动力学过程，并符合血管外给药的一房室开放模型。其表观消除速率常数K为0.00117min-1，其表观半衰期为59.23min。为临床用药安全有效提供科学依据。
10、对小鼠的镇痛作用及其药效动力学研究结果显示，具有显著的镇痛作用，其2mg.Kg-1ip作用强度与吗啡10mg.Kg-1ip相当。药效消除基本呈一级动力学过程，并基本符合血管外给药的一房室开放模型，其吸收相速率常数K为0.02654min-1，药效倍增期为26.12min，其消除相速率常数K为0.007968min-1，药效半衰期t1/2E为87min，其药效达峰时间为80.16min，峰强度为149.24ΔE％(58.27S)。药效持续时间均为6～7小时。
11、抗炎免疫作用及其药效动力学研究结果，表明本品对巴豆油所致的小鼠急性炎症有明显的抗炎作用(ρ＜0.01)，对鼠佐剂关节炎原发性和继发性足趾肿胀均有明显的抑制作用。药效动力学分析结果显示，其药效强度的衰减呈一级动力学过程并基本符合血管外给药的一房室开放模型。其吸收相，药效上升速率常数Ka为2.0381l/h；药效倍增期T1/2Gyl0.3h，消除相其消除相的速率常数K为0.1488l/h；药效半衰期T1/2为4.7h；达峰时间Tmax为2.1h；峰效应Emax为30.201。
典型病例病例1、马××，男，56岁，农民。肝区疼痛一年余，经超声波及同位素检查，有占位性体征，肝穿刺病理诊断为肝细胞癌。肝大肋下7.5cm，有腹水，卧床不起，肌注本品每次2ml，每日2次，30日为一个疗程，共用3个疗程，症状明显好转，腹水消失，肿块缩小，食欲增加，能参加一般工作，生命延续5年4个月。后因车祸身亡。
病例2、李××，男，52岁，手术病理诊断为胃癌，术后8个月癌症转移，右上腹可触及7×10cm之硬肿物，压痛(+)固定不可移。患者自诉左肩与腰部疼痛，恶习呕吐，不能进食，呕逆、卧床不起。肌注本品每次2ml，每日2次，一周后症状见缓解，呕逆消失，夜间能入睡、能进食、二周后不呕吐、日进食1-2两，三周后可坐起饮食更增、腹部包块见软，略见缩小。一月后病情明显好转，饮食量每日4两，包块明显变小，一个半月查腹部包块已不能触及。
病例3、王××，胃癌合并肝及大网膜转移，不能手术。肌注本品治疗半年后，肝由肋下6cm缩小为3cm，腹胀腹痛消失食欲增加。
病例4、车××，男，65岁，经钡餐和胃镜检查诊断为胃癌晚期，广泛转移(直肠)无手术指征。用本品治疗3个疗程(90天)，病情明显好转，梗阻症状消失，呕吐消除，食欲增加，胃肠钡餐复查癌肿得到控制，肿块有所缩小。
病例5、罗××，男，50岁，经B超，同位素扫描证实为原发性肝癌。用用本品治疗2个月，肌注本品每次2ml，每日2次，肝脏明显缩小，由肋下6cm缩小到3cm，剑突下由10cm缩小到6cm，肝区隐痛消失。黄胆消失腹水明显减少，病情好转出院继续治疗。
病例6、黄××，男60岁，胰腺癌广泛转移。治疗前手术探查胰腺低分化腺癌已广泛转移，末切除已病危。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗3个月后，治疗后能下床活动，骑自行车，饮食活动如常。B超示病灶末发展(治疗30天)。
病例7、彭××，胰头癌。治疗前胰头癌，上腹疼痛。检查说明CT示胰头癌并胆总管扩张。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗2个月后，上腹疼痛消失，饮食、大小便正常，活动正常。检查说明B超示肝、胆、胰、脾末见明显异常。
病例8、张××，男，59岁，胃癌，肝转移。治疗前；胃癌术后，肝转移，肝区胀痛食少。肝扫描，詹达叶可见结节型约占位‘曲质变’。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗2个月后，肝区疼痛消失，饮食活动正常。肝扫描，肝内未见占位病变。
病例9、刘×，男，54岁，肺癌、脑转移。治疗前，肺鳞癌手术5月份，颈部淋巴结转移，CT示脑转移癌，表现为头痛恶心。治疗肌注本品每次2ml，每日2次，治疗2个月后，CT示脑转移病灶消失，头痛恶心均愈。
病例10、牛××，男，42岁，直肠癌。治疗前直肠癌，大使6-7天一次使血，大便变细(约0.5CM)。原计划手术改道用人造肛。肌注本品每次2ml，每日2次，治疗3个月后，大便恢复正常粗，一日一次。手术中发现肿块已缩小位置上移，切除病灶后末改道。
病例11、马××男，55岁，原发性肝癌，肝区疼痛肝大助下5cm，剑下7.5cm，质硬，表面有节结感，触痛明显，，肝扫描占位性病变，肌注本品每次2ml；每日2次，治疗3个月后，肝区疼痛消，肝大肋下可及质软无触痛，肝扫描末见占位性病变。
总结临床应用晚期消化道恶性肿瘤241例，男180例，女61例，年龄最小19岁，最大79岁，40岁以上的有220例，占91.2％，全部病例均经胃镜检查，组织活检，B超，钡餐检查，病理检查证实。用法与用量，肌注本发明的制剂，2m1/次，2次/日，30日为一个疗程，可连续给药三个疗程，或更长，经临床治疗晚期消化道癌症241例，其中胃癌205例，有效率为68.1％；肝癌36例，有效率59.5％，本制剂可缓解晚期恶性肿瘤症状，使疼痛减轻，止痛有效率为100％，显效率63％以上，吞咽困难有效缓解率占83％，恶心呕吐有效缓解率87.5％，食欲改善率为75％，病人体重稳定且有增加占75％，巨噬细胞吞噬率治疗前平均44％治疗后65％，提高了免疫功能，有的幽门梗阻缓解，胃癌钡餐摄片复查及肝癌同位素扫描图均证实肿块均有缩小，癌性腹水减轻，术后病例报告，癌细胞空泡变性，核空泡退行性变或淋巴结结构完全破碎。提高生存质量，延长生存期，且治疗过程中无不良反应。
临床应用治疗中晚期癌症疼痛患者168例，疼痛分级按URS分级，本组消化系癌病100例，其他癌痛68例，癌痛时间大于3个月71例，大于6个月97例。用药方法肌注，一日2次，一次2ml。结果对各种癌痛均有止痛作用，原发性肝癌、胃癌等消化系肿瘤效果最好，骨肉瘤效果差。不同程度和性质的癌痛止痛效果不同，慢性轻度、胀痛、隐痛效果最好，急性重度、刺痛、绞痛、锐痛缓解程度差，与度冷丁、吗啡药物比较，无依赖性，显效慢，缓解时间长，度冷丁吗啡等药物依赖者采用本品，获理想效果，增加剂量效果增强。
权利要求
1.一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，其特征在于它是由以下重量配比的中药原料制成；生川乌500-1000份，生草乌500-2000份，制备步骤为；将粉碎后的生川乌和生草乌用4-8倍重量比的95％乙醇浸泡提取，收集醇提取液，过滤，为A液备用；醇提取后的药渣加5-10倍重量的注射用水，用10％的稀盐酸调PH＝2-4，煎煮提取3次，合并提取液，减压浓缩至比重为1∶1.1～1.2，加入3-5倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，减压蒸馏回收乙醇，减压浓缩至比重为1∶1.2～1.3，再加入5-8倍量体积95％的乙醇搅拌均匀，静置24小时，过滤，制成B液；合并AB液，减压蒸馏回收乙醇，调节PH＝3-4，煮沸1-2小时，减压浓缩至1/2体积制成双乌提取液，双乌提取液与适当辅料混合制备药剂学所说的中成药制剂。
2.根据权利要求书1所述的一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，其特征在于它是由生川乌1000份和生草乌1000份为原料经提取后加入适当辅料制备而成。所述辅料根据制备不同的剂型包括蔗糖、糊精、PEG-6000、甜密素、桔子香精、山梨酸钾、卡波姆、桃胶、明胶、甘油、氮酮、甘露醇。
3.根据权利要求书1或2所述的一种治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂，其特征在于所述制剂包括颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸、口服液、巴布剂、注射剂、乳剂、多相脂质体、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂等；具体制备工艺如下(1)颗粒剂、片剂和胶囊剂的制备称取双乌提取液1500份添加适量蔗糖、糊精混合均匀，再经制粒，过筛，干燥，整粒，包装即得；(2)滴丸的制备称取双乌提取液2000份，喷雾干燥，粉碎成细粉，另取PEG-6000 30-100份于水浴上加热至熔融后，将细纷加入搅匀，滴入冷液体石蜡中，吸去表面液体石蜡干燥即得；(3)口服液的制备称取双乌提取液1000份，添加适量甜密素、桔子香精、山梨酸钾，加水500份搅拌溶解，调整PH值4.0-7.0，过滤灌装、灭菌即得；(4)巴布剂的的制备分别将卡波姆2-4份、桃胶1-3份、明胶2-5份加入甘油3-8份中混合，加入适量10％的氢氧化钠溶液，置50-60℃温度下保温，然后将冰片3-8份、樟脑4-6份、丙二醇4-7份、氮酮2-6份加入甘油的混合液中混合溶解后，然后将双乌提取液1500份加入搅拌均匀，趁热涂布在介质上分割和包装即得；(5)注射液的制备称取双乌提取液1000份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水300份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，精滤，灌封、灭菌、包装即得；(6)输液剂的制备；称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，加入适量葡萄糖或氯化钠溶解搅拌均匀，加活性炭吸附煮沸，过滤脱炭，精滤，灌封、灭菌即得；(7)冻干粉针剂的制备称取双乌提取液1500份，于0℃冷藏24小时，过滤，加活性炭煮沸过滤，加入注射用水500份搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节PH值＝5.0-6.5，过滤备用；取甘露醇加注射用水煮沸溶解，活性炭吸附，过滤脱炭，滤液与双乌提取液混合搅拌均匀，调PH5.0-6.5，精滤，灭菌分装，冷冻干燥，封口即得。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗消化道癌症和晚期癌痛的中药制剂及其制备方法，它主要是由生川乌和生草乌为基本组方制备而成，为抗肿瘤药物，该制剂与传统中药制剂相比具有镇静、止痛、抗炎、抑制癌细胞扩散、增强机体免疫功能等功效，用于胃癌、肝癌等消化道癌症的治疗和各种晚期癌症的治疗和止痛，对肺癌、骨癌、胰腺癌及其他癌症也有明显疗效。
文档编号A61K9/00GK1795897SQ20041007576
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年12月30日
发明者黄衍民, 孙学朴, 潘留华 申请人:黄衍民
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