一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物的制作方法
专利名称：一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物，属于药物技术领域。
背景技术：
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，双氯乙胺类药物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物组合物，具体而言是抗癌植入剂。
本发明抗癌药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分为双氯乙胺类药物(bischloroethylamines)。
上述双氯乙胺类药物选自异环磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、马磷酰胺[Mafosfamide]、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺[Trofosfamide]、卡唑硫酰胺、氮甲(Formylmerphalan)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁(乙环氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷(双溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁(triethylenemelamine)、环氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替派(Benzodepa)、嘌嘧替派(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替派(Aza-TEPA)或乌瑞替哌(Uredepa)。
以上双氯乙胺类药物可单选或多选，以异环磷酰胺、来曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素、阿扎替派为优选，重量百分比5％-30％。
上述双氯乙胺类药物在组合物中的重量百分比从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
本发明药用辅料包括下列之一或其组合
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂和/或赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 485731l；4888l76；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乳酸和乙醇酸的共聚物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗癌药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
优选的药用辅料为下列之一a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均为重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
本发明抗癌药物组合物可经各种途径应用，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。有效剂量为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想。其中有效成份在药物组合物中的含量因不同需要而定，可从0.1％-99.9％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。
本发明抗癌药物组合物可以用于制备治疗人的各种实体肿瘤，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤的药物。
本发明抗癌药物组合物也可以用于制备治疗宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，当用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤时，本发明抗癌药物组合物的有效成份最好选用种属特异性的物质。
本发明抗癌药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
抗癌药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗癌药物组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
该抗癌药物组合物可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒状、片状、球形、块状、针状、棒状或模状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂为主；可经各种途径给药，以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗实体肿瘤组合物也可包装脂质体中。
由于本发明抗癌药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用。当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。
本发明抗癌抗癌药物组合物局部应用，尤其是局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。
本发明抗癌药物组合物的制备方法如下1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
总之，本发明所述的抗癌药物组合物的有效成分为上述任意一种(或多种)双氯乙胺类药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗癌药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂型为优选，如植入剂、缓释剂及植入缓释剂等。
具体实施方式
实施例1.
将90mg分子量为10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg异环磷酰胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％异环磷酰胺的抗癌药物组合物。抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例2.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例1相同，所不同的是所含有效成分为重量百分比5-30％的三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。
实施例3.
将80mg分子量为10000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg来曲唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比20％来曲唑的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例4.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例3相同，所不同的是所含有效成分为5-30％异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。
实施例5.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入30mg斑蝥素钠，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比30％斑蝥素钠的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例6.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分为1-50％异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。
实施例7.
将80mg药用辅料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg阿扎替派，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比20％阿扎替派的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例8.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例7相同，所不同的是其中的有效成分为重量百分比1-50％的异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌或乌瑞替哌。
实施例9.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤同实施例1、3、5或7，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均为重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
如上所述，本发明抗癌药物组合物的制备方法是任一合适的现有技术，可制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
上述抗癌药物组合物可放置在肿瘤局部用于治疗上述人及动物各种实体肿瘤，如，脑肿瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、食管癌、肺癌、胃肠道肿瘤、肝癌、卵巢癌、中枢神经系统肿瘤、白血病、结直肠癌、胰腺癌、骨肿瘤、宫颈癌、前列腺癌等。也可作为其它治疗如系统化疗或放疗的增效剂。
实施例10.含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物的体内抑瘤作用。
以小白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长7天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为异环磷酰胺，第5到7组为来曲唑，第8到10组为斑蝥素钠。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。局部放置的异环磷酰胺、来曲唑和斑蝥素钠分别选自实施例1、3和5，药物在植入剂中的重量百分比分别为10％、20％和30％。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
实施例11.含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物的体内抑瘤作用。
试验设计同实施例10，局部放置的依托格鲁、哌泊溴烷和苯佐替派分别选自实施例2、4和6，药物在植入剂中的重量百分比分别为10％、20％和30％，(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为依托格鲁，第5到7组为哌泊溴烷，第8到10组为苯佐替派。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。
表2
实施例12.含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物的体内抑瘤作用。
试验设计同实施例10，局部放置的药物为10％哌泊舒凡、20％环氧哌嗪和30％美妥替哌分别来自实施例2、4和6。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为哌泊舒凡，第5到7组为环氧哌嗪，第8到10组为美妥替哌。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
实施例10到12的结果表明，所用各种含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物在所试浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但以局部用药效果较为明显，其中局部放置即瘤内植入最为有效。局部放置不仅能够有效地抑制肿瘤生长，而且能够显著降低药物的全身毒性反应，对所选双氯乙胺类药物具有普遍意义。
实施例10到12的结果表明肿瘤局部放置双氯乙胺类药物具有明显的优越性，取得了意想不到的效果。为进一步明确本发明抗癌药物组合物对双氯乙胺类药物的缓释效果，本发明分别选用了聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，分子量为10000)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)及聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)共聚物)为药用辅料，测定重量百分比为20％的双氯乙胺类药物的释放情况。结果表明，该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。因此说明该抗癌药物组合物的明显抑瘤作用主要来自其药物缓释特性，后者在维持局部药物浓度方面的优越性已显而易见，而且对所选双氯乙胺类药物具普遍意义。其中PLGA较EVAc或聚苯丙生为优。
如上所述，本发明抗癌药物组合物的制备方法可根据具体情况加以选择。抗癌药物组合物可用现有的方法制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
权利要求
1.一种抗癌药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为双氯乙胺类药物，双氯乙胺类药物选自异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于双氯乙胺类药物在组合物中的重量百分比为1-50％。
3.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于双氯乙胺类药物是重量百分比5％-30％的异环磷酰胺、来曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替派。
4.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于药用辅料选自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
5.根据权利要求3所述之抗癌药物组合物，其特征在于高分子多聚物选自聚乳酸、羟基乙酸、乙醇酸、乙烯乙酸乙烯酯、对羧苯基丙烷、葵二酸。
6.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于所用药用辅料分别为下列之一a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，均为重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
7.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于，该抗实体肿瘤药物组合物瘤内或瘤周放置。
8.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于该组合物为混悬液、植入剂、缓释剂或植入缓释剂。
9.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于该组合物制成颗粒状、片状、球形、块状、针状、棒状或模状。
10.权利要求1所述之抗癌药物组合物的应用，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
全文摘要
一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物，包括药用辅料和双氯乙胺类药物。该抗癌药物组合物主要为植入剂、缓释剂或植入缓释剂。其中，双氯乙胺类药物可有效地破坏肿瘤细胞内的DNA修复功能，从而抑制肿瘤细胞生长，而药用辅料为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将双氯乙胺类药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。该抗癌药物组合物肿瘤局部放置不仅能够降低双氯乙胺类药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K9/00GK1660438SQ200410075840
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月29日 优先权日2004年12月29日
发明者孔庆忠 申请人:山东蓝金生物工程有限公司, 孔庆忠
技术领域：
本发明涉及一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物，属于药物技术领域。
背景技术：
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种化疗药物中，双氯乙胺类药物的作用效果较为明显，已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物组合物，具体而言是抗癌植入剂。
本发明抗癌药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分为双氯乙胺类药物(bischloroethylamines)。
上述双氯乙胺类药物选自异环磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、马磷酰胺[Mafosfamide]、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺[Trofosfamide]、卡唑硫酰胺、氮甲(Formylmerphalan)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁(乙环氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷(双溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁(triethylenemelamine)、环氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替派(Benzodepa)、嘌嘧替派(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替派(Aza-TEPA)或乌瑞替哌(Uredepa)。
以上双氯乙胺类药物可单选或多选，以异环磷酰胺、来曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素、阿扎替派为优选，重量百分比5％-30％。
上述双氯乙胺类药物在组合物中的重量百分比从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
本发明药用辅料包括下列之一或其组合
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂和/或赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 485731l；4888l76；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乳酸和乙醇酸的共聚物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗癌药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
优选的药用辅料为下列之一a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均为重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
本发明抗癌药物组合物可经各种途径应用，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。有效剂量为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想。其中有效成份在药物组合物中的含量因不同需要而定，可从0.1％-99.9％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。
本发明抗癌药物组合物可以用于制备治疗人的各种实体肿瘤，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤的药物。
本发明抗癌药物组合物也可以用于制备治疗宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，当用于治疗宠物及动物的各种实体肿瘤时，本发明抗癌药物组合物的有效成份最好选用种属特异性的物质。
本发明抗癌药物组合物中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
抗癌药物组合物的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗癌药物组合物的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
该抗癌药物组合物可制成各种剂型，如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒状、片状、球形、块状、针状、棒状或模状。在各种剂型中，以体内缓慢释放剂为主；可经各种途径给药，以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。本发明的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗实体肿瘤组合物也可包装脂质体中。
由于本发明抗癌药物组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用。当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。
本发明抗癌抗癌药物组合物局部应用，尤其是局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。
本发明抗癌药物组合物的制备方法如下1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
总之，本发明所述的抗癌药物组合物的有效成分为上述任意一种(或多种)双氯乙胺类药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗癌药物组合物可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂型为优选，如植入剂、缓释剂及植入缓释剂等。
具体实施方式
实施例1.
将90mg分子量为10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg异环磷酰胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％异环磷酰胺的抗癌药物组合物。抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例2.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例1相同，所不同的是所含有效成分为重量百分比5-30％的三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。
实施例3.
将80mg分子量为10000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg来曲唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比20％来曲唑的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例4.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例3相同，所不同的是所含有效成分为5-30％异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。
实施例5.
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入30mg斑蝥素钠，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比30％斑蝥素钠的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例6.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分为1-50％异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。
实施例7.
将80mg药用辅料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg阿扎替派，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比20％阿扎替派的抗癌药物组合物。该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例8.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例7相同，所不同的是其中的有效成分为重量百分比1-50％的异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌或乌瑞替哌。
实施例9.
加工成抗癌药物组合物的方法步骤同实施例1、3、5或7，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，均为重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
如上所述，本发明抗癌药物组合物的制备方法是任一合适的现有技术，可制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
上述抗癌药物组合物可放置在肿瘤局部用于治疗上述人及动物各种实体肿瘤，如，脑肿瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、食管癌、肺癌、胃肠道肿瘤、肝癌、卵巢癌、中枢神经系统肿瘤、白血病、结直肠癌、胰腺癌、骨肿瘤、宫颈癌、前列腺癌等。也可作为其它治疗如系统化疗或放疗的增效剂。
实施例10.含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物的体内抑瘤作用。
以小白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长7天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为异环磷酰胺，第5到7组为来曲唑，第8到10组为斑蝥素钠。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。局部放置的异环磷酰胺、来曲唑和斑蝥素钠分别选自实施例1、3和5，药物在植入剂中的重量百分比分别为10％、20％和30％。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
实施例11.含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物的体内抑瘤作用。
试验设计同实施例10，局部放置的依托格鲁、哌泊溴烷和苯佐替派分别选自实施例2、4和6，药物在植入剂中的重量百分比分别为10％、20％和30％，(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为依托格鲁，第5到7组为哌泊溴烷，第8到10组为苯佐替派。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。
表2
实施例12.含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物的体内抑瘤作用。
试验设计同实施例10，局部放置的药物为10％哌泊舒凡、20％环氧哌嗪和30％美妥替哌分别来自实施例2、4和6。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为哌泊舒凡，第5到7组为环氧哌嗪，第8到10组为美妥替哌。药物分别经腹腔注射(ip)、瘤内注射(it)和瘤内放置(itp)。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。
表3
实施例10到12的结果表明，所用各种含双氯乙胺类药物的抗癌药物组合物在所试浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但以局部用药效果较为明显，其中局部放置即瘤内植入最为有效。局部放置不仅能够有效地抑制肿瘤生长，而且能够显著降低药物的全身毒性反应，对所选双氯乙胺类药物具有普遍意义。
实施例10到12的结果表明肿瘤局部放置双氯乙胺类药物具有明显的优越性，取得了意想不到的效果。为进一步明确本发明抗癌药物组合物对双氯乙胺类药物的缓释效果，本发明分别选用了聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，分子量为10000)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)及聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)共聚物)为药用辅料，测定重量百分比为20％的双氯乙胺类药物的释放情况。结果表明，该抗癌药物组合物在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。因此说明该抗癌药物组合物的明显抑瘤作用主要来自其药物缓释特性，后者在维持局部药物浓度方面的优越性已显而易见，而且对所选双氯乙胺类药物具普遍意义。其中PLGA较EVAc或聚苯丙生为优。
如上所述，本发明抗癌药物组合物的制备方法可根据具体情况加以选择。抗癌药物组合物可用现有的方法制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
权利要求
1.一种抗癌药物组合物，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为双氯乙胺类药物，双氯乙胺类药物选自异环磷酰胺、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、氮甲、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于双氯乙胺类药物在组合物中的重量百分比为1-50％。
3.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于双氯乙胺类药物是重量百分比5％-30％的异环磷酰胺、来曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替派。
4.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于药用辅料选自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
5.根据权利要求3所述之抗癌药物组合物，其特征在于高分子多聚物选自聚乳酸、羟基乙酸、乙醇酸、乙烯乙酸乙烯酯、对羧苯基丙烷、葵二酸。
6.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于所用药用辅料分别为下列之一a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，均为重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
7.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于，该抗实体肿瘤药物组合物瘤内或瘤周放置。
8.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于该组合物为混悬液、植入剂、缓释剂或植入缓释剂。
9.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物，其特征在于该组合物制成颗粒状、片状、球形、块状、针状、棒状或模状。
10.权利要求1所述之抗癌药物组合物的应用，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
全文摘要
一种植入体内缓慢释放的抗癌药物组合物，包括药用辅料和双氯乙胺类药物。该抗癌药物组合物主要为植入剂、缓释剂或植入缓释剂。其中，双氯乙胺类药物可有效地破坏肿瘤细胞内的DNA修复功能，从而抑制肿瘤细胞生长，而药用辅料为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将双氯乙胺类药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。该抗癌药物组合物肿瘤局部放置不仅能够降低双氯乙胺类药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K9/00GK1660438SQ200410075840
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月29日 优先权日2004年12月29日
发明者孔庆忠 申请人:山东蓝金生物工程有限公司, 孔庆忠
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