一种含原人参二醇的药物组合物及其制备方法
专利名称：一种含原人参二醇的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属中药制药技术领域，具体涉及一种含原人参二醇的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一，在某些发达国家其发病率及死亡率已上升到第一位。目前，癌症的预防和治疗虽然取得了显著的进步，但人类尚未找到根治的方法。至今开发成功的抗肿瘤药物有些虽然具有很好的杀死肿瘤细胞的作用，但因为毒副作用太强，因而临床应用受到限制。在人们崇尚“回归自然”的热潮中，天然药物以其毒副作用小、临床效果好、资源丰富，越来越引起人们的重视。现代医学研究表明，西洋参、人参、人参叶具有很好的抗肿瘤生物活性作用，而其中所含的人参皂苷是其抗肿瘤的主要活性成分。通过对各种人参皂苷抗肿瘤作用的比较发现，人参皂苷Rh2抑制癌细胞增殖作用的能力最强，人参皂苷Rg3次之。文献[赵越，等。人参皂苷Rh2抗肿瘤作用的研究。微生物学杂志，2003，23(2)61]报道，人参皂苷Rh2对肿瘤具有以下作用1、体外对小鼠黑色素瘤B16细胞具有分化诱导作用；2、对C6胶质瘤细胞有明显的增殖抑制和诱导调亡作用，而且这种作用具有周期特异性；3、具有诱导人肝肿瘤细胞SK-HEP-1的细胞调亡的作用；4、在体外和裸鼠实验中对人卵巢细胞(HRA)的生长有抑制作用。
天然人参皂苷口服后几乎不被吸收，是通过人体肠道菌代谢转化后再发挥临床作用的。人参皂苷Rh2抗肿瘤的作用是进入机体后转化为原人参二醇(去糖人参皂苷，Aglycon Protopanaxadiol)才能杀伤肿瘤细胞。由此可以看出，原人参二醇才是直接造成肿瘤细胞死亡的杀手，能够杀死40％以上的肿瘤细胞。太田隆英等人[Tadahide Ota et al.Journal.of Pharmaceutical Science 80(12)1141-1143，1991]的研究结果也表明，原人参二醇对黑色素瘤具有抑瘤活性，其作用比人参皂苷Rh2单体更强。现在国内用于抗肿瘤的以人参皂苷为主要活性成分的药物中，有人参皂苷Rg3单体为活性成分的参一胶囊[郁杰，等。参一胶囊。中国新药杂志，2001，10(10)776]。申请号为CN02146549的专利文献提供了一种以原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物胶囊，但原人参二醇的制备采用申请号为CN00123074的专利文献，文献中对原人参二醇的制备采用人参皂苷经过水解、过硅胶柱层析、ODS柱层析、重结晶或HPLC等方法获得；申请号为CN01133408的专利文献在制备原人参二醇中，采用加入保护剂、惰性气体保护、控制反应温度和酸浓度等措施获得；上述两个工艺经过了药材-人参皂苷-原人参二醇的过程，步骤繁琐、复杂，对设备的要求高，得率低，药物成本高，在工业生产中实用性不好。
人参皂苷有很强的溶血和凝血作用，因此以其为主要有效成分的制剂多为口服制剂，但口服的人参皂苷生物利用度低，因此无法达到预期的治疗效果。制成的注射剂也只能用于肌肉注射，这种给药方式也大大限制了其的临床效果。原人参二醇是人参皂苷的苷元，其脂溶性好，溶血作用小，作用强，很小的剂量即可达到很好的治疗效果，因而也可用于静脉定量给药。
在资料检索中未发现有关以原人参二醇为主要有效成分的用于抗肿瘤的注射制剂的任何报道。
发明内容
在制备原人参二醇的方法中，本发明的研究人员灵活运用原人参二醇的性质，经过多次的实验，发现了从人参、西洋参、人参叶药材中直接提取、分离、纯化原人参二醇的方法。此方法无需经过药材-人参皂苷-原人参二醇的转变，所用制备方法条件温和，完全可以在工业上自动化进行。
本发明的目的是公开一种富含活性成分原人参二醇、疗效好、方便使用、副作用小的具有抗肿瘤作用的注射制剂。
本发明的另一个目的是提供上述注射制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现。
一、制备方法(1)原料药材为西洋参、人参、人参叶中的一种或几种；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加4-6倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤；沉淀再加3-5倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤，沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗，再换用3-5倍柱体积的70％-90％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入20-40倍量的乙醇，搅拌，静置6-12小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用20-40倍量的无水乙醇溶解，用制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，再次用制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末。
(6)制剂的制备水针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成水针制剂。
输液制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂。
粉针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，加入赋形剂，调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂。
冻干粉针制剂的制备将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入冻干赋型剂，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂。
二、高效液相色谱法测定本发明提取物中原人参二醇的含量1、仪器与试药高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。5批提取物(广东天之骄药物开发有限公司提供)；原人参二醇对照品(广东天之骄药物开发有限公司提供，含量大于99.0％)。
2、色谱条件与系统适用性试验 色谱柱迪马公司C18柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流动相乙腈-水(65∶35)；流速1.0ml/min；检测波长203nm；理论板数按原人参二醇峰记算应不低于2000。
3、对照品混合溶液配制精密称取干燥至恒重的原人参二醇对照品约8g，置于10ml量瓶中，加入甲醇适量，超声使溶解，再加甲醇至刻度，摇匀，即得。
4、标准曲线制备精密吸取上述对照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10μl，在上述测定条件下进样测定。结果表明，原人参二醇在0.08μg～0.8μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程为Y＝564728X+1384，r＝0.9997。
5、供试品溶液的制备取本发明提取物约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加入甲醇适量，超声使溶解，再加甲醇至刻度，摇匀，即得。
6、测定法精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表1。
表1 提取物中原人参二醇含量测定批号 含量(％)1 82.82 80.03 83.44 85.05 81.2本发明的制备方法所得到的提取物中原人参二醇的重量百分含量为80％-85％。
三、溶血实验将本发明提取物用注射用生理盐水稀释至不同的倍数，用家兔的全血与不同稀释度的溶液混合，轻轻摇匀，放置于37℃±0.5℃的恒温水浴中，观察1小时，检查是否有溶血现象出现。结果见表2。
表2 本发明提取物不同稀释度的溶血实验稀释度 溶血现象1∶100++1∶150+1∶200±
1∶300注++表示出现重度溶血现象；+表示出现轻度溶血现象；±表示有轻微的溶血现象出现；-表示无溶血现象出现。
以上溶血实验说明，本发明提取物在稀释度为1∶200或以上时，几乎无溶血现象发生。
四、药理实施例本发明注射制剂对小鼠体内肿瘤生长抑制实验实验小鼠昆明种小鼠，6～7周龄，体重18～22g，雌雄各半。
动物瘤种腹水型H22肝癌小鼠，实体瘤Lewis肺癌小鼠，腹水型S180肉瘤小鼠。
实验方法将接种后7天的相应瘤株(H22，Lewis，S180，)荷瘤小鼠颈椎脱臼处死，在无菌条件下取出腹水，用生理盐水1∶3稀释，于腋窝皮下接种瘤液0.2ml。接种后24小时，将动物随机分为3组，每组10只。设空白对照组，环磷酰胺(CTX)阳性对照组，本发明注射制剂组。阴性对照组给予等体积0.5％CMC，环磷酰胺腹腔注射1次60mg·kg-1。本发明注射制剂组每日1次，连续给药5天，停药2次，再连续给药4天。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重，计算肿瘤抑制率，进行疗效评价。肿瘤生长抑制率(％)＝(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％。
实验结果见表3、表4和表5。
表3本发明对小鼠肝癌H22生长的抑制作用(X±S，n＝10)组别 始体重均/g终体重均/g瘤重/g抑制率/％对照组 21.6 26.7 2.42±0.78 -CTX 21.5 26.4 0.82±0.20 66.12*
本发明组 21.3 26.5 1.06±0.46 56.20*注与对照组比较，*P＜0.01；表3药理实验结果显示，本发明注射制剂和环磷酰胺(CTX)均有显著抑制小鼠肝癌H22生长的作用。说明本发明注射制剂具有很强的抑制小鼠肝癌H22生长的作用。
表4本发明注射制剂对小鼠Lewis肺癌生长的抑制作用(X±S，n＝10)组别始体重均/g 终体重均/g 瘤重/g抑制率/％对照组 20.6 27.8 2.54±0.85 -CTX 20.7 28.2 0.78±0.18 69.29*本发明组20.5 27.3 1.10±0.64 56.69*注与对照组比较，*P＜001；表4药理实验结果显示，本发明注射制剂和环磷酰胺(CTX)均有显著抑制小鼠Lewis肺癌生长的作用。说明本发明注射制剂具有很强的抑制小鼠Lewis肺癌生长的作用。
表5 本发明对小鼠S180肉瘤生长的抑制作用(X±S，n＝10)组别 始体重均/g 终体重均/g 瘤重/g 抑制率/％对照组21.126.92.24±0.65-CTX 20.826.80.65±0.1770.98*本发明组 20.627.10.83±0.4262.95*注与对照组比较，*P＜0.01；表5药理实验结果显示，本发明注射制剂和环磷酰胺(CTX)均有显著抑制小鼠S180肉瘤生长的作用。说明本发明注射制剂具有很强的抑制小鼠S180肉瘤生长的作用。
以上药理实验结果说明，本发明的注射制剂具有很好的抗肿瘤的活性。结合大量文献资料，我们可以得知以原人参二醇为主要活性成分的本发明注射制剂对于肺癌、乳癌、胃癌、食道癌、胰癌、结直肠癌以及黑色素瘤均具有明显的治疗效果。
五、制备实施例以下实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动或改变将落入本发明权利要求范围内。
实施例1(1)原料为西洋参30kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加6倍量的水搅拌，静置24小时，过滤，弃去水液；沉淀再加5倍量的水搅拌，静置24小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用3倍柱体积的70％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入40倍量的乙醇，搅拌，静置12小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用20倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为15μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(20∶80)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为15μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(50∶50)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末90g(含量测定含原人参二醇82.8％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，再加注射用水至适量，用葡甲胺调pH值为5.0，过滤，灭菌，制备成水针制剂。
实施例2(1)原料为人参叶40kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加4倍量的水搅拌，静置12小时，过滤，弃去水液；沉淀再加3倍量的水搅拌，静置12小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用5倍柱体积的90％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入20倍量的乙醇，搅拌，静置6小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用40倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为5μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(0∶100)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为5μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(20∶80)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末110g(含量测定含原人参二醇80.0％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入氯化钠，再加注射用水至适量，用葡甲胺调pH值为7.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂。
实施例3(1)原料为人参35kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加5倍量的水搅拌，静置18小时，过滤，弃去水液；沉淀再加4倍量的水搅拌，静置15小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用4倍柱体积的80％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入30倍量的乙醇，搅拌，静置8小时，过滤，滤液浓缩干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用30倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为10μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(10∶90)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为8μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(30∶70)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末102g(含量测定含原人参二醇83.4％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入葡萄糖和果糖98g，再加注射用水至规定量，调pH值为6.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，包装得到粉针制剂。
实施例4(1)原料为西洋参13kg，人参20kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加6倍量的水搅拌，静置20小时，过滤，弃去水液；沉淀再加3倍量的水搅拌，静置21小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用4倍柱体积的75％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入25倍量的乙醇，搅拌，静置10小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用35倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为8μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(5∶95)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为12μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(40∶60)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末95g(含量测定含原人参二醇85.0％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，滤过，加入葡萄糖和果糖105g，再加注射用水至适量，调pH值为5.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
实施例5(1)原料为西洋参200kg，人参100kg，人参叶80kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加5倍量的水搅拌，静置14小时，过滤，弃去水液；沉淀再加3倍量的水搅拌，静置19小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的NKA型大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用5倍柱体积的85％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入35倍量的乙醇，搅拌，静置9小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用25倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为13μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(15∶85)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)上述浓缩液，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为10μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(35∶65)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末1070g(含量测定含原人参二醇81.2％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，滤过，加入右旋果糖和乳糖和聚乙烯吡咯烷酮930g，再加注射用水至适量，用葡甲胺调pH值为7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明水针制剂、粉针制剂、冻干粉针制剂根据病情的程度，每次用量为2-4支，每支用100-200ml注射用生理盐水稀释后静脉点滴使用，点滴速度为80-120ml/小时。输液制剂直接使用。
本发明注射制剂连续点滴2天后，间隔5天不得再使用本发明注射制剂。
本发明需连续使用10周-14周。
权利要求
1.一种含原人参二醇的药物组合物，其特征在于它是由西洋参或人参或人参叶的提取物和药用辅料制备而成的；其特征还在于提取物中主要活性成分原人参二醇的重量百分含量为80％-85％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制剂包括水针制剂、输液制剂、粉针制剂和冻干粉针制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其制备方法包括以下步骤(1)原料药材为西洋参、人参、人参叶中的一种或几种；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加4-6倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤；沉淀再加3-5倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤，沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗，再换用3-5倍柱体积的70％-90％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入20-40倍量的乙醇，搅拌，静置6-12小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用20-40倍量的无水乙醇溶解，用制备型高效液相色谱柱进行分离，用(I)水-无水乙醇洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。(5)将上述浓缩液，再次用制备型高效液相色谱柱进行分离，用(II)水-无水乙醇洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末。(6)制剂的制备水针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成水针制剂。输液制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂。粉针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，加入赋形剂，调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂。冻干粉针制剂的制备将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入冻干赋型剂，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为药材粉末过100-160目的筛。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为大孔吸附树脂为非极性或弱极性。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为洗脱大孔吸附树脂用的乙醇浓度为75％-85％。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为制备型高效液相色谱柱的填充剂为烷基硅烷键合硅胶。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为制备型高效液相色谱柱的填充剂为八烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为制备型高效液相色谱柱的填充剂的微粒直径为5-15μm。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为(I)水-无水乙醇的比例为0-20％∶80％-100％。
11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为(II)水-无水乙醇溶液的比例为20-50％∶50％-80％。
12.根据权利要求3所述的赋形剂是甘露醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果糖、右旋果糖和乳糖中的一种、两种或几种的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种含原人参二醇的药物组合物，它是由西洋参或人参或人参叶提取物以及药用辅料组成的。提取物采用水洗、过大孔吸附树脂、两次反相制备型高效液相色谱柱纯化的方法获得，其中的主要活性成分原人参二醇的重量百分含量占到了提取物中的80％－85％。本发明还公开了其制备方法。含量测定结果和药理实验结果说明，本发明有效成分含量高，药理作用强，具有很好的预防和治疗肿瘤疾病的作用。
文档编号A61K9/08GK1615901SQ200410078229
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月21日 优先权日2004年9月21日
发明者张平 申请人:张平
技术领域：
本发明属中药制药技术领域，具体涉及一种含原人参二醇的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一，在某些发达国家其发病率及死亡率已上升到第一位。目前，癌症的预防和治疗虽然取得了显著的进步，但人类尚未找到根治的方法。至今开发成功的抗肿瘤药物有些虽然具有很好的杀死肿瘤细胞的作用，但因为毒副作用太强，因而临床应用受到限制。在人们崇尚“回归自然”的热潮中，天然药物以其毒副作用小、临床效果好、资源丰富，越来越引起人们的重视。现代医学研究表明，西洋参、人参、人参叶具有很好的抗肿瘤生物活性作用，而其中所含的人参皂苷是其抗肿瘤的主要活性成分。通过对各种人参皂苷抗肿瘤作用的比较发现，人参皂苷Rh2抑制癌细胞增殖作用的能力最强，人参皂苷Rg3次之。文献[赵越，等。人参皂苷Rh2抗肿瘤作用的研究。微生物学杂志，2003，23(2)61]报道，人参皂苷Rh2对肿瘤具有以下作用1、体外对小鼠黑色素瘤B16细胞具有分化诱导作用；2、对C6胶质瘤细胞有明显的增殖抑制和诱导调亡作用，而且这种作用具有周期特异性；3、具有诱导人肝肿瘤细胞SK-HEP-1的细胞调亡的作用；4、在体外和裸鼠实验中对人卵巢细胞(HRA)的生长有抑制作用。
天然人参皂苷口服后几乎不被吸收，是通过人体肠道菌代谢转化后再发挥临床作用的。人参皂苷Rh2抗肿瘤的作用是进入机体后转化为原人参二醇(去糖人参皂苷，Aglycon Protopanaxadiol)才能杀伤肿瘤细胞。由此可以看出，原人参二醇才是直接造成肿瘤细胞死亡的杀手，能够杀死40％以上的肿瘤细胞。太田隆英等人[Tadahide Ota et al.Journal.of Pharmaceutical Science 80(12)1141-1143，1991]的研究结果也表明，原人参二醇对黑色素瘤具有抑瘤活性，其作用比人参皂苷Rh2单体更强。现在国内用于抗肿瘤的以人参皂苷为主要活性成分的药物中，有人参皂苷Rg3单体为活性成分的参一胶囊[郁杰，等。参一胶囊。中国新药杂志，2001，10(10)776]。申请号为CN02146549的专利文献提供了一种以原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物胶囊，但原人参二醇的制备采用申请号为CN00123074的专利文献，文献中对原人参二醇的制备采用人参皂苷经过水解、过硅胶柱层析、ODS柱层析、重结晶或HPLC等方法获得；申请号为CN01133408的专利文献在制备原人参二醇中，采用加入保护剂、惰性气体保护、控制反应温度和酸浓度等措施获得；上述两个工艺经过了药材-人参皂苷-原人参二醇的过程，步骤繁琐、复杂，对设备的要求高，得率低，药物成本高，在工业生产中实用性不好。
人参皂苷有很强的溶血和凝血作用，因此以其为主要有效成分的制剂多为口服制剂，但口服的人参皂苷生物利用度低，因此无法达到预期的治疗效果。制成的注射剂也只能用于肌肉注射，这种给药方式也大大限制了其的临床效果。原人参二醇是人参皂苷的苷元，其脂溶性好，溶血作用小，作用强，很小的剂量即可达到很好的治疗效果，因而也可用于静脉定量给药。
在资料检索中未发现有关以原人参二醇为主要有效成分的用于抗肿瘤的注射制剂的任何报道。
发明内容
在制备原人参二醇的方法中，本发明的研究人员灵活运用原人参二醇的性质，经过多次的实验，发现了从人参、西洋参、人参叶药材中直接提取、分离、纯化原人参二醇的方法。此方法无需经过药材-人参皂苷-原人参二醇的转变，所用制备方法条件温和，完全可以在工业上自动化进行。
本发明的目的是公开一种富含活性成分原人参二醇、疗效好、方便使用、副作用小的具有抗肿瘤作用的注射制剂。
本发明的另一个目的是提供上述注射制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现。
一、制备方法(1)原料药材为西洋参、人参、人参叶中的一种或几种；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加4-6倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤；沉淀再加3-5倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤，沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗，再换用3-5倍柱体积的70％-90％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入20-40倍量的乙醇，搅拌，静置6-12小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用20-40倍量的无水乙醇溶解，用制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，再次用制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末。
(6)制剂的制备水针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成水针制剂。
输液制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂。
粉针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，加入赋形剂，调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂。
冻干粉针制剂的制备将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入冻干赋型剂，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂。
二、高效液相色谱法测定本发明提取物中原人参二醇的含量1、仪器与试药高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。5批提取物(广东天之骄药物开发有限公司提供)；原人参二醇对照品(广东天之骄药物开发有限公司提供，含量大于99.0％)。
2、色谱条件与系统适用性试验 色谱柱迪马公司C18柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流动相乙腈-水(65∶35)；流速1.0ml/min；检测波长203nm；理论板数按原人参二醇峰记算应不低于2000。
3、对照品混合溶液配制精密称取干燥至恒重的原人参二醇对照品约8g，置于10ml量瓶中，加入甲醇适量，超声使溶解，再加甲醇至刻度，摇匀，即得。
4、标准曲线制备精密吸取上述对照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10μl，在上述测定条件下进样测定。结果表明，原人参二醇在0.08μg～0.8μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程为Y＝564728X+1384，r＝0.9997。
5、供试品溶液的制备取本发明提取物约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加入甲醇适量，超声使溶解，再加甲醇至刻度，摇匀，即得。
6、测定法精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表1。
表1 提取物中原人参二醇含量测定批号 含量(％)1 82.82 80.03 83.44 85.05 81.2本发明的制备方法所得到的提取物中原人参二醇的重量百分含量为80％-85％。
三、溶血实验将本发明提取物用注射用生理盐水稀释至不同的倍数，用家兔的全血与不同稀释度的溶液混合，轻轻摇匀，放置于37℃±0.5℃的恒温水浴中，观察1小时，检查是否有溶血现象出现。结果见表2。
表2 本发明提取物不同稀释度的溶血实验稀释度 溶血现象1∶100++1∶150+1∶200±
1∶300注++表示出现重度溶血现象；+表示出现轻度溶血现象；±表示有轻微的溶血现象出现；-表示无溶血现象出现。
以上溶血实验说明，本发明提取物在稀释度为1∶200或以上时，几乎无溶血现象发生。
四、药理实施例本发明注射制剂对小鼠体内肿瘤生长抑制实验实验小鼠昆明种小鼠，6～7周龄，体重18～22g，雌雄各半。
动物瘤种腹水型H22肝癌小鼠，实体瘤Lewis肺癌小鼠，腹水型S180肉瘤小鼠。
实验方法将接种后7天的相应瘤株(H22，Lewis，S180，)荷瘤小鼠颈椎脱臼处死，在无菌条件下取出腹水，用生理盐水1∶3稀释，于腋窝皮下接种瘤液0.2ml。接种后24小时，将动物随机分为3组，每组10只。设空白对照组，环磷酰胺(CTX)阳性对照组，本发明注射制剂组。阴性对照组给予等体积0.5％CMC，环磷酰胺腹腔注射1次60mg·kg-1。本发明注射制剂组每日1次，连续给药5天，停药2次，再连续给药4天。末次给药后24小时，颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重，计算肿瘤抑制率，进行疗效评价。肿瘤生长抑制率(％)＝(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％。
实验结果见表3、表4和表5。
表3本发明对小鼠肝癌H22生长的抑制作用(X±S，n＝10)组别 始体重均/g终体重均/g瘤重/g抑制率/％对照组 21.6 26.7 2.42±0.78 -CTX 21.5 26.4 0.82±0.20 66.12*
本发明组 21.3 26.5 1.06±0.46 56.20*注与对照组比较，*P＜0.01；表3药理实验结果显示，本发明注射制剂和环磷酰胺(CTX)均有显著抑制小鼠肝癌H22生长的作用。说明本发明注射制剂具有很强的抑制小鼠肝癌H22生长的作用。
表4本发明注射制剂对小鼠Lewis肺癌生长的抑制作用(X±S，n＝10)组别始体重均/g 终体重均/g 瘤重/g抑制率/％对照组 20.6 27.8 2.54±0.85 -CTX 20.7 28.2 0.78±0.18 69.29*本发明组20.5 27.3 1.10±0.64 56.69*注与对照组比较，*P＜001；表4药理实验结果显示，本发明注射制剂和环磷酰胺(CTX)均有显著抑制小鼠Lewis肺癌生长的作用。说明本发明注射制剂具有很强的抑制小鼠Lewis肺癌生长的作用。
表5 本发明对小鼠S180肉瘤生长的抑制作用(X±S，n＝10)组别 始体重均/g 终体重均/g 瘤重/g 抑制率/％对照组21.126.92.24±0.65-CTX 20.826.80.65±0.1770.98*本发明组 20.627.10.83±0.4262.95*注与对照组比较，*P＜0.01；表5药理实验结果显示，本发明注射制剂和环磷酰胺(CTX)均有显著抑制小鼠S180肉瘤生长的作用。说明本发明注射制剂具有很强的抑制小鼠S180肉瘤生长的作用。
以上药理实验结果说明，本发明的注射制剂具有很好的抗肿瘤的活性。结合大量文献资料，我们可以得知以原人参二醇为主要活性成分的本发明注射制剂对于肺癌、乳癌、胃癌、食道癌、胰癌、结直肠癌以及黑色素瘤均具有明显的治疗效果。
五、制备实施例以下实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动或改变将落入本发明权利要求范围内。
实施例1(1)原料为西洋参30kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加6倍量的水搅拌，静置24小时，过滤，弃去水液；沉淀再加5倍量的水搅拌，静置24小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用3倍柱体积的70％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入40倍量的乙醇，搅拌，静置12小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用20倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为15μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(20∶80)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为15μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(50∶50)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末90g(含量测定含原人参二醇82.8％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，再加注射用水至适量，用葡甲胺调pH值为5.0，过滤，灭菌，制备成水针制剂。
实施例2(1)原料为人参叶40kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加4倍量的水搅拌，静置12小时，过滤，弃去水液；沉淀再加3倍量的水搅拌，静置12小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用5倍柱体积的90％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入20倍量的乙醇，搅拌，静置6小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用40倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为5μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(0∶100)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为5μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(20∶80)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末110g(含量测定含原人参二醇80.0％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入氯化钠，再加注射用水至适量，用葡甲胺调pH值为7.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂。
实施例3(1)原料为人参35kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加5倍量的水搅拌，静置18小时，过滤，弃去水液；沉淀再加4倍量的水搅拌，静置15小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用4倍柱体积的80％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入30倍量的乙醇，搅拌，静置8小时，过滤，滤液浓缩干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用30倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为10μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(10∶90)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为8μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(30∶70)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末102g(含量测定含原人参二醇83.4％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入葡萄糖和果糖98g，再加注射用水至规定量，调pH值为6.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，包装得到粉针制剂。
实施例4(1)原料为西洋参13kg，人参20kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加6倍量的水搅拌，静置20小时，过滤，弃去水液；沉淀再加3倍量的水搅拌，静置21小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的D101型大孔吸附树脂柱，先用4倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用4倍柱体积的75％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入25倍量的乙醇，搅拌，静置10小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用35倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶(C-18)，微粒直径为8μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(5∶95)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)将上述浓缩液，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为12μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(40∶60)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末95g(含量测定含原人参二醇85.0％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，滤过，加入葡萄糖和果糖105g，再加注射用水至适量，调pH值为5.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
实施例5(1)原料为西洋参200kg，人参100kg，人参叶80kg；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加5倍量的水搅拌，静置14小时，过滤，弃去水液；沉淀再加3倍量的水搅拌，静置19小时，过滤，弃去水液；沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的NKA型大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积的水洗，弃去水液，再换用5倍柱体积的85％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入35倍量的乙醇，搅拌，静置9小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用25倍量的无水乙醇溶解，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为13μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(15∶85)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。
(5)上述浓缩液，用填充剂为八烷基硅烷键合硅胶(C-8)，微粒直径为10μm的制备型高效液相色谱柱进行分离，用水-无水乙醇(35∶65)溶液洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末1070g(含量测定含原人参二醇81.2％)。
(6)将上述提取物粉末用乙醇溶解，滤过，加入右旋果糖和乳糖和聚乙烯吡咯烷酮930g，再加注射用水至适量，用葡甲胺调pH值为7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明水针制剂、粉针制剂、冻干粉针制剂根据病情的程度，每次用量为2-4支，每支用100-200ml注射用生理盐水稀释后静脉点滴使用，点滴速度为80-120ml/小时。输液制剂直接使用。
本发明注射制剂连续点滴2天后，间隔5天不得再使用本发明注射制剂。
本发明需连续使用10周-14周。
权利要求
1.一种含原人参二醇的药物组合物，其特征在于它是由西洋参或人参或人参叶的提取物和药用辅料制备而成的；其特征还在于提取物中主要活性成分原人参二醇的重量百分含量为80％-85％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制剂包括水针制剂、输液制剂、粉针制剂和冻干粉针制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其制备方法包括以下步骤(1)原料药材为西洋参、人参、人参叶中的一种或几种；(2)将上述药材粉碎，研磨，过筛，加4-6倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤；沉淀再加3-5倍量的水搅拌，静置12-24小时，过滤，沉淀物备用；(3)将沉淀物过已处理好的大孔吸附树脂柱，先用4-6倍柱体积的水洗，再换用3-5倍柱体积的70％-90％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，向浸膏中加入20-40倍量的乙醇，搅拌，静置6-12小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到粉末；(4)将上述粉末用20-40倍量的无水乙醇溶解，用制备型高效液相色谱柱进行分离，用(I)水-无水乙醇洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩。(5)将上述浓缩液，再次用制备型高效液相色谱柱进行分离，用(II)水-无水乙醇洗脱，并用HPLC对洗脱液进行检测，收集富含原人参二醇的洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物粉末。(6)制剂的制备水针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成水针制剂。输液制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，过滤，灭菌，制备成输液制剂。粉针制剂的制备将上述提取物粉末用少量乙醇溶解，再加注射用水至规定量，加入赋形剂，调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，包装得到粉针制剂。冻干粉针制剂的制备将上述提取物粉末用乙醇溶解，加入冻干赋型剂，再加注射用水至规定量，用葡甲胺调pH值为5.0-7.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，包装得到冻干粉针制剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为药材粉末过100-160目的筛。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为大孔吸附树脂为非极性或弱极性。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为洗脱大孔吸附树脂用的乙醇浓度为75％-85％。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为制备型高效液相色谱柱的填充剂为烷基硅烷键合硅胶。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为制备型高效液相色谱柱的填充剂为八烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为制备型高效液相色谱柱的填充剂的微粒直径为5-15μm。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为(I)水-无水乙醇的比例为0-20％∶80％-100％。
11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征为(II)水-无水乙醇溶液的比例为20-50％∶50％-80％。
12.根据权利要求3所述的赋形剂是甘露醇、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果糖、右旋果糖和乳糖中的一种、两种或几种的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种含原人参二醇的药物组合物，它是由西洋参或人参或人参叶提取物以及药用辅料组成的。提取物采用水洗、过大孔吸附树脂、两次反相制备型高效液相色谱柱纯化的方法获得，其中的主要活性成分原人参二醇的重量百分含量占到了提取物中的80％－85％。本发明还公开了其制备方法。含量测定结果和药理实验结果说明，本发明有效成分含量高，药理作用强，具有很好的预防和治疗肿瘤疾病的作用。
文档编号A61K9/08GK1615901SQ200410078229
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月21日 优先权日2004年9月21日
发明者张平 申请人:张平
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