枸橼酸西地那非滴丸的制作方法
专利名称：枸橼酸西地那非滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗男性勃起功能障碍的药物组合物，特别是一种以枸橼酸西地那非为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。
背景技术：
根据北京大学人民医院泌尿科朱积川教授的调研，中国三大城市人口男性勃起功能障碍(ED)总患病率为26.1％；40岁及以上人群患病率为40.2％。据此推算，全国城市人口ED患者大约有2600万。中国有成人男性3亿多，其中一半以上有不同程度的性功能障碍，因此患有性功能障碍的成年男性总人数应在1亿多人，这些性功能障碍包括性欲减退，勃起功能障碍、早泄及其他[1]。
口服药物是勃起功能障碍治疗中最简单、最容易接受的一种治疗方法。依据Hannsh KA在1997年的调查统计，79％的勃起功能障碍患者意向中的首选治疗是口服药物。治疗勃起功能障碍的药物很多，但因勃起功能障碍病因复杂及临床上准确判定病因有一定困难，所以多数药物治疗效果难以肯定，如何寻求一种既有效又经济、耐受性又好、副作用又少的药物，成为广大医务工作者共同研究的课题。
西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，目前国内有售。本品可在性活动前0.5～4h间服用，推荐起始剂量为50毫克，日剂量25～100mg，最大100mg，每日用药勿超过1次。建议肝功异常、严重肾功不全、同用CYP3A4酶抑制剂和65岁以上老人的初始剂量为25mg，具体请遵医嘱。
资料显示，西地那非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放[2]。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入而引发勃起。西地那非能通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部NO释放，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体内而引发勃起。
总之，西地那非治疗ED的临床总有效率达到80％，如按病因分类的临床总有效率，心理性85.2％；混合型80％；器质性78.9％。可见他对不同原因的勃起功能障碍都有良好的治疗效果。随着前列腺癌发病率的增高，专家发现西地那非对上述原因引起的ED也有良好的效果。西地那非现已被世界上许多国家的临床研究证实对多种病因引起的勃起功能障碍均有效。因此本品已成为一种安全、有效、方便的一线ED治疗药物。有关西地那非对人体的作用机制和药效学、药代动力学、及治疗ED效果的研究资料见参考资料[3、4、5、6]。
临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂。由于常规片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。同时常规的片剂、胶囊剂在生产过程中都会产生较大的粉尘，对环境产生一定的污染。再者，这些常规口服制剂辅料用量大，相对成本也较高，从而给患者增加了一定的经济负担。
发明内容
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，价格低廉的枸橼酸西地那非滴丸。
通过下述的制备方法即可得到本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸。
以枸橼酸西地那非为原料，按照一定的比例与表面活性剂聚乙二醇等基质相混合，再经过特定的工艺制备而成。具体如下 [配方] 1枸橼酸西地那非——英文名Sildenafil Citrate； 1.1别名——万艾可Viagra； 1.2化学结构式——1-{4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐； 1.3分子式C22H30N6O4S·C6H8O7；分子量666.70； 1.4性状白色或类白色结晶粉末。
2.基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物。
3.按照重量份计(g，kg)，枸橼酸西地那非∶基质＝1∶1～1∶8。
[制备方法] 1.按照重量份计(g，kg)，以1∶(1～8)的比例，准确称取枸橼酸西地那非原料和基质，混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用； 2.采用自制或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头储料罐温度加热并保持在(60～100)℃，误差＜2％；冷凝柱内冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-15)℃，误差＜5％； 3.待滴丸机滴头的储料罐和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液在保温的状态下置入滴丸机的滴头储料罐内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中自然收缩成形； 冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种； 4.由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。有益效果 中国目前有数千万的勃起功能障碍(ED)患者，ED也可以是以下疾病的征兆心血管病、糖尿病、高脂血症、抑郁症等。
现应用于临床的西地那非制剂为枸橼酸西地那非片剂，由于常规口服制剂本身的特点和制备工艺等因素的影响，使得大多数药物的口服制剂在实际服用中往往存在着溶散时限长、溶出度低、吸收差、生物利用度较低、胃肠道刺激以及肝肠首过效应等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂。由于常规片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。同时常规的片剂、胶囊剂在生产过程中都会产生较大的粉尘，对环境产生一定的污染。再者，这些常规口服制剂辅料用量大，相对成本也较高，从而给患者增加了一定的经济负担。
本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与枸橼酸西地那非制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态均匀分散于基质中，使药物的总表面积增大。且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥了高效、速效作用。与枸橼酸西地那非其他口服制剂即片剂相比，本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸具有如下有益效果 1.利用固体分散技术制备而得的滴丸，可采用舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，与唾液接触即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过效应，而且发挥了起效迅速，生物利用度高，副作用小的优点。
2.本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸生产工艺、设备简单，周期短，自动化程度高，生产效率高，通常生产成本在同品种片剂的50％以下，可大大降低患者的用药成本。以目前市售的万艾可片剂为例，100毫克128元、50毫克99元、25毫克75元，以最小剂量25毫克计，每天的服药成本也要70元以上，而本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸，以一个具体实施例所得产品为依据，按照相同的用药量计算，根据成本预测和经济分析，每天的服药成本仅需6元，仅为片剂的1/8不到，大大降低了患者的经济负担，使得大多数患者都有能力使用这种迄今为止被世界公认有效的ED治疗药物。
3.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，药物的稳定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影响，从而保证了药品质量，增加了稳定性。
4.本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸，主要的生产过程均在液态下进行，无粉尘污染，有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式 下面结合两组具体的实施例实验，对本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸的制备过程与实验结果作进一步说明。
实施例实验1 枸橼酸西地那非与不同基质的组方实验 为了观察选用不同基质对本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中任意一种为基质，将枸橼酸西地那非与以上基质以1∶4的比例分别进行组方，并按照制备方法中规定的步骤，将各组配制好的物料分别置于加热容器内加热直至得到含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到14个枸橼酸西地那非与不同基质的组方实验，并得到14组不同的实验结果见表1。
表1 枸橼酸西地那非与不同基质的组方实验基质名称 有效成分(％)圆整率(％)溶散时限(分钟)丸重差异(％)硬度聚乙二醇200020.075＜30＞10++聚乙二醇400020.090＜30＜10+++聚乙二醇600020.095＜30＜10+++聚乙二醇800020.093＜30＜10+++聚乙二醇1000020.092＜30＜10+++硬脂酸20.058＞30＞10+硬脂酸钠20.056＞30＞10+甘油明胶20.046＞30＞10+硬脂酸聚烃氧40酯20.089＜30＜10+++虫胶20.052＞30＞10+聚氧乙烯单硬脂酸脂20.090＜30＜10+++聚醚20.088＜30＜10++羧甲基淀粉钠20.082＜30＜10++十二烷基硫酸钠20.083＜30＜10++ 由表1的结果可看出在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异、溶散时限以及硬度等指标均有较为明显的影响。
实施例实验2 枸橼酸西地那非与基质不同配比的实验 为了观察枸橼酸西地那非和基质以不同比例进行组方对本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸的影响，选用聚乙二醇6000作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将枸橼酸西地那非与聚乙二醇6000混合均匀，并按照制备方法中规定的条件与步骤，将各组配制好的混合物料分别置于加热容器内加热，直至得到含有枸橼酸西地那非和聚乙二醇6000的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法中第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到8个枸橼酸西地那非与基质不同配比的试验，并得到8组不同的试验结果见表2。 表2 枸橼酸西地那非与基质不同配比的实验枸橼酸西地那 非∶基质 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％)硬度1∶150.052＜30＞10+1∶233.379＜30＞10++1∶325.092＜30＜10+++1∶420.095＜30＜10+++1∶516.793＜30＜10+++1∶614.394＜30＜10+++1∶712.593＜30＜10+++1∶811.193＜30＜10+++ 由表2结果可看出在实施例中，当枸橼酸西地那非原料与基质的混合比例达到1∶3时，各项指标均进入一个较为理想的状态。
部分参考资料如下
1.金丰杰.ED市场的群雄冲动.2004.9.1；
2.Bebet AE，Melman A.The epidemiology of erectile dyafunction[J]Urol Clin NorthAm，1995，22(4)669-709；
3.慈健，宫大鑫，孔垂泽，徐彪，陈耀.西地那非治疗勃起功能障碍182例的临床观察.中国医科大学学报J Chin Med Univ第31卷增刊2002年6月；
4.辛钟成，林桂亭，张质问等。阴茎勃起及勃起功能障碍的研究进展[J].生理科学进展2001，32(2)129-134；
5.Zippe CD，Kedia AW，Kedia K，et al.Treatment of erectile dysfunction after radicalprostatectomy with sildenafil citrate(Viagra)[j].Urology，1998，52(6)963-966；
6.徐伟，周立新译.对勃起功能障碍的药物治疗.U.Gresser，C.H.GleiterPraxisklinikSauerlach，Interal Medicine GermanyDepartment of Clinical Pharmacology，University of Tubingen，Germany
权利要求
1.一种用于治疗男性勃起功能障碍的药物组合物口服制剂枸橼酸西地那非滴丸，以枸橼酸西地那非为药物活性成分，与作为基质的可药用载体混合再经特定的工艺制备而成，其中
1.1枸橼酸西地那非——英文名Sildenafil Citrate，别名万艾可，Viagra；
1.1.1化学结构式——1-{4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐；
1.1.2分子式——C22H30N6O4S·C6H8O7；
1.1.3分子量——666.70；
1.2基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物；
1.3按照重量份计(g，kg)，枸橼酸西地那非∶基质＝1∶1～1∶8。
2.如权利要求1所述的枸橼酸西地那非滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇2000～10000。
3.如权利要求1所述的盐酸伪麻黄碱滴丸，其特征在于所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯或聚醚或羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠。
4.如权利要求1或2或3所述任一种盐酸伪麻黄碱滴丸，其特征在于盐酸伪麻黄碱与所述基质的配比为1∶2～1∶6。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗男性勃起功能障碍的药物组合物，特别是一种以枸橼酸西地那非为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，使用方便、价格低廉的枸橼酸西地那非滴丸。以枸橼酸西地那非为药物活性成分，加入作为基质的可药用载体，加热直至得到含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置入滴丸机，滴入冷凝剂中收缩成形。
文档编号A61K31/519GK1615876SQ20041007831
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月24日 优先权日2004年9月24日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗男性勃起功能障碍的药物组合物，特别是一种以枸橼酸西地那非为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。
背景技术：
根据北京大学人民医院泌尿科朱积川教授的调研，中国三大城市人口男性勃起功能障碍(ED)总患病率为26.1％；40岁及以上人群患病率为40.2％。据此推算，全国城市人口ED患者大约有2600万。中国有成人男性3亿多，其中一半以上有不同程度的性功能障碍，因此患有性功能障碍的成年男性总人数应在1亿多人，这些性功能障碍包括性欲减退，勃起功能障碍、早泄及其他[1]。
口服药物是勃起功能障碍治疗中最简单、最容易接受的一种治疗方法。依据Hannsh KA在1997年的调查统计，79％的勃起功能障碍患者意向中的首选治疗是口服药物。治疗勃起功能障碍的药物很多，但因勃起功能障碍病因复杂及临床上准确判定病因有一定困难，所以多数药物治疗效果难以肯定，如何寻求一种既有效又经济、耐受性又好、副作用又少的药物，成为广大医务工作者共同研究的课题。
西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，1997年3月经FDA批准作为处方药在美国上市，目前国内有售。本品可在性活动前0.5～4h间服用，推荐起始剂量为50毫克，日剂量25～100mg，最大100mg，每日用药勿超过1次。建议肝功异常、严重肾功不全、同用CYP3A4酶抑制剂和65岁以上老人的初始剂量为25mg，具体请遵医嘱。
资料显示，西地那非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放[2]。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入而引发勃起。西地那非能通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部NO释放，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体内而引发勃起。
总之，西地那非治疗ED的临床总有效率达到80％，如按病因分类的临床总有效率，心理性85.2％；混合型80％；器质性78.9％。可见他对不同原因的勃起功能障碍都有良好的治疗效果。随着前列腺癌发病率的增高，专家发现西地那非对上述原因引起的ED也有良好的效果。西地那非现已被世界上许多国家的临床研究证实对多种病因引起的勃起功能障碍均有效。因此本品已成为一种安全、有效、方便的一线ED治疗药物。有关西地那非对人体的作用机制和药效学、药代动力学、及治疗ED效果的研究资料见参考资料[3、4、5、6]。
临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂。由于常规片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。同时常规的片剂、胶囊剂在生产过程中都会产生较大的粉尘，对环境产生一定的污染。再者，这些常规口服制剂辅料用量大，相对成本也较高，从而给患者增加了一定的经济负担。
发明内容
本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，价格低廉的枸橼酸西地那非滴丸。
通过下述的制备方法即可得到本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸。
以枸橼酸西地那非为原料，按照一定的比例与表面活性剂聚乙二醇等基质相混合，再经过特定的工艺制备而成。具体如下 [配方] 1枸橼酸西地那非——英文名Sildenafil Citrate； 1.1别名——万艾可Viagra； 1.2化学结构式——1-{4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐； 1.3分子式C22H30N6O4S·C6H8O7；分子量666.70； 1.4性状白色或类白色结晶粉末。
2.基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物。
3.按照重量份计(g，kg)，枸橼酸西地那非∶基质＝1∶1～1∶8。
[制备方法] 1.按照重量份计(g，kg)，以1∶(1～8)的比例，准确称取枸橼酸西地那非原料和基质，混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用； 2.采用自制或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头储料罐温度加热并保持在(60～100)℃，误差＜2％；冷凝柱内冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-15)℃，误差＜5％； 3.待滴丸机滴头的储料罐和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液在保温的状态下置入滴丸机的滴头储料罐内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中自然收缩成形； 冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种； 4.由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。有益效果 中国目前有数千万的勃起功能障碍(ED)患者，ED也可以是以下疾病的征兆心血管病、糖尿病、高脂血症、抑郁症等。
现应用于临床的西地那非制剂为枸橼酸西地那非片剂，由于常规口服制剂本身的特点和制备工艺等因素的影响，使得大多数药物的口服制剂在实际服用中往往存在着溶散时限长、溶出度低、吸收差、生物利用度较低、胃肠道刺激以及肝肠首过效应等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
临床上目前应用的是以其枸橼酸盐“枸橼酸西地那非”制成的枸橼酸西地那非片剂。由于常规片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。同时常规的片剂、胶囊剂在生产过程中都会产生较大的粉尘，对环境产生一定的污染。再者，这些常规口服制剂辅料用量大，相对成本也较高，从而给患者增加了一定的经济负担。
本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与枸橼酸西地那非制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态均匀分散于基质中，使药物的总表面积增大。且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥了高效、速效作用。与枸橼酸西地那非其他口服制剂即片剂相比，本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸具有如下有益效果 1.利用固体分散技术制备而得的滴丸，可采用舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，与唾液接触即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过效应，而且发挥了起效迅速，生物利用度高，副作用小的优点。
2.本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸生产工艺、设备简单，周期短，自动化程度高，生产效率高，通常生产成本在同品种片剂的50％以下，可大大降低患者的用药成本。以目前市售的万艾可片剂为例，100毫克128元、50毫克99元、25毫克75元，以最小剂量25毫克计，每天的服药成本也要70元以上，而本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸，以一个具体实施例所得产品为依据，按照相同的用药量计算，根据成本预测和经济分析，每天的服药成本仅需6元，仅为片剂的1/8不到，大大降低了患者的经济负担，使得大多数患者都有能力使用这种迄今为止被世界公认有效的ED治疗药物。
3.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，药物的稳定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影响，从而保证了药品质量，增加了稳定性。
4.本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸，主要的生产过程均在液态下进行，无粉尘污染，有利于劳动保护和环保。
具体实施例方式 下面结合两组具体的实施例实验，对本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸的制备过程与实验结果作进一步说明。
实施例实验1 枸橼酸西地那非与不同基质的组方实验 为了观察选用不同基质对本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中任意一种为基质，将枸橼酸西地那非与以上基质以1∶4的比例分别进行组方，并按照制备方法中规定的步骤，将各组配制好的物料分别置于加热容器内加热直至得到含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到14个枸橼酸西地那非与不同基质的组方实验，并得到14组不同的实验结果见表1。
表1 枸橼酸西地那非与不同基质的组方实验基质名称 有效成分(％)圆整率(％)溶散时限(分钟)丸重差异(％)硬度聚乙二醇200020.075＜30＞10++聚乙二醇400020.090＜30＜10+++聚乙二醇600020.095＜30＜10+++聚乙二醇800020.093＜30＜10+++聚乙二醇1000020.092＜30＜10+++硬脂酸20.058＞30＞10+硬脂酸钠20.056＞30＞10+甘油明胶20.046＞30＞10+硬脂酸聚烃氧40酯20.089＜30＜10+++虫胶20.052＞30＞10+聚氧乙烯单硬脂酸脂20.090＜30＜10+++聚醚20.088＜30＜10++羧甲基淀粉钠20.082＜30＜10++十二烷基硫酸钠20.083＜30＜10++ 由表1的结果可看出在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异、溶散时限以及硬度等指标均有较为明显的影响。
实施例实验2 枸橼酸西地那非与基质不同配比的实验 为了观察枸橼酸西地那非和基质以不同比例进行组方对本发明所涉及的枸橼酸西地那非滴丸的影响，选用聚乙二醇6000作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将枸橼酸西地那非与聚乙二醇6000混合均匀，并按照制备方法中规定的条件与步骤，将各组配制好的混合物料分别置于加热容器内加热，直至得到含有枸橼酸西地那非和聚乙二醇6000的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法中第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到8个枸橼酸西地那非与基质不同配比的试验，并得到8组不同的试验结果见表2。 表2 枸橼酸西地那非与基质不同配比的实验枸橼酸西地那 非∶基质 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％)硬度1∶150.052＜30＞10+1∶233.379＜30＞10++1∶325.092＜30＜10+++1∶420.095＜30＜10+++1∶516.793＜30＜10+++1∶614.394＜30＜10+++1∶712.593＜30＜10+++1∶811.193＜30＜10+++ 由表2结果可看出在实施例中，当枸橼酸西地那非原料与基质的混合比例达到1∶3时，各项指标均进入一个较为理想的状态。
部分参考资料如下
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6.徐伟，周立新译.对勃起功能障碍的药物治疗.U.Gresser，C.H.GleiterPraxisklinikSauerlach，Interal Medicine GermanyDepartment of Clinical Pharmacology，University of Tubingen，Germany
权利要求
1.一种用于治疗男性勃起功能障碍的药物组合物口服制剂枸橼酸西地那非滴丸，以枸橼酸西地那非为药物活性成分，与作为基质的可药用载体混合再经特定的工艺制备而成，其中
1.1枸橼酸西地那非——英文名Sildenafil Citrate，别名万艾可，Viagra；
1.1.1化学结构式——1-{4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸橼酸盐；
1.1.2分子式——C22H30N6O4S·C6H8O7；
1.1.3分子量——666.70；
1.2基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物；
1.3按照重量份计(g，kg)，枸橼酸西地那非∶基质＝1∶1～1∶8。
2.如权利要求1所述的枸橼酸西地那非滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇2000～10000。
3.如权利要求1所述的盐酸伪麻黄碱滴丸，其特征在于所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯或聚醚或羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠。
4.如权利要求1或2或3所述任一种盐酸伪麻黄碱滴丸，其特征在于盐酸伪麻黄碱与所述基质的配比为1∶2～1∶6。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗男性勃起功能障碍的药物组合物，特别是一种以枸橼酸西地那非为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，使用方便、价格低廉的枸橼酸西地那非滴丸。以枸橼酸西地那非为药物活性成分，加入作为基质的可药用载体，加热直至得到含有枸橼酸西地那非和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置入滴丸机，滴入冷凝剂中收缩成形。
文档编号A61K31/519GK1615876SQ20041007831
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月24日 优先权日2004年9月24日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
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