一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物及其制备方法，特别是涉及一种从黄芩中提取的黄芩总黄酮与薄荷油相组合和药物组合物及其制备方法，该药物对急、慢性胆囊炎的治疗有良好疗效，本发明还提供了该药物的配伍比例和剂型。
背景技术：
(1)流行病学研究胆囊炎是中老年人的一种常见病，多发病。本病是老年人消化系统常见病。据有关资料显示，本病的发病率40-60岁为3-10％，60-70岁为40％，80岁以上为55％，女性多于男性。估计我国该病的总患病率为8-13％。
(2)临床分型胆囊炎(cholecystitis)分急性和慢性两种。
急性胆囊炎发病与胆汁淤滞和细菌感染密切相关。主要致病菌为大肠杆菌(占60％～70％)、克雷伯菌、厌氧杆菌等革兰阴性菌，多由肠道经胆总管逆行进入胆囊，少数经门静脉系统至肝、再随胆汁流入胆囊。
慢性胆囊炎一部分为急性胆囊炎迁延而成，但多数既往并无急性发作史。约70％的病人伴有结石。由于胆石刺激，加上在长期慢性炎症的基础上，有过反复多次的急性发作，可使胆囊萎缩或囊壁纤维组织增生肥厚，终致囊腔缩小、功能丧失。若胆囊管为结石、炎性粘连或疤痕完全阻塞，胆汁无法流进胆囊，而胆囊内原有的胆汁，因胆色素逐渐被吸收，粘膜仍不断分泌无色水样粘液(白胆汁)，即可形成胆囊积水；当继发感染，则演变为胆囊积脓。
(3)病因病机西医认为，胆囊炎多由细菌感染引起。胆石梗阻胆道，胆汁瘀积浓缩，成分改变，刺激胆粘膜，引起炎变。或胰液反流进入胆道，被胆汁激活的胰消化酶侵蚀胆壁，引起急性胆囊炎。各种细菌(大肠杆菌等)感染，病原菌自血流进入胆囊或蛔虫携带肠内细菌钻入胆道，均可引起胆囊炎。
此病与工种和习性也有关系。长期伏案办公，活动很少的人，常压迫胆管，使胆汁排泄不畅，在胆囊内滞留，浓缩，沉积成石。中医认为有七情所伤，气滞血瘀，饮食不节，细菌感染，湿热薰蒸，蛔入胆道等因。
(4)症状表现急性胆囊炎，可出现右上腹撑胀疼痛，体位改变和呼吸时疼痛加剧，右肩或后背部放射性疼痛，高热，寒颤，并可有恶心，呕吐。慢性胆囊炎，常出现消化不良，上腹不适或钝疼，可有恶心，腹胀及嗳气，进食油腻食物后加剧。
胆囊炎并发胆石症者，结石嵌顿时，可引起穿孔，导致腹膜炎，疼痛加重，甚至出现中毒性休克或衰竭。胆囊炎胆石症可加重或诱发冠心病，引起心肌缺血性改变。专家认为胆囊结石是诱发胆囊癌的重要因素之一。胆囊炎胆石症常可引起胰腺炎，由胆道疾病引起的急性胰腺炎约占50％。困此，胆囊炎要及时调治。
(5)治疗方法治疗上，以疏肝利胆，清热化湿，消石通便为原则。结石嵌顿，绞痛反复发作，和胆囊穿孔，引起腹膜炎时，应用抗菌素治疗，并考虑手术切除。
(6)药物情况黄芩，又名腐肠(《神农本草经》)，黄文、经芩、印头(《吴普本草》)，空肠(《名医别录》)，黄金茶、山茶根(河北)，为唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis)的根。黄芩主产于东北、河北、山西、河南、陕西、内蒙古。
黄芩味苦，性寒。归肺、肝、胆、大肠、小肠经。功能清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。用于肺热咳嗽，湿热泻痢，湿热黄疸，湿热淋病，温病初起，火热上炎等病症。黄芩广泛运用在中医方剂中，尤其针对于现代医学称之为感染性疾病的一类病症。长时间以来，多位学者对黄芩的化学成分，药理毒理，临床疗效等方面作了大量的工作。
现已证实，黄芩根含大量的黄酮类成分，主要有黄芩素、黄芩新素即黄芩黄酮II，黄芩苷，汉黄芩素，汉黄芩苷，木蝴蝶素，7-甲氧基黄芩素，黄芩黄酮I等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可治疗急、慢性胆囊炎的中药药物组合物，其中的有效成分是来自黄芩的黄酮类化合物(即黄芩总黄酮)和薄荷油。
本发明进一步提供了以所述黄芩总黄酮提取物和薄荷油为活性成分、用于治疗急、慢性胆囊炎的中药药物制剂和相应的药物剂型。
本发明的另一目的在于提供用于治疗急、慢性胆囊炎的该中药药物的配伍。
本发明提供的药物组合物，含有从黄芩原料药得到的提取物，即黄芩总黄酮提取物，其中的主要活性成分是黄芩苷，以及配伍使用的薄荷油。从药效学角度出发，作为本发明用于急、慢性胆囊炎的药物组合物，所述黄芩总黄酮提取物中黄芩总黄酮的含量在70％以上，黄芩苷的含量在80％以上。
在此基础上，本发明还提供了一种治疗急、慢性胆囊炎的药物制剂，该药物以上述黄芩总黄酮为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的辅料组分。
本发明的药物制剂包括软胶囊剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等，其中软胶囊剂中黄芩总黄酮的含量以黄芩苷计不低于标示量的90％。
本发明还提供了该药物制剂的配伍比例，黄芩的有效成分黄芩苷与薄荷油的配伍比例为1∶1，1∶2和2∶1。
为了检验本发明所涉及药物的药效作用，以本发明实施例2所得软胶囊进行了以下药效学、毒理学研究1.配伍研究以大鼠利胆试验进行的配伍研究结果显示，给药后30～60min，上述均能明显增加动物胆汁流量(p＜0.05)，且较其它配伍胆汁流速更快，流量更大，维持时间更长。进一步的平行实验表明，这三种配伍具有明显的抗炎、抗菌、利胆和解热作用。
2.药效学研究(1)大鼠胆道阻塞合并细菌性胆囊炎试验结果显示200～100mg/kg胆康软胶囊分别能显著和明显降低血清T-Bil(p＜0.01和p＜0.05)，显著和明显减少血液中的标记大肠杆菌的菌落数(p＜0.01和P＜0.05)，200mg/kg剂量组能明显降低模型动物血清ALT含量(p＜0.05)。66.7mg/kg黄芩苷组能明显减少血液中的标记大肠杆菌的菌落数(P＜0.05)，66.7mg/kg黄芩苷组和133.3mg/kg薄荷油组均能明显降低血清T-Bil(p＜0.05)。
(2)大鼠利胆试验结果显示200～100mg/kg给药30分钟后胆康软胶囊分别能显著和明显增加动物胆汁流量(p＜0.01和p＜0.05)，133.3mg/kg薄荷油组给药30分钟后能明显增加动物胆汁流量(p＜0.05)。
(3)体外抗菌试验结果显示胆康软胶囊、薄荷油及黄芩总黄酮对临床分离致病菌的体外抗菌试验结果表明，胆康软胶囊体外对临床分离常见革兰阴性致病菌均具有较强抑菌活力，胆康软胶囊对所试大肠埃希菌的MIC值范围分别为0.25～7.5mg生药/ml，对铜绿假单胞菌的MIC值范围分别为0.95～1.9mg生药/ml，对枸橼酸杆菌的MIC值范围分别为0.95mg生药/ml，对阴沟肠杆菌的MIC值范围分别为1.9～7.5mg生药/ml。
胆康软胶囊体外对临床分离常见革兰阴性致病菌均具有较强抑菌活力，且胆康软胶囊的抑菌活性明显优于单用薄荷油和黄芩总黄酮的抗菌活性。
胆康软胶囊对临床分离致病菌的体外杀菌试验结果表明，胆康软胶囊体外对所试大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和阴沟杆菌无杀菌作用，MBC值均大于7.5mg/ml。胆康软胶囊主要表现出抑菌作用。
(4)抗炎试验结果显示，200～100mg/kg胆康软胶囊对二甲苯所致小鼠耳肿胀均有显著抑制作用(P＜0.01)。200mg/kg胆康软胶囊对角叉菜胶所致足肿有明显的抑制作用(P＜0.05)。200mg/kg胆康软胶囊对小鼠棉球肉芽增生肿胀无明显抑制作用(P＞0.05)。200～100mg/kg胆康软胶囊分别能显著和明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性增高(P＜0.01或P＜0.05)。
(5)镇痛试验结果显示200mg/kg胆康软胶囊和133.3mg/kg薄荷油组分别能明显减少醋酸所致小鼠扭体次数(P＜0.05)。
(6)2，4二硝基苯酚致热试验结果表明给药后30min，200mg/kg胆康软胶囊能显著降低致热大鼠的体温(P＜0.01)，可维持150min。66.7mg/kg黄芩苷剂量组给药后30min能明显降低致热大鼠的体温(P＜0.05)，可维持90min。
以上药效学试验资料表明黄芩总黄酮有促进脑血肿消退、改善神经功能、减少脑组织缺血性坏死、保护脑缺血再灌注损伤、促进凝血和利尿作用。
3.急性毒性试验胆康软胶囊小鼠和大鼠灌胃给药的LD50分别是5.87g/kg和4.68g/kg，是成人临床口服日用药量的587倍和468倍。动物死亡出现在给药后6到24小时，给药后30min至3小时，动物表现为安定，活动减少；给药后6至48小时，存活动物粪便量增多，质软不成形，此后，恢复正常。其余未见异常症状。处死动物后，肉眼观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾等)均无异常发现。
4.长期毒性试验333.3mg/kg黄芩总黄酮各项指标未见明显异常影响，亦无明显延迟性毒性反应，属安全剂量范围。666.7mg/kg薄荷油连续给药180天，出现明显的肝脏和肾脏毒性。而胆康软胶囊1000mg/kg大剂量长期给药，可能引起大鼠肝细胞病理异常改变和RBC降低，。各项指标未见延迟性毒性反应及明显性别差异。500mg/kg及以下剂量为安全剂量范围。连续对Beagle犬口服给药250mg/kg剂量的黄芩总黄酮90天及停药21天，相当于其临床口服剂量的50倍，主要对Beagle犬肝脏有损害作用，但停药后可恢复。说明黄芩总黄酮和薄荷油合用后毒性明显降低。
以上研究结果表明，本发明所涉及药物较配伍前毒性明显减小，药效明显增加，且药理作用互相补充，是一种具有良好开发前景的急、慢性胆囊炎的中药制剂。
具体实施例方式
实施例1黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得本品。
黄芩苷的含量测定方法已较成熟，在此不予多述。利用高效液相色谱法在280nm波长处测得该提取物中黄芩苷含量为59.6％。
实施例2黄芩总黄酮提取物133mg(含黄芩总黄酮100mg) 薄荷油200mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油200g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例3黄芩总黄酮提取物133mg(含黄芩总黄酮100mg) 薄荷油100mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油100g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例4黄芩总黄酮提取物133mg(含黄芩总黄酮100mg) 薄荷油50mg.
黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例5黄芩总黄酮提取物66.5mg(含黄芩总黄酮50mg) 薄荷油100mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例6黄芩总黄酮提取物99.75mg(含黄芩总黄酮75mg) 薄荷油150mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例7黄芩总黄酮提取物199.5mg(含黄芩总黄酮150mg) 薄荷油300mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例8按照实施例2的方法制备出黄芩总黄酮提取物粉末，薄荷油经β-环糊精包卖后，按3.2∶1与黄芩总黄酮提取物粉末混匀，然后加入物料量10％的淀粉及3％的硬脂酸镁，混匀，制粒，干燥，压片，即得本发明的片剂剂型。
实施例9按照实施例2的方法制备出黄芩总黄酮提取物粉末，薄荷油经β-环糊精包埋后，按3.2∶1与黄芩总黄酮提取物粉末混匀，加入蔗糖水及常规量的防腐剂、稳定剂等辅料，过滤、灭菌，分装入10ml瓶中，即得本发明的口服液剂型。
实施例10按照实施例2的方法制备出黄芩总黄酮提取物粉末，薄荷油经β-环糊精包卖后，按3.2∶1与黄芩总黄酮提取物粉末混匀，然后加入物料量10％的淀粉及糊精，混匀，制粒，干燥，装胶囊，即得本发明的硬胶囊剂型。
权利要求
1.一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于其中含有有效剂量的从黄芩中提取得到的黄芩总黄酮和薄荷油，以及两者药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，黄芩提取物中黄芩总黄酮(以黄芩苷计)的含量为50～95％。
3.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含20-400重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，50-400重量份薄荷油。
4.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含50-200重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，100-300重量份薄荷油。
5.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含100重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，200重量份薄荷油。
6.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含200重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，100重量份薄荷油。
7.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含100重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，100重量份薄荷油。
8.根据权利要求4-6所述的药物组合物，其剂型包括软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、片剂和硬胶囊剂。
9.根据权利要求4-6所述的药物组合物，其制备方法的特征在于包括以下步骤黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
10.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗急、慢性胆囊炎疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物组合物及其制备方法，该药物中的有效成分是来自于中药黄芩的黄酮类成分和薄荷的薄荷油。本发明还提供了该药物的制剂剂型，尤其是软胶囊剂型，有利于含挥发油中药组分的保存。经药理药效学试验证明本发明所涉及的黄芩总黄酮提取物和薄荷油组合的药物组合物使用安全，有抗菌、抗炎、解热、镇痛、退黄、增强胆道括约肌张力和促进胆汁排泌的作用，用于急、慢性胆囊炎，是一种具有良好开发前景的治疗急、慢性胆囊炎的中药制剂。
文档编号A61K9/10GK1730032SQ20041007880
公开日2006年2月8日 申请日期2004年9月6日 优先权日2004年9月6日
发明者郑晓瞳, 杨奎 申请人:成都百康医药工业药理毒理研究院
技术领域：
本发明涉及一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物及其制备方法，特别是涉及一种从黄芩中提取的黄芩总黄酮与薄荷油相组合和药物组合物及其制备方法，该药物对急、慢性胆囊炎的治疗有良好疗效，本发明还提供了该药物的配伍比例和剂型。
背景技术：
(1)流行病学研究胆囊炎是中老年人的一种常见病，多发病。本病是老年人消化系统常见病。据有关资料显示，本病的发病率40-60岁为3-10％，60-70岁为40％，80岁以上为55％，女性多于男性。估计我国该病的总患病率为8-13％。
(2)临床分型胆囊炎(cholecystitis)分急性和慢性两种。
急性胆囊炎发病与胆汁淤滞和细菌感染密切相关。主要致病菌为大肠杆菌(占60％～70％)、克雷伯菌、厌氧杆菌等革兰阴性菌，多由肠道经胆总管逆行进入胆囊，少数经门静脉系统至肝、再随胆汁流入胆囊。
慢性胆囊炎一部分为急性胆囊炎迁延而成，但多数既往并无急性发作史。约70％的病人伴有结石。由于胆石刺激，加上在长期慢性炎症的基础上，有过反复多次的急性发作，可使胆囊萎缩或囊壁纤维组织增生肥厚，终致囊腔缩小、功能丧失。若胆囊管为结石、炎性粘连或疤痕完全阻塞，胆汁无法流进胆囊，而胆囊内原有的胆汁，因胆色素逐渐被吸收，粘膜仍不断分泌无色水样粘液(白胆汁)，即可形成胆囊积水；当继发感染，则演变为胆囊积脓。
(3)病因病机西医认为，胆囊炎多由细菌感染引起。胆石梗阻胆道，胆汁瘀积浓缩，成分改变，刺激胆粘膜，引起炎变。或胰液反流进入胆道，被胆汁激活的胰消化酶侵蚀胆壁，引起急性胆囊炎。各种细菌(大肠杆菌等)感染，病原菌自血流进入胆囊或蛔虫携带肠内细菌钻入胆道，均可引起胆囊炎。
此病与工种和习性也有关系。长期伏案办公，活动很少的人，常压迫胆管，使胆汁排泄不畅，在胆囊内滞留，浓缩，沉积成石。中医认为有七情所伤，气滞血瘀，饮食不节，细菌感染，湿热薰蒸，蛔入胆道等因。
(4)症状表现急性胆囊炎，可出现右上腹撑胀疼痛，体位改变和呼吸时疼痛加剧，右肩或后背部放射性疼痛，高热，寒颤，并可有恶心，呕吐。慢性胆囊炎，常出现消化不良，上腹不适或钝疼，可有恶心，腹胀及嗳气，进食油腻食物后加剧。
胆囊炎并发胆石症者，结石嵌顿时，可引起穿孔，导致腹膜炎，疼痛加重，甚至出现中毒性休克或衰竭。胆囊炎胆石症可加重或诱发冠心病，引起心肌缺血性改变。专家认为胆囊结石是诱发胆囊癌的重要因素之一。胆囊炎胆石症常可引起胰腺炎，由胆道疾病引起的急性胰腺炎约占50％。困此，胆囊炎要及时调治。
(5)治疗方法治疗上，以疏肝利胆，清热化湿，消石通便为原则。结石嵌顿，绞痛反复发作，和胆囊穿孔，引起腹膜炎时，应用抗菌素治疗，并考虑手术切除。
(6)药物情况黄芩，又名腐肠(《神农本草经》)，黄文、经芩、印头(《吴普本草》)，空肠(《名医别录》)，黄金茶、山茶根(河北)，为唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis)的根。黄芩主产于东北、河北、山西、河南、陕西、内蒙古。
黄芩味苦，性寒。归肺、肝、胆、大肠、小肠经。功能清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。用于肺热咳嗽，湿热泻痢，湿热黄疸，湿热淋病，温病初起，火热上炎等病症。黄芩广泛运用在中医方剂中，尤其针对于现代医学称之为感染性疾病的一类病症。长时间以来，多位学者对黄芩的化学成分，药理毒理，临床疗效等方面作了大量的工作。
现已证实，黄芩根含大量的黄酮类成分，主要有黄芩素、黄芩新素即黄芩黄酮II，黄芩苷，汉黄芩素，汉黄芩苷，木蝴蝶素，7-甲氧基黄芩素，黄芩黄酮I等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可治疗急、慢性胆囊炎的中药药物组合物，其中的有效成分是来自黄芩的黄酮类化合物(即黄芩总黄酮)和薄荷油。
本发明进一步提供了以所述黄芩总黄酮提取物和薄荷油为活性成分、用于治疗急、慢性胆囊炎的中药药物制剂和相应的药物剂型。
本发明的另一目的在于提供用于治疗急、慢性胆囊炎的该中药药物的配伍。
本发明提供的药物组合物，含有从黄芩原料药得到的提取物，即黄芩总黄酮提取物，其中的主要活性成分是黄芩苷，以及配伍使用的薄荷油。从药效学角度出发，作为本发明用于急、慢性胆囊炎的药物组合物，所述黄芩总黄酮提取物中黄芩总黄酮的含量在70％以上，黄芩苷的含量在80％以上。
在此基础上，本发明还提供了一种治疗急、慢性胆囊炎的药物制剂，该药物以上述黄芩总黄酮为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的辅料组分。
本发明的药物制剂包括软胶囊剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等，其中软胶囊剂中黄芩总黄酮的含量以黄芩苷计不低于标示量的90％。
本发明还提供了该药物制剂的配伍比例，黄芩的有效成分黄芩苷与薄荷油的配伍比例为1∶1，1∶2和2∶1。
为了检验本发明所涉及药物的药效作用，以本发明实施例2所得软胶囊进行了以下药效学、毒理学研究1.配伍研究以大鼠利胆试验进行的配伍研究结果显示，给药后30～60min，上述均能明显增加动物胆汁流量(p＜0.05)，且较其它配伍胆汁流速更快，流量更大，维持时间更长。进一步的平行实验表明，这三种配伍具有明显的抗炎、抗菌、利胆和解热作用。
2.药效学研究(1)大鼠胆道阻塞合并细菌性胆囊炎试验结果显示200～100mg/kg胆康软胶囊分别能显著和明显降低血清T-Bil(p＜0.01和p＜0.05)，显著和明显减少血液中的标记大肠杆菌的菌落数(p＜0.01和P＜0.05)，200mg/kg剂量组能明显降低模型动物血清ALT含量(p＜0.05)。66.7mg/kg黄芩苷组能明显减少血液中的标记大肠杆菌的菌落数(P＜0.05)，66.7mg/kg黄芩苷组和133.3mg/kg薄荷油组均能明显降低血清T-Bil(p＜0.05)。
(2)大鼠利胆试验结果显示200～100mg/kg给药30分钟后胆康软胶囊分别能显著和明显增加动物胆汁流量(p＜0.01和p＜0.05)，133.3mg/kg薄荷油组给药30分钟后能明显增加动物胆汁流量(p＜0.05)。
(3)体外抗菌试验结果显示胆康软胶囊、薄荷油及黄芩总黄酮对临床分离致病菌的体外抗菌试验结果表明，胆康软胶囊体外对临床分离常见革兰阴性致病菌均具有较强抑菌活力，胆康软胶囊对所试大肠埃希菌的MIC值范围分别为0.25～7.5mg生药/ml，对铜绿假单胞菌的MIC值范围分别为0.95～1.9mg生药/ml，对枸橼酸杆菌的MIC值范围分别为0.95mg生药/ml，对阴沟肠杆菌的MIC值范围分别为1.9～7.5mg生药/ml。
胆康软胶囊体外对临床分离常见革兰阴性致病菌均具有较强抑菌活力，且胆康软胶囊的抑菌活性明显优于单用薄荷油和黄芩总黄酮的抗菌活性。
胆康软胶囊对临床分离致病菌的体外杀菌试验结果表明，胆康软胶囊体外对所试大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和阴沟杆菌无杀菌作用，MBC值均大于7.5mg/ml。胆康软胶囊主要表现出抑菌作用。
(4)抗炎试验结果显示，200～100mg/kg胆康软胶囊对二甲苯所致小鼠耳肿胀均有显著抑制作用(P＜0.01)。200mg/kg胆康软胶囊对角叉菜胶所致足肿有明显的抑制作用(P＜0.05)。200mg/kg胆康软胶囊对小鼠棉球肉芽增生肿胀无明显抑制作用(P＞0.05)。200～100mg/kg胆康软胶囊分别能显著和明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性增高(P＜0.01或P＜0.05)。
(5)镇痛试验结果显示200mg/kg胆康软胶囊和133.3mg/kg薄荷油组分别能明显减少醋酸所致小鼠扭体次数(P＜0.05)。
(6)2，4二硝基苯酚致热试验结果表明给药后30min，200mg/kg胆康软胶囊能显著降低致热大鼠的体温(P＜0.01)，可维持150min。66.7mg/kg黄芩苷剂量组给药后30min能明显降低致热大鼠的体温(P＜0.05)，可维持90min。
以上药效学试验资料表明黄芩总黄酮有促进脑血肿消退、改善神经功能、减少脑组织缺血性坏死、保护脑缺血再灌注损伤、促进凝血和利尿作用。
3.急性毒性试验胆康软胶囊小鼠和大鼠灌胃给药的LD50分别是5.87g/kg和4.68g/kg，是成人临床口服日用药量的587倍和468倍。动物死亡出现在给药后6到24小时，给药后30min至3小时，动物表现为安定，活动减少；给药后6至48小时，存活动物粪便量增多，质软不成形，此后，恢复正常。其余未见异常症状。处死动物后，肉眼观察重要器官(心、肝、脾、肺、肾等)均无异常发现。
4.长期毒性试验333.3mg/kg黄芩总黄酮各项指标未见明显异常影响，亦无明显延迟性毒性反应，属安全剂量范围。666.7mg/kg薄荷油连续给药180天，出现明显的肝脏和肾脏毒性。而胆康软胶囊1000mg/kg大剂量长期给药，可能引起大鼠肝细胞病理异常改变和RBC降低，。各项指标未见延迟性毒性反应及明显性别差异。500mg/kg及以下剂量为安全剂量范围。连续对Beagle犬口服给药250mg/kg剂量的黄芩总黄酮90天及停药21天，相当于其临床口服剂量的50倍，主要对Beagle犬肝脏有损害作用，但停药后可恢复。说明黄芩总黄酮和薄荷油合用后毒性明显降低。
以上研究结果表明，本发明所涉及药物较配伍前毒性明显减小，药效明显增加，且药理作用互相补充，是一种具有良好开发前景的急、慢性胆囊炎的中药制剂。
具体实施例方式
实施例1黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得本品。
黄芩苷的含量测定方法已较成熟，在此不予多述。利用高效液相色谱法在280nm波长处测得该提取物中黄芩苷含量为59.6％。
实施例2黄芩总黄酮提取物133mg(含黄芩总黄酮100mg) 薄荷油200mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油200g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例3黄芩总黄酮提取物133mg(含黄芩总黄酮100mg) 薄荷油100mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油100g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例4黄芩总黄酮提取物133mg(含黄芩总黄酮100mg) 薄荷油50mg.
黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例5黄芩总黄酮提取物66.5mg(含黄芩总黄酮50mg) 薄荷油100mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例6黄芩总黄酮提取物99.75mg(含黄芩总黄酮75mg) 薄荷油150mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例7黄芩总黄酮提取物199.5mg(含黄芩总黄酮150mg) 薄荷油300mg黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
实施例8按照实施例2的方法制备出黄芩总黄酮提取物粉末，薄荷油经β-环糊精包卖后，按3.2∶1与黄芩总黄酮提取物粉末混匀，然后加入物料量10％的淀粉及3％的硬脂酸镁，混匀，制粒，干燥，压片，即得本发明的片剂剂型。
实施例9按照实施例2的方法制备出黄芩总黄酮提取物粉末，薄荷油经β-环糊精包埋后，按3.2∶1与黄芩总黄酮提取物粉末混匀，加入蔗糖水及常规量的防腐剂、稳定剂等辅料，过滤、灭菌，分装入10ml瓶中，即得本发明的口服液剂型。
实施例10按照实施例2的方法制备出黄芩总黄酮提取物粉末，薄荷油经β-环糊精包卖后，按3.2∶1与黄芩总黄酮提取物粉末混匀，然后加入物料量10％的淀粉及糊精，混匀，制粒，干燥，装胶囊，即得本发明的硬胶囊剂型。
权利要求
1.一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物组合物及其制备方法，其特征在于其中含有有效剂量的从黄芩中提取得到的黄芩总黄酮和薄荷油，以及两者药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，黄芩提取物中黄芩总黄酮(以黄芩苷计)的含量为50～95％。
3.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含20-400重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，50-400重量份薄荷油。
4.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含50-200重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，100-300重量份薄荷油。
5.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含100重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，200重量份薄荷油。
6.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含200重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，100重量份薄荷油。
7.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其包含100重量份黄芩提取物(以黄芩甙计)，100重量份薄荷油。
8.根据权利要求4-6所述的药物组合物，其剂型包括软胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、片剂和硬胶囊剂。
9.根据权利要求4-6所述的药物组合物，其制备方法的特征在于包括以下步骤黄芩粉碎成粗粉，加8倍量碱水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，过滤。滤液加1％壳聚糖沉淀，过滤，滤液浓缩(药液∶药材＝5∶1)，用盐酸调pH1.5～2，80℃保温1h，静置24h，抽滤即得黄芩总黄酮粗品。用70％乙醇洗涤至pH7.0，干燥，即得黄芩总黄酮提取物。取黄芩总黄酮提取物133g(含黄芩总黄酮100g)，加入薄荷油50g，加少许蜂蜡作为稳定剂，压制成软胶囊1000粒，即得本发明的软胶囊剂剂型。
10.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗急、慢性胆囊炎疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗急、慢性胆囊炎疾病的药物组合物及其制备方法，该药物中的有效成分是来自于中药黄芩的黄酮类成分和薄荷的薄荷油。本发明还提供了该药物的制剂剂型，尤其是软胶囊剂型，有利于含挥发油中药组分的保存。经药理药效学试验证明本发明所涉及的黄芩总黄酮提取物和薄荷油组合的药物组合物使用安全，有抗菌、抗炎、解热、镇痛、退黄、增强胆道括约肌张力和促进胆汁排泌的作用，用于急、慢性胆囊炎，是一种具有良好开发前景的治疗急、慢性胆囊炎的中药制剂。
文档编号A61K9/10GK1730032SQ20041007880
公开日2006年2月8日 申请日期2004年9月6日 优先权日2004年9月6日
发明者郑晓瞳, 杨奎 申请人:成都百康医药工业药理毒理研究院
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