含新鱼腥草素钠的非注射药剂的制作方法
专利名称：含新鱼腥草素钠的非注射药剂的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种用于治疗或预防哺乳动物炎症的非注射药剂，特别是涉及含新鱼腥草素钠的非注射药剂。
背景技术：
盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等是临床上常见妇科炎症，目前用于治疗妇科炎症的药物很多。新鱼腥草素钠是近年来开发的一种新的消炎药，与同系物鱼腥草素钠(Sodium Houttuyfonate，癸酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物)有相似的药理作用。新鱼腥草素钠为三白草科植物蕺菜(Houttuynia sulfite)全草挥发油中一种醛类成分的化学合成物。对肺炎双球菌，伤寒杆菌，金黄色葡萄球菌，大肠肝菌及孢子丝菌等有明显抑制作用。可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力。新鱼腥草素钠的毒性小，试验证明在20组18～20g的实验小白鼠中(每组5只)，尾静脉注射本品0.3ml，或腹腔注射1ml，24小时内，未见任何中毒症状与死亡现象；还有试验证明，豚鼠实验40只，20只作对照试验，按日用量8mg/kg，分2次腹腔注射，连续给药30天后处死，给药动物心、肝、肾、肺等组织，均未见有特异性病理病变。
新鱼腥草素钠英文名为Sodium New Houttuyfonate，简称N-Hou，化学名为十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，分子式为C14H27NaO5S，化学结构式为
新鱼腥草素钠是近年来在我国上市的一种用于治疗盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症的药物，是中草药提取的有确切疗效的成分经过化学方法合成而得。目前这一药物以小容量注射液用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症的治疗，并可用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等。治疗方法是肌内注射给药一次8mg，一日2次；或静脉滴注给药一次16～20mg，用5％～10％葡萄糖注射液250～500ml稀释后缓慢滴注。
目前，新鱼腥草素钠注射液只能以注射方式用药，这需要由具有丰富经验的医护人员为患者给药。由于注射液经给药后分布于全身，炎症局部药物浓度并不高，而且可能具有潜在的全身性的副作用，因此注射液在使用方面有一定的局限性。
新鱼腥草素钠在水中的溶解度小，注射液常加有表面活性剂吐温-80作为增溶剂，吐温-80注射使用的安全性常常存在问题。而且新鱼腥草素钠在水中的稳定性差，容易分解。为此，目前人们在为解决溶解性和稳定性方面做了大量的工作，一个典型的解决方案是将新鱼腥草素钠制成冷冻干燥粉针剂，但是，这样又存在一个难以解决的问题，就是新鱼腥草素钠具有挥发性，经过冷冻干燥抽真空的过程，冻干制品中的新鱼腥草素钠含量大大降低。
我们在研究中意外地发现，通过改变用药途径，将新鱼腥草素钠制成片剂、栓剂、膜剂、软膏剂等非注射药剂，直接局部用于女性阴道，用于治疗妇科炎症，与注射方式相比，在相同剂量下，局部用药可以获得良好的疗效，而且产品的稳定性良好。这是现有技术所不能导教的。由此我们可以预见，新鱼腥草素钠在经人体其他腔道(如尿道、直肠、经口、病灶区直接涂沫等)给药，不经注射给药，也可以获得良好的治疗效果。这样，通过本发明，解决了新鱼腥草素钠注射液用药不方便、稳定性差的问题。
本发明的目的是，提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成疗效和稳定性良好的非注射方式使用的药剂，用于各类炎症或其他疾病，特别是经女性阴道给药用于治疗妇科炎症。本发明为新鱼腥草素钠提供可用于临床的新的剂型，克服该药物只能由专业人员注射给药的不便，减轻患者的痛苦，使患者在需要时就可以自行用药；同时可以在病症局部用药，药物直接到达病灶区，使病灶局部药物浓度较高，提高疗效，降低了药物的毒副作用。
发明内容
本发明提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，以用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症及其他临床病症的治疗。
本发明的技术方案是，研制由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，这一非注射的药剂中含有治疗上有效剂量的新鱼腥草素钠和药学上可接受的辅料，制成片剂、栓剂、膜剂或软膏剂的药剂形式，供忠者以阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径，经非注射方法给药。
用药理活性药物新鱼腥草素钠制成的非注射药剂，具体而言，该非注射药剂可以为泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的药剂形式，以临床使用的单元药剂的形式包装。制成的单剂量药剂每片片剂或每粒栓剂或每格膜剂中含新鱼腥草素钠2mg～100mg；制成的单剂量或多剂量的软膏剂中含新鱼腥草素钠的重量百分比为0.2％～10％。
本发明非注射药剂的第一种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成泡腾片剂。具体而言，该泡腾片剂每片含有新鱼腥草素钠2mg～100mg与酸碱泡腾系统，必要时还可加入其他药剂辅料。所述的酸碱泡腾系统包括碱性成分和酸性成分各至少一种。碱性成分选自由钾、锂、钠、钙、铵、L-赖氨酸、精氨酸或氨基乙酸钠生成的碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钠和碳酸氢钠，进一步优选碳酸氢钠。酸性成分选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸、羟基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氢钾以及它们的酸酐或水合物或消旋物。酸性成分和碱性成分的摩尔比为(0.1～4)∶1，在有水存在时酸性成分和碱性成分反应产生二氧化碳。按照本领域公知的泡腾片的制备方法压制成各种形状的片剂，如(1)将各成分粉碎后直接压片，(2)或用非水溶液(或低水份量的非水溶液)粘合剂制粒压片，(3)或将酸、碱成分分别制粒后压片，(4)或用高分子材料(如聚乙二醇6000)将碱性成分或酸性成分包裹后压制成片。
本发明非注射药剂的第二种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成栓剂。具体而言，该非注射药剂栓剂每粒含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和由至少一种非活性成分组成的栓剂基质，必要时还可加入其他药剂辅料。所述的组成栓剂基质的非活性成分可选自可可豆脂、乌桕脂、香果脂、氢化植物油、8～20碳脂肪酸甘油酯、8～20碳混合脂肪酸甘油酯、8～20碳脂肪酸丙二醇酯、8～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明胶、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl 40 stearate)、泊洛沙姆(poloxamer)中的一种或多种，或者是它们的商品化的形式。其中的聚乙二醇类特别包括聚乙二醇400，聚乙二醇1000，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000。其中的泊洛沙姆特别是188型。其中的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类特别包括吐温-61、吐温-80。按照本领域公知的栓剂的制备方法制成各种形状的栓剂，如(1)冷压成形法，(2)或熔化模制成形法。
本发明非注射药剂的第三种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成膜剂。具体而言，该非注射药剂膜剂每小格中含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和药学上可接受的非活性成分。所述的非活性成分包括至少一种成膜材料，以及至少一种药学上可接受的选自增塑剂类、表面活性剂类、着色剂类或填充剂类的辅料。所述的成膜材料可选自明胶、胶元、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、纤维素衍生物、聚乙烯胺类、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇(如PVA05-88、PVA17-88、PVA17-99)中的一种或多种，其中优选聚乙烯醇。所述的增塑剂可选自甘油、山梨醇、苯二甲酸酯类。所述的表面活性剂可选自吐温80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂等。所述的着色剂可选自色素、二氧化钛等。所述的填充剂可选自碳酸钙、二氧化硅、淀粉等。按照本领域公知的膜剂的制备方法制成膜剂，如(1)流涎法，(2)或挤出法，(3)或吹塑法，(4)或延压法。按设计剂量将膜剂分切成单元剂量的小格，包装。
实现本发明非注射药剂的第四种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成软膏剂。具体而言，该非注射药剂软膏剂，按膏体重量百分比计算，含有新鱼腥草素钠0.2％～10％和非活性软膏剂基质组合物。所述的非活性软膏剂基质组合物可选自油脂性软膏剂基质组合物、乳剂型软膏剂基质组合物、水溶性软膏剂基质组合物。所述的油脂性软膏剂基质可以选自凡士林、固体石蜡、液体石蜡、氢化植物油、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、硅酮中的一种或多种；所述的乳剂型软膏剂基质可以选自水、甘油、丙二醇、山梨醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、司盘类、吐温类、脂肪醇聚氧乙烯醚类、烷基酚聚氧乙烯醚类、防腐剂、蜂蜡、高级脂肪醇、脂肪醇硫酸酯类、凡士林、白凡士林、液体石蜡、植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种；所述的水溶性软膏剂基质可以选自水、甘油、明胶、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类(如PEG400、PEG4000等)、聚羧乙烯(如卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(如吐温-80)、交联聚丙烯酸钠(SDB-L-400)、防腐剂中的一种或多种。按照本领域公知的软膏剂的制备方法制成软膏剂，如(1)研和法，(2)或熔和法，(3)或乳化法等。按设计剂量制成单剂量或多剂量的软膏剂，包装。
按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的性质稳定，所用药用辅料均有良好的生理耐受性，无给药局部的刺激性，适宜阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径给药。
按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂可用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症及其他临床病症的治疗。泡腾片剂、栓剂、膜剂可直接塞入阴道或尿道或直肠，软膏剂也可用公知的装置挤送到相应的腔道；泡腾片剂和膜剂还可直接口服用药；软膏剂和膜剂还可在病灶区直接涂沫或用适当的背衬物贴在病灶区。因此，与现有的注射剂相比，按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的优越性是显而易见的。
另外，本发明方案还在于新鱼腥草素钠在制备用于治疗或预防哺乳动物炎症的如上文所述方案的非注射药剂中的应用。从本发明的非注射药剂的治疗效果和稳定性等方面看，这一发明方案所产生的技术效果是现有技术不能导教的。
以本发明的非注射药剂新鱼腥草素钠栓为试验药物，以市售品新鱼腥草素钠注射液为对照药物，观察新鱼腥草素钠非注射药剂(栓剂)对患有宫颈糜烂的病人的疗效，试验方法和试验结果见具体实施方式
项下的实验例1。结果表明，在相同剂量下，新鱼腥草素钠以非注射药剂栓剂给药治疗宫颈糜烂病人的疗效与通过注射方法用药相比，二者的疗效相当。本领域普通技术人员很容易理解的是，泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂在阴道局部用药时疗效并不会有明显的差别。
本发明的含新鱼腥草素钠的非注射药剂，即泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂，具有良好的稳定性。试验方法和试验结果见具体实施方式
项下的实验例2。结果表明，本发明含新鱼腥草素钠的非注射药剂，其泡腾片、栓剂、膜剂、软膏剂具有良好的稳定性。
本发明的优点是，开拓了新鱼腥草素钠的新剂型和临床应用的新途径，解决了该品种目前在临床上仅有水针剂使用这一剂型单一的缺点，制备的含新鱼腥草素钠的非注射药剂具有良好的治疗效果和稳定性，还可以提高病灶区局部的药物浓度，降低药物可能具有的全身性的副作用，使病人可以自己用药，减少了注射用药的痛苦和治疗费用，提高了患者用药的顺从性。
具体实施例方式 用新鱼腥草素钠(N-Hou)作为药理活性物质，以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1 (1)由新鱼腥草素钠制备泡腾片剂处方如下表(每片量)成分处方1处方2 处方3 处方4新鱼腥草素钠2mg(细粒)20mg 40mg 100mg碳酸氢钠400mg(细粒)80mg 120mg -碳酸钠-- - 100mg聚乙二醇6000-- - 50mg一水合枸橼酸100mg(细粒)- 320mg 450mg富马酸60mg(细粒)100mg - -L-酒石酸-350mg - -淀粉-100mg 60mg -微晶纤维素-100mg - -滑石粉6mg8mg - -乳糖-- 280mg 400mg8％淀粉浆-- 适量 -硬脂酸镁-- 10mg 10mg5％HPMC溶液-- - 适量95％乙醇-适量 - - (2)制备方法 处方1是将各成分混合均匀后直接压片。
处方2是将除滑石粉外的各成分混合均匀，用95％乙醇湿法制粒干燥后，加入滑石粉混合均匀，压片。
处方3是以8％淀粉浆为粘合剂，分别制备含碳酸氢钠的碱颗粒和含枸橼酸的酸颗粒，其中新鱼腥草素钠与枸橼酸制粒，淀粉、乳糖可以各自在碱颗粒或酸颗粒中制粒，碱颗粒和酸颗粒分别干燥后，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
处方4是将PEG6000加热熔融，加入碳酸钠，混合均匀，冷却，粉碎过筛，得碱包裹物；用5％HPMC溶液将各成分的均匀混合物制粒，干燥，加硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例2 (1)由新鱼腥草素钠制备栓剂处方如下表(每栓量)成分处方5处方6处方7处方8新鱼腥草素钠2mg20mg40mg100mg可可豆脂4000mg---氢化植物油-2000mg--甘油--700mg-甘油明胶--1300mg-PEG1000---750mgPEG4000---250mg丙二醇---5mg纯化水--适量适量 (2)制备方法 将新鱼腥草素钠粉碎，过80～200目筛，备用。
处方5是将基质加热熔化后，加入新鱼腥草素钠搅拌均匀，于凝固前倾入模具中，稍冷，刮模，冷却，脱模，即得。
处方6是将新鱼腥草素钠加入加热熔化的基质中，同处方5的方法制备栓剂，即得。
处方7是将新鱼腥草素钠加甘油研均，加水适量，再加至加热熔化的甘油明胶基质中，同处方5的方法制备栓剂，即得。
处方8是将新鱼腥草素钠加至熔化的PEG基质中，加入丙二醇，加水适量，同处方5的方法制备栓剂，即得。
上述栓剂还可按本领域技术人员公知的其他制备方案制栓。
实施例3 (1)由新鱼腥草素钠制备膜剂处方如下表(每格量)成分处方9处方10 处方11处方12新鱼腥草素钠2mg20mg 80mg100mgPVA05-8810mg45mg -500mgPVA17-88-- 120mg50mg甘油1mg5mg 15mg50mg吐温-80-5mg 5mg8mg二氧化钛-- -10mg二氧化硅1mg- --蒸馏水(适量)约0.05ml约0.1ml 约0.8ml约3ml (2)制备方法取PVA、甘油、蒸馏水，搅拌膨胀后在90℃水浴上加热使溶解，加入新鱼腥草素钠搅拌使溶解，溶液趁热经80目筛网过滤，滤液放冷后加入处方量的其他成分，搅拌均匀，静置，除去药液中的气泡，然后在涂膜机上涂展、干燥，制成厚度为0.01mm～2.5mm均匀药膜，用适当的材料(如聚乙烯薄膜)封闭药膜，经测定含量后划痕分格，每格内含处方量的新鱼腥草素钠，必要时用紫外灯灭菌，即得。配制涂膜液时各主、辅料成分还可以按照公知的涂膜剂的制备方法调整配药顺序。
实施例4 (1)由新鱼腥草素钠制备软膏剂处方如下表(mg/g)成分处方13处方14处方15新鱼腥草素钠100mg20mg2mg液体石蜡120mg--固体石蜡适量--羊毛脂120mg--白凡士林加至1g120mg-单硬脂酸甘油酯-100mg-硬脂酸-180mg-尼泊金乙酯-1.5mg1mg月桂醇硫酸钠-15mg -甘油-100mg 50mg卡波姆940-- 10mg三乙醇胺-- 10mg蒸馏水-加至1g 加至1g (2)制备方法 将新鱼腥草素钠粉碎，过80～200目筛，备用。
处方13是将新鱼腥草素钠加液体石蜡研成糊状，另将羊毛脂、凡士林、固体石蜡(用量因气温变化可作相应的调整)加热熔化，经细布过滤，加入新鱼腥草素钠和液体石蜡的混合物，搅拌至冷凝，用药剂常用的软膏管包装，即得。
处方14是将半量的新鱼腥草素钠至适量水和甘油中，加热使溶解，作为水相，余量的新鱼腥草素钠加至熔化的单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林油相中搅拌均匀，用月桂醇硫酸钠作乳化剂按乳化法制成O/W型乳膏剂，包装，即得。
处方15是将卡波姆940、尼泊金乙酯加至蒸馏水中于80℃水浴上加热溶解，再加入甘油和新鱼腥草素钠，搅拌使溶解，冷却后加入三乙醇胺，搅拌均匀后得透明凝胶状水溶性软膏剂，即通常所说的凝胶剂，包装，即得。
实验例1新鱼腥草素钠栓治疗宫颈糜烂疗效观察 (1)治疗对象 从妇科病普查中检出的患轻、中度宫颈糜烂的病人124例。根据乐杰主编的《妇产科学》(第四版，人民卫生出版社，北京，1998)中的标准判断宫颈糜烂程度。其中轻度糜烂81例，中度糜烂43例，患者年龄26-48岁，平均年龄34.2岁。分别将轻度和中度糜烂患者均分为2组，一组使用本发明的新鱼腥草素钠栓(处方6，每粒20mg)，另一组使用新鱼腥草素钠注射液(2ml4mg，广东永康)。
(2)用药前检查 每例患者在妇科病普查时做宫颈刮片检查，排除宫颈刮片中已化染色II级以上者。用药前再次做阴道分泌物涂片检查，排除霉菌、滴虫性阴道炎及阴道清洁度III度以上者。
(3)用药方法 新鱼腥草素钠栓组，将药栓推至阴道深部子宫颈处，每晚1次，每次20mg，连用7天。
新鱼腥草素钠注射液组，用5％葡萄糖注射液250ml稀释后静滴，每天20mg，连用7天。
(4)观察及疗效判定 病人在末次用药后第2天，用窥阴器观察宫颈糜烂愈合情况。
疗效判定标准 治愈子宫颈糜烂面全部消失； 好转子宫颈糜烂面明显缩小； 无效治疗前后宫糜烂面无变化。
(5)结果治疗结果见下表药物 栓剂 注射液分度轻度中度轻度中度例数41214022治愈例数237256百分率56.1％33.3％62.5％27.3％好转例数1691312百分率39.0％42.9％32.5％54.5％无效例数2524百分率4.9％23.8％5％18.2％ 可见，栓剂的总有效率为88.7％，无效率11.3％。注射液的总有效率为90.3％，无效率9.7％。二者的疗效无明显的差别。
实验例2新鱼腥草素钠非注射药剂的稳定性考察 (1)试验方法取本发明的新鱼腥草素钠的非注射药剂，即泡腾片(处方2)、栓剂(处方6)、膜剂(处方10)、软膏剂(处方14)，按含主药20mg量的制剂分别置于10ml具塞塑料管中，密塞，置40℃的恒温箱中放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样测定含量变化情况。
(2)测定液的配制在规定时间取样品1管，根据具体剂型的情况，以甲醇、或水、或甲醇-水(70∶30)混合液为溶剂，配制含新鱼腥草素钠10μg/ml的供试品溶液。另配制含新鱼腥草素钠10μg/ml的对照品溶液。
(3)测定方法照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。用辛基硅烷键合硅胶为填充剂甲醇-水-四丁基氢氧化铵(70∶30∶0.3)为流动相，检测波长为286nm，柱温为45℃，理论板数按新鱼腥草素峰计算应不低于2500。精密量取20μl供试品溶液或对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
(4)测定结果以0月的含量为基准100％，计算各取样点的样品的含量。结果见下表样品泡腾片(处方2)栓剂(处方6)膜剂(处方10)软膏剂(处方14)0月100％100％100％100％1月98.7％100.6％99.7％99.3％2月99.2％98.9％99.1％99.6％3月97.6％99.2％98.4％99.1％6月97.4％98.4％98.6％98.7％ 从表中结果可见，本发明含新鱼腥草素钠的非注射药剂，其泡腾片、栓剂、膜剂、软膏剂的稳定性良好。
产业适用性 从上述说明书，特别是实施例和实验例的描述可以看出，根据本发明，可提供具有药理活性作用的可用于治疗或预防各类炎症和其他疾病，特别是治疗妇科炎症的新鱼腥草素钠的稳定、方便、有效的以非注射方法的形式使用的药剂，特别是含新鱼腥草素钠的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂。依照本发明，可以很容易地在工业生产中制备含新鱼腥草素钠的非注射药剂。
权利要求
1.以新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，其中含有治疗上有效剂量的新鱼腥草素钠和药学上可接受的辅料。
2.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为每片含有新鱼腥草素钠2mg～100mg与酸碱泡腾系统制成的泡腾片剂。
3.按权利要求2的非注射药剂，所述的酸碱泡腾系统包括
(a)至少一种选自由钾、锂、钠、钙、铵、L-赖氨酸、精氨酸或氨基乙酸钠生成的碳酸盐或碳酸氢盐的碱性成分和
(b)至少一种选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸、羟基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氢钾以及它们的酸酐或水合物或消旋物的酸性成分。
4.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为每粒含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和由非活性成分组成的栓剂基质制成的栓剂。
5.按权利要求4的非注射药剂，所述的组成栓剂基质的非活性成分可选自可可豆脂、乌桕脂、香果脂、氢化植物油、8～20碳脂肪酸甘油酯、8～20碳混合脂肪酸甘油酯、8～20碳脂肪酸丙二醇酯、8～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明胶、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、硬脂酸聚烃氧(40)酯、泊洛沙姆或它们的商品化的形式中的一种或多种。
6.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为每片含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和药学上可接受的非活性成分制成的膜剂。
7.按权利要求6的非注射药剂，所述的非活性成分包括
(a)至少一种选自明胶、胶元、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、纤维素衍生物、聚乙烯胺类、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇的成膜材料，和
(b)至少一种药学上可接受的选自增塑剂类、表面活性剂类、着色剂类或填充剂类的辅料。
8.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为以膏体重量百分比计含有新鱼腥草素钠0.2％～10％和非活性软膏剂基质组合物制成的软膏剂。
9.按权利要求8的非注射药剂，所述的非活性软膏剂基质组合物可选自油脂性软膏剂基质组合物、乳剂型软膏剂基质组合物、水溶性软膏剂基质组合物。
10.新鱼腥草素钠在制备用于治疗或预防哺乳动物炎症的如权利要求1～9任意一项所述的非注射药剂中的应用。
全文摘要
本发明提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，用于治疗或预防哺乳动物炎症及其他临床病症，这一非注射药剂由治疗上有效剂量的新鱼腥草素钠和非活性辅料组成，制成泡腾片剂、栓剂、膜剂或软膏剂的药剂形式，供患者以阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径，经非注射方法给药。本发明解决了目前临床应用中仅有单一的注射剂型及该剂型稳定性较差的局限，制成的非注射药剂具有良好的疗效和稳定性。
文档编号A61K9/46GK1615834SQ200410080478
公开日2005年5月18日 申请日期2004年10月11日 优先权日2003年10月16日
发明者晏四平, 周华英 申请人:晏四平
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种用于治疗或预防哺乳动物炎症的非注射药剂，特别是涉及含新鱼腥草素钠的非注射药剂。
背景技术：
盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等是临床上常见妇科炎症，目前用于治疗妇科炎症的药物很多。新鱼腥草素钠是近年来开发的一种新的消炎药，与同系物鱼腥草素钠(Sodium Houttuyfonate，癸酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物)有相似的药理作用。新鱼腥草素钠为三白草科植物蕺菜(Houttuynia sulfite)全草挥发油中一种醛类成分的化学合成物。对肺炎双球菌，伤寒杆菌，金黄色葡萄球菌，大肠肝菌及孢子丝菌等有明显抑制作用。可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力。新鱼腥草素钠的毒性小，试验证明在20组18～20g的实验小白鼠中(每组5只)，尾静脉注射本品0.3ml，或腹腔注射1ml，24小时内，未见任何中毒症状与死亡现象；还有试验证明，豚鼠实验40只，20只作对照试验，按日用量8mg/kg，分2次腹腔注射，连续给药30天后处死，给药动物心、肝、肾、肺等组织，均未见有特异性病理病变。
新鱼腥草素钠英文名为Sodium New Houttuyfonate，简称N-Hou，化学名为十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，分子式为C14H27NaO5S，化学结构式为
新鱼腥草素钠是近年来在我国上市的一种用于治疗盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症的药物，是中草药提取的有确切疗效的成分经过化学方法合成而得。目前这一药物以小容量注射液用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症的治疗，并可用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等。治疗方法是肌内注射给药一次8mg，一日2次；或静脉滴注给药一次16～20mg，用5％～10％葡萄糖注射液250～500ml稀释后缓慢滴注。
目前，新鱼腥草素钠注射液只能以注射方式用药，这需要由具有丰富经验的医护人员为患者给药。由于注射液经给药后分布于全身，炎症局部药物浓度并不高，而且可能具有潜在的全身性的副作用，因此注射液在使用方面有一定的局限性。
新鱼腥草素钠在水中的溶解度小，注射液常加有表面活性剂吐温-80作为增溶剂，吐温-80注射使用的安全性常常存在问题。而且新鱼腥草素钠在水中的稳定性差，容易分解。为此，目前人们在为解决溶解性和稳定性方面做了大量的工作，一个典型的解决方案是将新鱼腥草素钠制成冷冻干燥粉针剂，但是，这样又存在一个难以解决的问题，就是新鱼腥草素钠具有挥发性，经过冷冻干燥抽真空的过程，冻干制品中的新鱼腥草素钠含量大大降低。
我们在研究中意外地发现，通过改变用药途径，将新鱼腥草素钠制成片剂、栓剂、膜剂、软膏剂等非注射药剂，直接局部用于女性阴道，用于治疗妇科炎症，与注射方式相比，在相同剂量下，局部用药可以获得良好的疗效，而且产品的稳定性良好。这是现有技术所不能导教的。由此我们可以预见，新鱼腥草素钠在经人体其他腔道(如尿道、直肠、经口、病灶区直接涂沫等)给药，不经注射给药，也可以获得良好的治疗效果。这样，通过本发明，解决了新鱼腥草素钠注射液用药不方便、稳定性差的问题。
本发明的目的是，提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成疗效和稳定性良好的非注射方式使用的药剂，用于各类炎症或其他疾病，特别是经女性阴道给药用于治疗妇科炎症。本发明为新鱼腥草素钠提供可用于临床的新的剂型，克服该药物只能由专业人员注射给药的不便，减轻患者的痛苦，使患者在需要时就可以自行用药；同时可以在病症局部用药，药物直接到达病灶区，使病灶局部药物浓度较高，提高疗效，降低了药物的毒副作用。
发明内容
本发明提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，以用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症及其他临床病症的治疗。
本发明的技术方案是，研制由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，这一非注射的药剂中含有治疗上有效剂量的新鱼腥草素钠和药学上可接受的辅料，制成片剂、栓剂、膜剂或软膏剂的药剂形式，供忠者以阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径，经非注射方法给药。
用药理活性药物新鱼腥草素钠制成的非注射药剂，具体而言，该非注射药剂可以为泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的药剂形式，以临床使用的单元药剂的形式包装。制成的单剂量药剂每片片剂或每粒栓剂或每格膜剂中含新鱼腥草素钠2mg～100mg；制成的单剂量或多剂量的软膏剂中含新鱼腥草素钠的重量百分比为0.2％～10％。
本发明非注射药剂的第一种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成泡腾片剂。具体而言，该泡腾片剂每片含有新鱼腥草素钠2mg～100mg与酸碱泡腾系统，必要时还可加入其他药剂辅料。所述的酸碱泡腾系统包括碱性成分和酸性成分各至少一种。碱性成分选自由钾、锂、钠、钙、铵、L-赖氨酸、精氨酸或氨基乙酸钠生成的碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钠和碳酸氢钠，进一步优选碳酸氢钠。酸性成分选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸、羟基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氢钾以及它们的酸酐或水合物或消旋物。酸性成分和碱性成分的摩尔比为(0.1～4)∶1，在有水存在时酸性成分和碱性成分反应产生二氧化碳。按照本领域公知的泡腾片的制备方法压制成各种形状的片剂，如(1)将各成分粉碎后直接压片，(2)或用非水溶液(或低水份量的非水溶液)粘合剂制粒压片，(3)或将酸、碱成分分别制粒后压片，(4)或用高分子材料(如聚乙二醇6000)将碱性成分或酸性成分包裹后压制成片。
本发明非注射药剂的第二种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成栓剂。具体而言，该非注射药剂栓剂每粒含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和由至少一种非活性成分组成的栓剂基质，必要时还可加入其他药剂辅料。所述的组成栓剂基质的非活性成分可选自可可豆脂、乌桕脂、香果脂、氢化植物油、8～20碳脂肪酸甘油酯、8～20碳混合脂肪酸甘油酯、8～20碳脂肪酸丙二醇酯、8～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明胶、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl 40 stearate)、泊洛沙姆(poloxamer)中的一种或多种，或者是它们的商品化的形式。其中的聚乙二醇类特别包括聚乙二醇400，聚乙二醇1000，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000。其中的泊洛沙姆特别是188型。其中的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类特别包括吐温-61、吐温-80。按照本领域公知的栓剂的制备方法制成各种形状的栓剂，如(1)冷压成形法，(2)或熔化模制成形法。
本发明非注射药剂的第三种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成膜剂。具体而言，该非注射药剂膜剂每小格中含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和药学上可接受的非活性成分。所述的非活性成分包括至少一种成膜材料，以及至少一种药学上可接受的选自增塑剂类、表面活性剂类、着色剂类或填充剂类的辅料。所述的成膜材料可选自明胶、胶元、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、纤维素衍生物、聚乙烯胺类、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇(如PVA05-88、PVA17-88、PVA17-99)中的一种或多种，其中优选聚乙烯醇。所述的增塑剂可选自甘油、山梨醇、苯二甲酸酯类。所述的表面活性剂可选自吐温80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂等。所述的着色剂可选自色素、二氧化钛等。所述的填充剂可选自碳酸钙、二氧化硅、淀粉等。按照本领域公知的膜剂的制备方法制成膜剂，如(1)流涎法，(2)或挤出法，(3)或吹塑法，(4)或延压法。按设计剂量将膜剂分切成单元剂量的小格，包装。
实现本发明非注射药剂的第四种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成软膏剂。具体而言，该非注射药剂软膏剂，按膏体重量百分比计算，含有新鱼腥草素钠0.2％～10％和非活性软膏剂基质组合物。所述的非活性软膏剂基质组合物可选自油脂性软膏剂基质组合物、乳剂型软膏剂基质组合物、水溶性软膏剂基质组合物。所述的油脂性软膏剂基质可以选自凡士林、固体石蜡、液体石蜡、氢化植物油、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、硅酮中的一种或多种；所述的乳剂型软膏剂基质可以选自水、甘油、丙二醇、山梨醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、司盘类、吐温类、脂肪醇聚氧乙烯醚类、烷基酚聚氧乙烯醚类、防腐剂、蜂蜡、高级脂肪醇、脂肪醇硫酸酯类、凡士林、白凡士林、液体石蜡、植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种；所述的水溶性软膏剂基质可以选自水、甘油、明胶、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类(如PEG400、PEG4000等)、聚羧乙烯(如卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(如吐温-80)、交联聚丙烯酸钠(SDB-L-400)、防腐剂中的一种或多种。按照本领域公知的软膏剂的制备方法制成软膏剂，如(1)研和法，(2)或熔和法，(3)或乳化法等。按设计剂量制成单剂量或多剂量的软膏剂，包装。
按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的性质稳定，所用药用辅料均有良好的生理耐受性，无给药局部的刺激性，适宜阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径给药。
按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂可用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症及其他临床病症的治疗。泡腾片剂、栓剂、膜剂可直接塞入阴道或尿道或直肠，软膏剂也可用公知的装置挤送到相应的腔道；泡腾片剂和膜剂还可直接口服用药；软膏剂和膜剂还可在病灶区直接涂沫或用适当的背衬物贴在病灶区。因此，与现有的注射剂相比，按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的优越性是显而易见的。
另外，本发明方案还在于新鱼腥草素钠在制备用于治疗或预防哺乳动物炎症的如上文所述方案的非注射药剂中的应用。从本发明的非注射药剂的治疗效果和稳定性等方面看，这一发明方案所产生的技术效果是现有技术不能导教的。
以本发明的非注射药剂新鱼腥草素钠栓为试验药物，以市售品新鱼腥草素钠注射液为对照药物，观察新鱼腥草素钠非注射药剂(栓剂)对患有宫颈糜烂的病人的疗效，试验方法和试验结果见具体实施方式
项下的实验例1。结果表明，在相同剂量下，新鱼腥草素钠以非注射药剂栓剂给药治疗宫颈糜烂病人的疗效与通过注射方法用药相比，二者的疗效相当。本领域普通技术人员很容易理解的是，泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂在阴道局部用药时疗效并不会有明显的差别。
本发明的含新鱼腥草素钠的非注射药剂，即泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂，具有良好的稳定性。试验方法和试验结果见具体实施方式
项下的实验例2。结果表明，本发明含新鱼腥草素钠的非注射药剂，其泡腾片、栓剂、膜剂、软膏剂具有良好的稳定性。
本发明的优点是，开拓了新鱼腥草素钠的新剂型和临床应用的新途径，解决了该品种目前在临床上仅有水针剂使用这一剂型单一的缺点，制备的含新鱼腥草素钠的非注射药剂具有良好的治疗效果和稳定性，还可以提高病灶区局部的药物浓度，降低药物可能具有的全身性的副作用，使病人可以自己用药，减少了注射用药的痛苦和治疗费用，提高了患者用药的顺从性。
具体实施例方式 用新鱼腥草素钠(N-Hou)作为药理活性物质，以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1 (1)由新鱼腥草素钠制备泡腾片剂处方如下表(每片量)成分处方1处方2 处方3 处方4新鱼腥草素钠2mg(细粒)20mg 40mg 100mg碳酸氢钠400mg(细粒)80mg 120mg -碳酸钠-- - 100mg聚乙二醇6000-- - 50mg一水合枸橼酸100mg(细粒)- 320mg 450mg富马酸60mg(细粒)100mg - -L-酒石酸-350mg - -淀粉-100mg 60mg -微晶纤维素-100mg - -滑石粉6mg8mg - -乳糖-- 280mg 400mg8％淀粉浆-- 适量 -硬脂酸镁-- 10mg 10mg5％HPMC溶液-- - 适量95％乙醇-适量 - - (2)制备方法 处方1是将各成分混合均匀后直接压片。
处方2是将除滑石粉外的各成分混合均匀，用95％乙醇湿法制粒干燥后，加入滑石粉混合均匀，压片。
处方3是以8％淀粉浆为粘合剂，分别制备含碳酸氢钠的碱颗粒和含枸橼酸的酸颗粒，其中新鱼腥草素钠与枸橼酸制粒，淀粉、乳糖可以各自在碱颗粒或酸颗粒中制粒，碱颗粒和酸颗粒分别干燥后，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
处方4是将PEG6000加热熔融，加入碳酸钠，混合均匀，冷却，粉碎过筛，得碱包裹物；用5％HPMC溶液将各成分的均匀混合物制粒，干燥，加硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例2 (1)由新鱼腥草素钠制备栓剂处方如下表(每栓量)成分处方5处方6处方7处方8新鱼腥草素钠2mg20mg40mg100mg可可豆脂4000mg---氢化植物油-2000mg--甘油--700mg-甘油明胶--1300mg-PEG1000---750mgPEG4000---250mg丙二醇---5mg纯化水--适量适量 (2)制备方法 将新鱼腥草素钠粉碎，过80～200目筛，备用。
处方5是将基质加热熔化后，加入新鱼腥草素钠搅拌均匀，于凝固前倾入模具中，稍冷，刮模，冷却，脱模，即得。
处方6是将新鱼腥草素钠加入加热熔化的基质中，同处方5的方法制备栓剂，即得。
处方7是将新鱼腥草素钠加甘油研均，加水适量，再加至加热熔化的甘油明胶基质中，同处方5的方法制备栓剂，即得。
处方8是将新鱼腥草素钠加至熔化的PEG基质中，加入丙二醇，加水适量，同处方5的方法制备栓剂，即得。
上述栓剂还可按本领域技术人员公知的其他制备方案制栓。
实施例3 (1)由新鱼腥草素钠制备膜剂处方如下表(每格量)成分处方9处方10 处方11处方12新鱼腥草素钠2mg20mg 80mg100mgPVA05-8810mg45mg -500mgPVA17-88-- 120mg50mg甘油1mg5mg 15mg50mg吐温-80-5mg 5mg8mg二氧化钛-- -10mg二氧化硅1mg- --蒸馏水(适量)约0.05ml约0.1ml 约0.8ml约3ml (2)制备方法取PVA、甘油、蒸馏水，搅拌膨胀后在90℃水浴上加热使溶解，加入新鱼腥草素钠搅拌使溶解，溶液趁热经80目筛网过滤，滤液放冷后加入处方量的其他成分，搅拌均匀，静置，除去药液中的气泡，然后在涂膜机上涂展、干燥，制成厚度为0.01mm～2.5mm均匀药膜，用适当的材料(如聚乙烯薄膜)封闭药膜，经测定含量后划痕分格，每格内含处方量的新鱼腥草素钠，必要时用紫外灯灭菌，即得。配制涂膜液时各主、辅料成分还可以按照公知的涂膜剂的制备方法调整配药顺序。
实施例4 (1)由新鱼腥草素钠制备软膏剂处方如下表(mg/g)成分处方13处方14处方15新鱼腥草素钠100mg20mg2mg液体石蜡120mg--固体石蜡适量--羊毛脂120mg--白凡士林加至1g120mg-单硬脂酸甘油酯-100mg-硬脂酸-180mg-尼泊金乙酯-1.5mg1mg月桂醇硫酸钠-15mg -甘油-100mg 50mg卡波姆940-- 10mg三乙醇胺-- 10mg蒸馏水-加至1g 加至1g (2)制备方法 将新鱼腥草素钠粉碎，过80～200目筛，备用。
处方13是将新鱼腥草素钠加液体石蜡研成糊状，另将羊毛脂、凡士林、固体石蜡(用量因气温变化可作相应的调整)加热熔化，经细布过滤，加入新鱼腥草素钠和液体石蜡的混合物，搅拌至冷凝，用药剂常用的软膏管包装，即得。
处方14是将半量的新鱼腥草素钠至适量水和甘油中，加热使溶解，作为水相，余量的新鱼腥草素钠加至熔化的单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林油相中搅拌均匀，用月桂醇硫酸钠作乳化剂按乳化法制成O/W型乳膏剂，包装，即得。
处方15是将卡波姆940、尼泊金乙酯加至蒸馏水中于80℃水浴上加热溶解，再加入甘油和新鱼腥草素钠，搅拌使溶解，冷却后加入三乙醇胺，搅拌均匀后得透明凝胶状水溶性软膏剂，即通常所说的凝胶剂，包装，即得。
实验例1新鱼腥草素钠栓治疗宫颈糜烂疗效观察 (1)治疗对象 从妇科病普查中检出的患轻、中度宫颈糜烂的病人124例。根据乐杰主编的《妇产科学》(第四版，人民卫生出版社，北京，1998)中的标准判断宫颈糜烂程度。其中轻度糜烂81例，中度糜烂43例，患者年龄26-48岁，平均年龄34.2岁。分别将轻度和中度糜烂患者均分为2组，一组使用本发明的新鱼腥草素钠栓(处方6，每粒20mg)，另一组使用新鱼腥草素钠注射液(2ml4mg，广东永康)。
(2)用药前检查 每例患者在妇科病普查时做宫颈刮片检查，排除宫颈刮片中已化染色II级以上者。用药前再次做阴道分泌物涂片检查，排除霉菌、滴虫性阴道炎及阴道清洁度III度以上者。
(3)用药方法 新鱼腥草素钠栓组，将药栓推至阴道深部子宫颈处，每晚1次，每次20mg，连用7天。
新鱼腥草素钠注射液组，用5％葡萄糖注射液250ml稀释后静滴，每天20mg，连用7天。
(4)观察及疗效判定 病人在末次用药后第2天，用窥阴器观察宫颈糜烂愈合情况。
疗效判定标准 治愈子宫颈糜烂面全部消失； 好转子宫颈糜烂面明显缩小； 无效治疗前后宫糜烂面无变化。
(5)结果治疗结果见下表药物 栓剂 注射液分度轻度中度轻度中度例数41214022治愈例数237256百分率56.1％33.3％62.5％27.3％好转例数1691312百分率39.0％42.9％32.5％54.5％无效例数2524百分率4.9％23.8％5％18.2％ 可见，栓剂的总有效率为88.7％，无效率11.3％。注射液的总有效率为90.3％，无效率9.7％。二者的疗效无明显的差别。
实验例2新鱼腥草素钠非注射药剂的稳定性考察 (1)试验方法取本发明的新鱼腥草素钠的非注射药剂，即泡腾片(处方2)、栓剂(处方6)、膜剂(处方10)、软膏剂(处方14)，按含主药20mg量的制剂分别置于10ml具塞塑料管中，密塞，置40℃的恒温箱中放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样测定含量变化情况。
(2)测定液的配制在规定时间取样品1管，根据具体剂型的情况，以甲醇、或水、或甲醇-水(70∶30)混合液为溶剂，配制含新鱼腥草素钠10μg/ml的供试品溶液。另配制含新鱼腥草素钠10μg/ml的对照品溶液。
(3)测定方法照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。用辛基硅烷键合硅胶为填充剂甲醇-水-四丁基氢氧化铵(70∶30∶0.3)为流动相，检测波长为286nm，柱温为45℃，理论板数按新鱼腥草素峰计算应不低于2500。精密量取20μl供试品溶液或对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
(4)测定结果以0月的含量为基准100％，计算各取样点的样品的含量。结果见下表样品泡腾片(处方2)栓剂(处方6)膜剂(处方10)软膏剂(处方14)0月100％100％100％100％1月98.7％100.6％99.7％99.3％2月99.2％98.9％99.1％99.6％3月97.6％99.2％98.4％99.1％6月97.4％98.4％98.6％98.7％ 从表中结果可见，本发明含新鱼腥草素钠的非注射药剂，其泡腾片、栓剂、膜剂、软膏剂的稳定性良好。
产业适用性 从上述说明书，特别是实施例和实验例的描述可以看出，根据本发明，可提供具有药理活性作用的可用于治疗或预防各类炎症和其他疾病，特别是治疗妇科炎症的新鱼腥草素钠的稳定、方便、有效的以非注射方法的形式使用的药剂，特别是含新鱼腥草素钠的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂。依照本发明，可以很容易地在工业生产中制备含新鱼腥草素钠的非注射药剂。
权利要求
1.以新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，其中含有治疗上有效剂量的新鱼腥草素钠和药学上可接受的辅料。
2.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为每片含有新鱼腥草素钠2mg～100mg与酸碱泡腾系统制成的泡腾片剂。
3.按权利要求2的非注射药剂，所述的酸碱泡腾系统包括
(a)至少一种选自由钾、锂、钠、钙、铵、L-赖氨酸、精氨酸或氨基乙酸钠生成的碳酸盐或碳酸氢盐的碱性成分和
(b)至少一种选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸、羟基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氢钾以及它们的酸酐或水合物或消旋物的酸性成分。
4.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为每粒含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和由非活性成分组成的栓剂基质制成的栓剂。
5.按权利要求4的非注射药剂，所述的组成栓剂基质的非活性成分可选自可可豆脂、乌桕脂、香果脂、氢化植物油、8～20碳脂肪酸甘油酯、8～20碳混合脂肪酸甘油酯、8～20碳脂肪酸丙二醇酯、8～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明胶、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、硬脂酸聚烃氧(40)酯、泊洛沙姆或它们的商品化的形式中的一种或多种。
6.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为每片含有新鱼腥草素钠2mg～100mg和药学上可接受的非活性成分制成的膜剂。
7.按权利要求6的非注射药剂，所述的非活性成分包括
(a)至少一种选自明胶、胶元、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、纤维素衍生物、聚乙烯胺类、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇的成膜材料，和
(b)至少一种药学上可接受的选自增塑剂类、表面活性剂类、着色剂类或填充剂类的辅料。
8.按权利要求1的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为以膏体重量百分比计含有新鱼腥草素钠0.2％～10％和非活性软膏剂基质组合物制成的软膏剂。
9.按权利要求8的非注射药剂，所述的非活性软膏剂基质组合物可选自油脂性软膏剂基质组合物、乳剂型软膏剂基质组合物、水溶性软膏剂基质组合物。
10.新鱼腥草素钠在制备用于治疗或预防哺乳动物炎症的如权利要求1～9任意一项所述的非注射药剂中的应用。
全文摘要
本发明提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，用于治疗或预防哺乳动物炎症及其他临床病症，这一非注射药剂由治疗上有效剂量的新鱼腥草素钠和非活性辅料组成，制成泡腾片剂、栓剂、膜剂或软膏剂的药剂形式，供患者以阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径，经非注射方法给药。本发明解决了目前临床应用中仅有单一的注射剂型及该剂型稳定性较差的局限，制成的非注射药剂具有良好的疗效和稳定性。
文档编号A61K9/46GK1615834SQ200410080478
公开日2005年5月18日 申请日期2004年10月11日 优先权日2003年10月16日
发明者晏四平, 周华英 申请人:晏四平
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