一种润肠通便的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：一种润肠通便的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种润肠通便的药物组合物，具体地说，是涉及以中药、矿物药为原料制备的润肠通便的药物组合物，属中药领域。
背景技术：
便秘是常见的消化系统的一个症状。功能性便秘多因不合理的饮食和排便习惯所致；少数由器质性疾病引发。由于情绪和生活环境所引起的一时性便秘，其发生率逐年增高。顽固性便秘是危害人们身体健康的重要因素，随着人们的饮食结构的改变，患病人群越来越多，它成为诱发心肌梗塞、脑溢血的重要因素，也导致结肠癌发病率已跃居癌症的第三位。据报道，美国每年男性发病率为8％，女性发病率为20.8％，其中200万～300万人便秘者服药助便，占总发病率约2％；日本每年的发病人群中，男性发病率为9.1％，女性发病率为23.5％。
目前临床上应用的治疗便秘的西药有容积性泻药、刺激性泻药、润滑性泻药、渗透性缓泻药、促动力药以及5-HT4受体激动剂等。容积性泻药也称为泻盐，因其不被肠壁吸收而又溶于水，故能在肠中吸收大量水分，使大便的容量增加，起到导泻作用，该类泻药的主要代表药是硫酸镁，但由于它不能使结肠张力增加，所以不宜用于那些肠道运动迟缓的病人；刺激性泻药作用快，效力强，药物或者其代谢的产物可对肠壁产生刺激作用，使肠蠕动增加，该类药主要有蓖麻油、大黄、番泻叶等，但是，此类药因为刺激肠黏膜和肠壁神经丛，并可能引起大肠肌无力，形成药物依赖，因而主要用于大便嵌顿和需要迅速通便者，不宜长期应用；润滑性泻药又称大便软化剂，此类药物的主要功能是润滑肠壁，软化大便，使大便易于排出，如液体石蜡等，这类药主要的缺点是口感差，作用弱，长期应用会引起脂溶性维生素吸收不良；渗透性缓泻药，如乳果糖，它不被人体吸收，通过细菌分解后释放有机酸在结肠起作用，尤其适宜于老年人、孕产妇、儿童及术后便秘者，但糖尿病病人慎用，此类药的主要缺点是在细菌作用下发酵产生气体，引起腹胀等不适感；肠动力药是通过加强肠肌张力来发挥作用，但常需要与其他药联合使用，5-HT4受体激动剂，有替加色罗、聚乙二醇等，替加色罗对便秘型的肠易激综合征有一定疗效，特别宜于已经使用过渗透性泻药和肠用纤维素仍无效的患者。聚乙二醇由于其不被肠道吸收，也不会在肠道内分解产酸，可用于成年人的多种原因所致的便秘，但该药不宜用于炎症性器质性肠病及未确诊的腹痛病人，服用此药时最好与其他药物间隔2小时。
中药治疗便秘有自身的特色和优势，目前常用中成药治疗便秘的有麻仁丸《伤寒论》，润肠方《湖南中医学院经验方》，苁蓉通便口服液《中国中医研究院方》，通泰胶囊，麻仁软胶囊，补中益气汤《脾胃论》，大黄苏打片。老弱体虚用麻仁胶囊、苁蓉通便口服液；肠胃炽热者用麻仁滋脾丸、牛黄解毒片；食滞性便秘用六味能消；痔疮性便秘用槐角丸；阴虚用六味地黄丸；阳虚着用肾气丸；气虚者用补中益气丸。中医药理论中，导致便秘的因素较多，因此根据不同的病因、病机，中医用药不同，虽然都以润肠通便，补脾益气药物为主，但原料不同，原料药物的用量不同，配伍方式不同，辨证施治不同，药效不同。
发明内容
本发明的技术方案是提供一种润肠通便的药物组合物，本发明另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种润肠通便的药物组合物，它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
进一步地，本发明药物组合物是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
更进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟4份、青黛4份、朱砂2份、琥珀4份。
本发明药物组合物是由芦荟、青黛、琥珀直接打粉或混合水提取物，再加上朱砂粉末为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
所述的药剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂。
所述的片剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的胶囊剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的颗粒剂，每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于40mg，每g含朱砂以硫化汞计，为62～78mg。
本发明还提供了该药物组合物的方法，它包括下列步骤a、称取含有下述重量配比的原料药芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份；b、将芦荟、青黛、琥珀粉碎成细粉，混合均匀，朱砂制备成极细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
本发明还提供了药物组合物在制备润肠通便的药物中的用途。进一步地，所述的各重量配比的原料在制备治疗便秘的药物中的用途。
本发明药物用于习惯性便秘，大便燥结或因大便数日不通引起的腹胀、腹痛等。本发明药物针对的病症因肝肾不合，肝气不疏而致烦躁易怒、腹胀、腹痛，木乘侮土，脾胃不合，肠燥便秘。治当调和肝脾，调肝益肾，清热润肠，宁心安神。本发明药物原料组方中，芦荟性苦寒，归肝、大肠经，泻下、清肝，为君药；青黛咸寒，归肝、胃经，清热解毒、清肝泻火、定惊，以达疏通肝气之效，为臣药；朱砂性甘寒，归心经，宁心安神、清热解毒，琥珀性甘平，归肝经，宁心安神，两药共用，以达宁心安神的作用，佐助君臣药，共奏清热润肠，宁心安神之功，为使药。综合本发明原料组方，具有调和肝脾，调肝益肾，清热润肠，宁心安神的功效。
本发明药物具有润肠通便功效，用于治疗便秘，显效快、疗效高、无毒副作用，安全，且提供了质量控制方法和质量标准，使本发明药物稳定，可控，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1本发明药物胶囊剂的制备芦荟143g、青黛143g、朱砂71g、琥珀143g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒，所得颗粒装入胶囊制成1000粒，即得。
实施例2本发明药物片剂的制备芦荟143g、青黛143g、朱砂71g、琥珀143g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒，压成1000片，即得。
实施例3本发明药物颗粒剂的制备芦荟286g、青黛286g、朱砂142g、琥珀286g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒即得。
实施例4本发明药物胶囊剂的制备芦荟120g、青黛120g、朱砂40g、琥珀120g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒，所得颗粒装入胶囊制成1000粒，即得。
实施例5本发明药物颗粒剂的制备芦荟280g、青黛320g、朱砂160g、琥珀300g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒即得。
实施例6本发明药物片剂的制备芦荟140g、青黛140g、杏仁70g、白芍200g、枳实140g、厚朴70g、朱砂70g、琥珀140g；以上八味药材，杏仁、白芍、枳实、厚朴水提醇沉得药膏，朱砂水飞或粉碎成极细粉，芦荟、青黛、琥珀三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，加入药膏中混匀制粒，整粒，压成1000片，即得。
该药物原料基于本发明药物原料组方为基础，其中，芦荟润肠通便为君药。青黛泄热通便，杏仁降气润肠，白芍养阴和里共为臣药。枳实、厚朴下气破结，朱砂、琥珀用于邪热于里、心神不宁共为佐药。诸药合用，具有润肠泄热、行气通便之功。
根据不同的适应症，在本发明药物原料芦荟、青黛、朱砂、琥珀基础上加减配方，可制备不同规格，针对不同适应的药物。
实施例7本发明药物定性、定量质量控制1、鉴别(1)显微鉴别取实施例1制备的本发明药物，置显微镜下观察深蓝色不规则团状，表面多孔隙。多角形或不规则块片，黄棕色，具光泽。不规则细小颗粒暗棕红色，有光泽，边缘暗黑色。
2.鉴别(2)青黛的薄层色谱鉴别取实施例1制备的本发明药物0.5g，加氯仿10m1，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取靛蓝和靛玉红对照品，加氯仿制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10ul、对照品溶液5～10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-氯仿-丙酮(体积比5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
3.鉴别(3)芦荟的鉴别取实施例1制备的本发明药物0.5g，加甲醇10ml，水浴加热回流10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取芦荟对照药材0.14g，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(体积比100∶17∶13)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中显色。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点；置紫外灯(365nm)下检视，斑点显橙黄色荧光。
4、含量测定芦荟照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(体积比55∶45)为流动相，检测波长为359nm。理论板数按芦荟苷计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取芦荟苷对照品适量，加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取实施例2制备的片剂10片，除去包衣，精密称定，研细，精密称取0.2g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取滤液，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
片剂本品每g含芦荟以芦荟苷(C21H22O9)计，不得少于20mg。
胶囊本品每g含芦荟以芦荟苷(C21H22O9)计，不得少于20mg。
颗粒本品每g含芦荟以芦荟苷(C21H22O9)计，不得少于40mg。
朱砂取含量测定芦荟项下的片剂去包衣细粉0.56g，精密称定，置250ml锥形瓶中，加硫酸25ml，硝酸钾2g，缓缓加热使成乳白色，放冷，置冷水浴中小心加水50ml，边加边振摇。滴加1％w/v高锰酸钾溶液至显粉红色，再滴加2％w/v硫酸亚铁溶液至红色消失后，加硫酸铁铵指示液2ml，用硫氰酸铵滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫氰酸铵滴定液(0.1mol/L)相当于11.63mg的硫化汞(HgS)。
片剂本品每g含朱砂以硫化汞计，应为31～39mg。
胶囊本品每g含朱砂以硫化汞计，应为31～39mg。
颗粒本品每g含朱砂以硫化汞计，应为62～78mg。
采用本发明药物中君药的明确成分为指标性成分，确定最低下限，其指标性成分的多少直接反应了君药的用量，也反应的药效的底限；同时采用原料药物中的矿物药朱砂中的化合物为指标成分，直接反应了朱砂用量的多少，与药效的药效和安全性密切相关，综上，同时采用芦荟苷和硫化汞为质量控制指标，使用药物质量稳定、可控。
以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。
以下是本发明药效学试验所需的试验材料、试验动物。
1、试验材料受试物与试剂本发明药物胶囊剂，由实施例1制备。临用前用蒸馏水配制成所需浓度的药液供动物给药用；大黄通便胶囊，成都市湔江制药厂，临用前用蒸馏水配制成所需浓度的药液供动物给药用；印度墨水，北京市西中化工厂生产；复方地芬诺酯片，焦作市博爱药业有限公司，临用前用蒸馏水配制成所需浓度的混悬液供动物给药用；
布洛芬片，重庆科瑞制药有限责任公司，临用前用蒸馏水配制成所需浓度的混悬液供动物给药用；醋酸(分析纯)，成都化学试剂一厂。
2、动物KM小鼠，由成都中医药大学实验动物中心提供，动物合格证号川实动管质第7号。
3、仪器BS200S型电子天平，上海良平仪器仪表有限公司，精度0.0001g。
4、统计方法采用spss11.0统计软件包进行处理，多组间比较采用单因素方差分析(One-Way-ANOVA)。多组间两两比较，方差齐性采用S-N-K法(q检验)，方差不齐采用Dunnett’s T3法。各组数据均用x±s表示。
试验例1本发明药物胶囊剂对燥结失水小鼠便秘模型的治疗作用取体重22～26g健康小鼠60只，随机留取10只小鼠作为正常对照组，常规饲养。另取余下50只造模，禁水不禁食，用大米喂养7日。实验前各小鼠均禁水12h，将造模小鼠随机分为5组，每组10只，分组及给药剂量见表1，给药体积均按0.2ml/10g体重灌胃给药，所给药液及水中均含有2％印度墨汁。给药后小鼠置于铺有滤纸的钟罩内连续观察4h，记录小鼠首次排黑便时间、4h内粪便粒数。结果见表1。
表1本发明药物胶囊剂对燥结失水便秘小鼠模型排便的影响(x±s，n＝10)
注与模型对照组比较，**P＜0.01由表1可见，与模型对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其首次排出黑便时间明显缩短，4h排粪便点数明显增加(P＜0.01)，并且好于大黄通便胶囊组。说明本发明药物对燥结失水小鼠便秘模型有较显著的促进动物排泄的泄下作用。
试验例2本发明药物胶囊剂对复方地芬诺酯致小鼠便秘模型的治疗作用取体重22～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成6组，分别为正常对照组，模型对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。各组小鼠禁水不禁食12h，除正常对照组给等量蒸馏水外，其余各组灌胃给予复方地芬诺酯混悬液50mg/kg，30min后，各组动物灌胃给予受试药物(剂量见表2)，给药体积0.2ml/10g体重，正常对照组及模型对照组给等量蒸馏水。观察记录每组小鼠排出的干粪点数、稀粪点数及不排便的动物数，连续观察12h，结果见表2。
表2本发明药物对地芬诺酯所致小鼠便秘模型排便的影响(x±s，n＝10)
注与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表2可见，与模型对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其排出黑便的干粪点数以及稀粪点数均明显增多(P＜0.05或P＜0.01)，并且好于大黄通便胶囊组，其不排便动物数也明显少于模型组。说明本发明药物对地芬诺酯致小鼠便秘模型有比较显著的泄下作用。
试验例3本发明药物胶囊剂对正常小鼠排便的影响取体重22～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成5组，分别为空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。空白对照组灌胃给予用蒸馏水配置成的2％印度墨汁混悬液，各给药组则灌胃给予用药液代替蒸馏水配置成的2％印度墨汁混悬液(剂量见表3)，给药体积为0.2ml/10g体重。给药后小鼠置于铺有滤纸的钟罩内连续观察4h，记录小鼠首次排黑便时间(min)、4h内排出粪便粒数。结果见表3表3本发明药物胶囊剂对正常小鼠排便的影响(x±s，n＝10)
注与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表3可见，与模型对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其首次排出黑便时间明显缩短，4h排粪便点数明显增加(P＜0.05或P＜0.01)。说明本发明药物对正常小鼠也有较显著的泄下作用。
试验例4本发明药物对正常小鼠肠容积影响试验取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成5组，即空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。禁食不禁水12h后，各组按下表剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.2ml/10g体重。给药2.5h后将动物脱颈椎处死，剪开腹腔，暴露肠管，在幽门下端和回盲部结扎，自幽门处剪下肠管，小心用小剪刀沿肠管向下剪下肠系膜，在回盲部剪断肠管，于电子天平上准确称量肠管重量。结果见表4。
表4本发明药物胶囊剂对正常小鼠肠容积的影响(x±s)
注与空白对照组比较，*P＜0.05由表可见，与空白对照组比较，本发明药物高、中剂量组其肠管重量有明显增高(P＜0.05)。说明本发明药物能增加小鼠小肠水分含量，使小鼠肠管重量增大，肠道容积变大，使小鼠出现软便、溏便。说明本发明药物有较明显的减少肠道对水分吸收、使大便软化的润肠通便作用。
试验例5本发明药物胶囊剂对正常小鼠小肠炭末推进试验取体重22～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成5组，即空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。实验前禁食24h，以炭末为标志物，空白对照组灌胃给予用生理盐水配置成的7％炭末混悬液，给药组则灌胃给予用药液代替蒸馏水配置成的7％炭末混悬液，给药容积为0.2ml/10g体重(剂量见表5)，灌胃后30min，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹取出幽门至回盲部小肠全长，玻璃板上铺直后测量幽门至回盲部全长(作为小肠全长)及幽门至炭末前沿最远端的距离(作为炭末在肠中推进距离)，按下面公式计算炭末推进百分率。结果见表5。
表5本发明药物胶囊剂对正常小鼠肠炭末推进的影响(x±s)
注与空白对照组比较，**P＜0.01由表可见，与空白对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其炭末推进率有明显增高(P＜0.01)，且有一定的量效关系。说明本发明药物有明显的促进肠道运动的作用。
试验例6本发明药物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(扭体法)取体重18～22g健康小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分成5组，即空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及布洛芬组。禁食不禁水12h后，各组按下表剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.2ml/10g体重，每日1次，连续3天。末次给药后1h，分别腹腔注射0.6％醋酸(0.2ml/只)。观察15min内出现扭体反应动物的扭体次数。见表6。
表6本发明药物胶囊剂不同剂量对醋酸致小鼠扭体反应的影响(x±s)
注与空白对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01由表可见，与空白对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应次数均有不同程度的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，并呈一定的量效关系。说明本发明药物具备一定的镇痛作用通过上述药效学试验，充分说明本发明药物对燥结失水小鼠便秘模型有较显著的泄下作用；对地芬诺酯致小鼠便秘模型有较显著的泄下作用；对正常小鼠也有较显著的泄下作用；有较明显的减少肠道对水分吸收、使大便软化的润肠通便、促进肠道运动的作用，对醋酸所致的小鼠扭体反应次数均有不同程度的抑制作用，并呈一定的量效关系。提示本发明药物具有镇痛作用，故对习惯性便秘，大便燥结或因大便数日不通引起的腹胀腹痛有良好的治疗作用。
但是由于本发明药物组方中含有矿物类成分，通过中医理论对本发明原料组方和用量的科学选择，使本发明药物安全性得到有效的保障。以下通过毒理学试验证明本发明药物的安全性。
试验例6本发明药物的毒理学试验1、试验材料1.1试验药物本发明药物胶囊剂，由实施例1制备。临用前用蒸馏水配制成0.5g生药/ml浓度的均匀浓稠药液供动物给药用，4℃放置备用。
1.2动物小鼠，昆明种，一级，体重18～22g，雌雄各半，由成都中医药大学实验动物中心提供，四川省实验动物管理委员会合格证号川实动管质第7号。
2、方法和结果2.1急性毒性实验预试预试实验取小鼠20只，雌雄各半，分为5组，每组4只。剂量设计按4倍法进行预试验的剂量选择。观察不同剂量小鼠灌胃后所产生的毒性反应和死亡情况。本发明药物胶囊剂一次小鼠灌胃最大浓度(0.5g生药/ml)最大体积0.8ml/20g体重的药量后，不引起小鼠死亡。因受药物浓度和体积限制、找不出引起小鼠死亡的剂量，故无法测出本发明药物胶囊剂灌胃的LD50。
2.2一日最大耐受量测定取小鼠40只，雌雄各半，禁食(不禁水)16h。以实验动物能耐受的最大浓度(0.5g生药/ml)最大体积0.8ml/20g体重的药量，一日内2次灌胃(间隔时间4h)，总给药量0.8g生药/20g体重。观察动物在给药后出现的外观异常症状及死亡情况，连续观察14天，其间每周称体重2次，观察2周后处死，解剖观察内脏情况。
2.3结果小鼠在灌胃后出现聚集少动现象，摄食、饮水活动减少或无，但对声、光刺激反应正常，触之可起，给药后2h恢复正常，观察2周无异常发现，且无一只动物死亡。按下式计算小鼠的最大耐受量倍数。
表7本发明药物胶囊剂最大体积、最大浓度一日二次灌胃给药小鼠体重变化情况(x±s)
由表可见，本发明药物胶囊剂以实验动物能耐受的最大浓度(0.5g生药/ml)最大体积0.8ml/20g体重的药量，一日内2次灌胃后均不引起动物死亡，对动物体重增长也无明显影响。
观察2周，动物皮肤粘膜、毛色无异常，眼、耳、鼻、口及肛门等无异常分泌物，摄食、饮水、行动均正常。观察到期动物称体重后处死，解剖，观察各内脏情况，结果各动物主要脏器颜色鲜活，位置、大小均无异常。
根据药物的急性毒性试验方法，不能得到本发明药物胶囊剂一次灌胃引起小鼠死亡剂量，故无法测出LD50。用最大耐受量测定方法，计算本品一日最大耐受量相当于临床用量的1200倍，表明本发明药物胶囊剂毒性小，临床应用安全可靠。
通过上述药效学试验和毒理学试验充分说明，本发明药物润肠通便，治疗因肝肾不合，肝气不疏而致烦躁易怒、腹胀、腹痛，木乘侮土，脾胃不合，肠燥便秘疗效显著，虽然原料中含有矿物类药材，通过本发明原料的科学配方、用量组合，安全性高，且制定了定性和定量的鉴别方法，使本发明药物安全、有效、稳定、可控，为临床提供了一种新的用药选择。
权利要求
1.一种润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
2.根据权利要求1所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
3.根据权利要求2所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟4份、青黛4份、朱砂2份、琥珀4份。
4.根据权利要求2或3所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由芦荟、青黛、琥珀直接打粉或混合水提取物，再加上朱砂粉末，为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
5.根据权利要求4所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于所述的药剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于所述的片剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的胶囊剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的颗粒剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于40mg，每g含朱砂以硫化汞计，为62～78mg。
7.一种制备权利要求1所述的润肠通便的药物组合物的方法，它包括下列步骤a、称取含有下述重量配比称取原料药芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份；b、将芦荟、青黛、琥珀粉碎成细粉，朱砂制备成极细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
8.权利要求1所述的药物组合物在制备润肠通便的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的药物组合物为治疗便秘的药物。
全文摘要
本发明提供了一种润肠通便的药物组合物，它是由含有芦荟、青黛、朱砂、琥珀为原料制备而成的药剂。本发明药物具有润肠通便功效，用于治疗便秘，显效快、疗效高、无毒副作用，安全，且提供了质量控制方法和质量标准，使本发明药物稳定，可控，为临床提供了一种新的选择。
文档编号A61K35/02GK1772169SQ20041008120
公开日2006年5月17日 申请日期2004年11月9日 优先权日2004年11月9日
发明者毛兴荣, 陈艳 申请人:毛兴荣
技术领域：
本发明涉及一种润肠通便的药物组合物，具体地说，是涉及以中药、矿物药为原料制备的润肠通便的药物组合物，属中药领域。
背景技术：
便秘是常见的消化系统的一个症状。功能性便秘多因不合理的饮食和排便习惯所致；少数由器质性疾病引发。由于情绪和生活环境所引起的一时性便秘，其发生率逐年增高。顽固性便秘是危害人们身体健康的重要因素，随着人们的饮食结构的改变，患病人群越来越多，它成为诱发心肌梗塞、脑溢血的重要因素，也导致结肠癌发病率已跃居癌症的第三位。据报道，美国每年男性发病率为8％，女性发病率为20.8％，其中200万～300万人便秘者服药助便，占总发病率约2％；日本每年的发病人群中，男性发病率为9.1％，女性发病率为23.5％。
目前临床上应用的治疗便秘的西药有容积性泻药、刺激性泻药、润滑性泻药、渗透性缓泻药、促动力药以及5-HT4受体激动剂等。容积性泻药也称为泻盐，因其不被肠壁吸收而又溶于水，故能在肠中吸收大量水分，使大便的容量增加，起到导泻作用，该类泻药的主要代表药是硫酸镁，但由于它不能使结肠张力增加，所以不宜用于那些肠道运动迟缓的病人；刺激性泻药作用快，效力强，药物或者其代谢的产物可对肠壁产生刺激作用，使肠蠕动增加，该类药主要有蓖麻油、大黄、番泻叶等，但是，此类药因为刺激肠黏膜和肠壁神经丛，并可能引起大肠肌无力，形成药物依赖，因而主要用于大便嵌顿和需要迅速通便者，不宜长期应用；润滑性泻药又称大便软化剂，此类药物的主要功能是润滑肠壁，软化大便，使大便易于排出，如液体石蜡等，这类药主要的缺点是口感差，作用弱，长期应用会引起脂溶性维生素吸收不良；渗透性缓泻药，如乳果糖，它不被人体吸收，通过细菌分解后释放有机酸在结肠起作用，尤其适宜于老年人、孕产妇、儿童及术后便秘者，但糖尿病病人慎用，此类药的主要缺点是在细菌作用下发酵产生气体，引起腹胀等不适感；肠动力药是通过加强肠肌张力来发挥作用，但常需要与其他药联合使用，5-HT4受体激动剂，有替加色罗、聚乙二醇等，替加色罗对便秘型的肠易激综合征有一定疗效，特别宜于已经使用过渗透性泻药和肠用纤维素仍无效的患者。聚乙二醇由于其不被肠道吸收，也不会在肠道内分解产酸，可用于成年人的多种原因所致的便秘，但该药不宜用于炎症性器质性肠病及未确诊的腹痛病人，服用此药时最好与其他药物间隔2小时。
中药治疗便秘有自身的特色和优势，目前常用中成药治疗便秘的有麻仁丸《伤寒论》，润肠方《湖南中医学院经验方》，苁蓉通便口服液《中国中医研究院方》，通泰胶囊，麻仁软胶囊，补中益气汤《脾胃论》，大黄苏打片。老弱体虚用麻仁胶囊、苁蓉通便口服液；肠胃炽热者用麻仁滋脾丸、牛黄解毒片；食滞性便秘用六味能消；痔疮性便秘用槐角丸；阴虚用六味地黄丸；阳虚着用肾气丸；气虚者用补中益气丸。中医药理论中，导致便秘的因素较多，因此根据不同的病因、病机，中医用药不同，虽然都以润肠通便，补脾益气药物为主，但原料不同，原料药物的用量不同，配伍方式不同，辨证施治不同，药效不同。
发明内容
本发明的技术方案是提供一种润肠通便的药物组合物，本发明另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种润肠通便的药物组合物，它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
进一步地，本发明药物组合物是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
更进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟4份、青黛4份、朱砂2份、琥珀4份。
本发明药物组合物是由芦荟、青黛、琥珀直接打粉或混合水提取物，再加上朱砂粉末为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
所述的药剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂。
所述的片剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的胶囊剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的颗粒剂，每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于40mg，每g含朱砂以硫化汞计，为62～78mg。
本发明还提供了该药物组合物的方法，它包括下列步骤a、称取含有下述重量配比的原料药芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份；b、将芦荟、青黛、琥珀粉碎成细粉，混合均匀，朱砂制备成极细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
本发明还提供了药物组合物在制备润肠通便的药物中的用途。进一步地，所述的各重量配比的原料在制备治疗便秘的药物中的用途。
本发明药物用于习惯性便秘，大便燥结或因大便数日不通引起的腹胀、腹痛等。本发明药物针对的病症因肝肾不合，肝气不疏而致烦躁易怒、腹胀、腹痛，木乘侮土，脾胃不合，肠燥便秘。治当调和肝脾，调肝益肾，清热润肠，宁心安神。本发明药物原料组方中，芦荟性苦寒，归肝、大肠经，泻下、清肝，为君药；青黛咸寒，归肝、胃经，清热解毒、清肝泻火、定惊，以达疏通肝气之效，为臣药；朱砂性甘寒，归心经，宁心安神、清热解毒，琥珀性甘平，归肝经，宁心安神，两药共用，以达宁心安神的作用，佐助君臣药，共奏清热润肠，宁心安神之功，为使药。综合本发明原料组方，具有调和肝脾，调肝益肾，清热润肠，宁心安神的功效。
本发明药物具有润肠通便功效，用于治疗便秘，显效快、疗效高、无毒副作用，安全，且提供了质量控制方法和质量标准，使本发明药物稳定，可控，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1本发明药物胶囊剂的制备芦荟143g、青黛143g、朱砂71g、琥珀143g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒，所得颗粒装入胶囊制成1000粒，即得。
实施例2本发明药物片剂的制备芦荟143g、青黛143g、朱砂71g、琥珀143g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒，压成1000片，即得。
实施例3本发明药物颗粒剂的制备芦荟286g、青黛286g、朱砂142g、琥珀286g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒即得。
实施例4本发明药物胶囊剂的制备芦荟120g、青黛120g、朱砂40g、琥珀120g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒，所得颗粒装入胶囊制成1000粒，即得。
实施例5本发明药物颗粒剂的制备芦荟280g、青黛320g、朱砂160g、琥珀300g；以上四味药材，朱砂水飞或粉碎成极细粉，其余三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，再加入适量微粉硅胶干法制粒，整粒即得。
实施例6本发明药物片剂的制备芦荟140g、青黛140g、杏仁70g、白芍200g、枳实140g、厚朴70g、朱砂70g、琥珀140g；以上八味药材，杏仁、白芍、枳实、厚朴水提醇沉得药膏，朱砂水飞或粉碎成极细粉，芦荟、青黛、琥珀三味粉碎成细粉，与朱砂配研、过筛、混匀，加入药膏中混匀制粒，整粒，压成1000片，即得。
该药物原料基于本发明药物原料组方为基础，其中，芦荟润肠通便为君药。青黛泄热通便，杏仁降气润肠，白芍养阴和里共为臣药。枳实、厚朴下气破结，朱砂、琥珀用于邪热于里、心神不宁共为佐药。诸药合用，具有润肠泄热、行气通便之功。
根据不同的适应症，在本发明药物原料芦荟、青黛、朱砂、琥珀基础上加减配方，可制备不同规格，针对不同适应的药物。
实施例7本发明药物定性、定量质量控制1、鉴别(1)显微鉴别取实施例1制备的本发明药物，置显微镜下观察深蓝色不规则团状，表面多孔隙。多角形或不规则块片，黄棕色，具光泽。不规则细小颗粒暗棕红色，有光泽，边缘暗黑色。
2.鉴别(2)青黛的薄层色谱鉴别取实施例1制备的本发明药物0.5g，加氯仿10m1，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取靛蓝和靛玉红对照品，加氯仿制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10ul、对照品溶液5～10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以苯-氯仿-丙酮(体积比5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
3.鉴别(3)芦荟的鉴别取实施例1制备的本发明药物0.5g，加甲醇10ml，水浴加热回流10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取芦荟对照药材0.14g，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(体积比100∶17∶13)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中显色。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点；置紫外灯(365nm)下检视，斑点显橙黄色荧光。
4、含量测定芦荟照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(体积比55∶45)为流动相，检测波长为359nm。理论板数按芦荟苷计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取芦荟苷对照品适量，加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取实施例2制备的片剂10片，除去包衣，精密称定，研细，精密称取0.2g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取滤液，即得。
测定法分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
片剂本品每g含芦荟以芦荟苷(C21H22O9)计，不得少于20mg。
胶囊本品每g含芦荟以芦荟苷(C21H22O9)计，不得少于20mg。
颗粒本品每g含芦荟以芦荟苷(C21H22O9)计，不得少于40mg。
朱砂取含量测定芦荟项下的片剂去包衣细粉0.56g，精密称定，置250ml锥形瓶中，加硫酸25ml，硝酸钾2g，缓缓加热使成乳白色，放冷，置冷水浴中小心加水50ml，边加边振摇。滴加1％w/v高锰酸钾溶液至显粉红色，再滴加2％w/v硫酸亚铁溶液至红色消失后，加硫酸铁铵指示液2ml，用硫氰酸铵滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫氰酸铵滴定液(0.1mol/L)相当于11.63mg的硫化汞(HgS)。
片剂本品每g含朱砂以硫化汞计，应为31～39mg。
胶囊本品每g含朱砂以硫化汞计，应为31～39mg。
颗粒本品每g含朱砂以硫化汞计，应为62～78mg。
采用本发明药物中君药的明确成分为指标性成分，确定最低下限，其指标性成分的多少直接反应了君药的用量，也反应的药效的底限；同时采用原料药物中的矿物药朱砂中的化合物为指标成分，直接反应了朱砂用量的多少，与药效的药效和安全性密切相关，综上，同时采用芦荟苷和硫化汞为质量控制指标，使用药物质量稳定、可控。
以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。
以下是本发明药效学试验所需的试验材料、试验动物。
1、试验材料受试物与试剂本发明药物胶囊剂，由实施例1制备。临用前用蒸馏水配制成所需浓度的药液供动物给药用；大黄通便胶囊，成都市湔江制药厂，临用前用蒸馏水配制成所需浓度的药液供动物给药用；印度墨水，北京市西中化工厂生产；复方地芬诺酯片，焦作市博爱药业有限公司，临用前用蒸馏水配制成所需浓度的混悬液供动物给药用；
布洛芬片，重庆科瑞制药有限责任公司，临用前用蒸馏水配制成所需浓度的混悬液供动物给药用；醋酸(分析纯)，成都化学试剂一厂。
2、动物KM小鼠，由成都中医药大学实验动物中心提供，动物合格证号川实动管质第7号。
3、仪器BS200S型电子天平，上海良平仪器仪表有限公司，精度0.0001g。
4、统计方法采用spss11.0统计软件包进行处理，多组间比较采用单因素方差分析(One-Way-ANOVA)。多组间两两比较，方差齐性采用S-N-K法(q检验)，方差不齐采用Dunnett’s T3法。各组数据均用x±s表示。
试验例1本发明药物胶囊剂对燥结失水小鼠便秘模型的治疗作用取体重22～26g健康小鼠60只，随机留取10只小鼠作为正常对照组，常规饲养。另取余下50只造模，禁水不禁食，用大米喂养7日。实验前各小鼠均禁水12h，将造模小鼠随机分为5组，每组10只，分组及给药剂量见表1，给药体积均按0.2ml/10g体重灌胃给药，所给药液及水中均含有2％印度墨汁。给药后小鼠置于铺有滤纸的钟罩内连续观察4h，记录小鼠首次排黑便时间、4h内粪便粒数。结果见表1。
表1本发明药物胶囊剂对燥结失水便秘小鼠模型排便的影响(x±s，n＝10)
注与模型对照组比较，**P＜0.01由表1可见，与模型对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其首次排出黑便时间明显缩短，4h排粪便点数明显增加(P＜0.01)，并且好于大黄通便胶囊组。说明本发明药物对燥结失水小鼠便秘模型有较显著的促进动物排泄的泄下作用。
试验例2本发明药物胶囊剂对复方地芬诺酯致小鼠便秘模型的治疗作用取体重22～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成6组，分别为正常对照组，模型对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。各组小鼠禁水不禁食12h，除正常对照组给等量蒸馏水外，其余各组灌胃给予复方地芬诺酯混悬液50mg/kg，30min后，各组动物灌胃给予受试药物(剂量见表2)，给药体积0.2ml/10g体重，正常对照组及模型对照组给等量蒸馏水。观察记录每组小鼠排出的干粪点数、稀粪点数及不排便的动物数，连续观察12h，结果见表2。
表2本发明药物对地芬诺酯所致小鼠便秘模型排便的影响(x±s，n＝10)
注与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表2可见，与模型对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其排出黑便的干粪点数以及稀粪点数均明显增多(P＜0.05或P＜0.01)，并且好于大黄通便胶囊组，其不排便动物数也明显少于模型组。说明本发明药物对地芬诺酯致小鼠便秘模型有比较显著的泄下作用。
试验例3本发明药物胶囊剂对正常小鼠排便的影响取体重22～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成5组，分别为空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。空白对照组灌胃给予用蒸馏水配置成的2％印度墨汁混悬液，各给药组则灌胃给予用药液代替蒸馏水配置成的2％印度墨汁混悬液(剂量见表3)，给药体积为0.2ml/10g体重。给药后小鼠置于铺有滤纸的钟罩内连续观察4h，记录小鼠首次排黑便时间(min)、4h内排出粪便粒数。结果见表3表3本发明药物胶囊剂对正常小鼠排便的影响(x±s，n＝10)
注与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01由表3可见，与模型对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其首次排出黑便时间明显缩短，4h排粪便点数明显增加(P＜0.05或P＜0.01)。说明本发明药物对正常小鼠也有较显著的泄下作用。
试验例4本发明药物对正常小鼠肠容积影响试验取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成5组，即空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。禁食不禁水12h后，各组按下表剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.2ml/10g体重。给药2.5h后将动物脱颈椎处死，剪开腹腔，暴露肠管，在幽门下端和回盲部结扎，自幽门处剪下肠管，小心用小剪刀沿肠管向下剪下肠系膜，在回盲部剪断肠管，于电子天平上准确称量肠管重量。结果见表4。
表4本发明药物胶囊剂对正常小鼠肠容积的影响(x±s)
注与空白对照组比较，*P＜0.05由表可见，与空白对照组比较，本发明药物高、中剂量组其肠管重量有明显增高(P＜0.05)。说明本发明药物能增加小鼠小肠水分含量，使小鼠肠管重量增大，肠道容积变大，使小鼠出现软便、溏便。说明本发明药物有较明显的减少肠道对水分吸收、使大便软化的润肠通便作用。
试验例5本发明药物胶囊剂对正常小鼠小肠炭末推进试验取体重22～26g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分成5组，即空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及大黄通便胶囊组。实验前禁食24h，以炭末为标志物，空白对照组灌胃给予用生理盐水配置成的7％炭末混悬液，给药组则灌胃给予用药液代替蒸馏水配置成的7％炭末混悬液，给药容积为0.2ml/10g体重(剂量见表5)，灌胃后30min，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹取出幽门至回盲部小肠全长，玻璃板上铺直后测量幽门至回盲部全长(作为小肠全长)及幽门至炭末前沿最远端的距离(作为炭末在肠中推进距离)，按下面公式计算炭末推进百分率。结果见表5。
表5本发明药物胶囊剂对正常小鼠肠炭末推进的影响(x±s)
注与空白对照组比较，**P＜0.01由表可见，与空白对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组其炭末推进率有明显增高(P＜0.01)，且有一定的量效关系。说明本发明药物有明显的促进肠道运动的作用。
试验例6本发明药物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(扭体法)取体重18～22g健康小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分成5组，即空白对照组，本发明药物胶囊剂高、中、低剂量组及布洛芬组。禁食不禁水12h后，各组按下表剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.2ml/10g体重，每日1次，连续3天。末次给药后1h，分别腹腔注射0.6％醋酸(0.2ml/只)。观察15min内出现扭体反应动物的扭体次数。见表6。
表6本发明药物胶囊剂不同剂量对醋酸致小鼠扭体反应的影响(x±s)
注与空白对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01由表可见，与空白对照组比较，本发明药物高、中、低剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应次数均有不同程度的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，并呈一定的量效关系。说明本发明药物具备一定的镇痛作用通过上述药效学试验，充分说明本发明药物对燥结失水小鼠便秘模型有较显著的泄下作用；对地芬诺酯致小鼠便秘模型有较显著的泄下作用；对正常小鼠也有较显著的泄下作用；有较明显的减少肠道对水分吸收、使大便软化的润肠通便、促进肠道运动的作用，对醋酸所致的小鼠扭体反应次数均有不同程度的抑制作用，并呈一定的量效关系。提示本发明药物具有镇痛作用，故对习惯性便秘，大便燥结或因大便数日不通引起的腹胀腹痛有良好的治疗作用。
但是由于本发明药物组方中含有矿物类成分，通过中医理论对本发明原料组方和用量的科学选择，使本发明药物安全性得到有效的保障。以下通过毒理学试验证明本发明药物的安全性。
试验例6本发明药物的毒理学试验1、试验材料1.1试验药物本发明药物胶囊剂，由实施例1制备。临用前用蒸馏水配制成0.5g生药/ml浓度的均匀浓稠药液供动物给药用，4℃放置备用。
1.2动物小鼠，昆明种，一级，体重18～22g，雌雄各半，由成都中医药大学实验动物中心提供，四川省实验动物管理委员会合格证号川实动管质第7号。
2、方法和结果2.1急性毒性实验预试预试实验取小鼠20只，雌雄各半，分为5组，每组4只。剂量设计按4倍法进行预试验的剂量选择。观察不同剂量小鼠灌胃后所产生的毒性反应和死亡情况。本发明药物胶囊剂一次小鼠灌胃最大浓度(0.5g生药/ml)最大体积0.8ml/20g体重的药量后，不引起小鼠死亡。因受药物浓度和体积限制、找不出引起小鼠死亡的剂量，故无法测出本发明药物胶囊剂灌胃的LD50。
2.2一日最大耐受量测定取小鼠40只，雌雄各半，禁食(不禁水)16h。以实验动物能耐受的最大浓度(0.5g生药/ml)最大体积0.8ml/20g体重的药量，一日内2次灌胃(间隔时间4h)，总给药量0.8g生药/20g体重。观察动物在给药后出现的外观异常症状及死亡情况，连续观察14天，其间每周称体重2次，观察2周后处死，解剖观察内脏情况。
2.3结果小鼠在灌胃后出现聚集少动现象，摄食、饮水活动减少或无，但对声、光刺激反应正常，触之可起，给药后2h恢复正常，观察2周无异常发现，且无一只动物死亡。按下式计算小鼠的最大耐受量倍数。
表7本发明药物胶囊剂最大体积、最大浓度一日二次灌胃给药小鼠体重变化情况(x±s)
由表可见，本发明药物胶囊剂以实验动物能耐受的最大浓度(0.5g生药/ml)最大体积0.8ml/20g体重的药量，一日内2次灌胃后均不引起动物死亡，对动物体重增长也无明显影响。
观察2周，动物皮肤粘膜、毛色无异常，眼、耳、鼻、口及肛门等无异常分泌物，摄食、饮水、行动均正常。观察到期动物称体重后处死，解剖，观察各内脏情况，结果各动物主要脏器颜色鲜活，位置、大小均无异常。
根据药物的急性毒性试验方法，不能得到本发明药物胶囊剂一次灌胃引起小鼠死亡剂量，故无法测出LD50。用最大耐受量测定方法，计算本品一日最大耐受量相当于临床用量的1200倍，表明本发明药物胶囊剂毒性小，临床应用安全可靠。
通过上述药效学试验和毒理学试验充分说明，本发明药物润肠通便，治疗因肝肾不合，肝气不疏而致烦躁易怒、腹胀、腹痛，木乘侮土，脾胃不合，肠燥便秘疗效显著，虽然原料中含有矿物类药材，通过本发明原料的科学配方、用量组合，安全性高，且制定了定性和定量的鉴别方法，使本发明药物安全、有效、稳定、可控，为临床提供了一种新的用药选择。
权利要求
1.一种润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
2.根据权利要求1所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份。
3.根据权利要求2所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂芦荟4份、青黛4份、朱砂2份、琥珀4份。
4.根据权利要求2或3所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于它是由芦荟、青黛、琥珀直接打粉或混合水提取物，再加上朱砂粉末，为活性成分加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
5.根据权利要求4所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于所述的药剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的润肠通便的药物组合物，其特征在于所述的片剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的胶囊剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于20mg，每g含朱砂以硫化汞计，为31～39mg；所述的颗粒剂每g含芦荟以芦荟苷C21H22O9计，不得少于40mg，每g含朱砂以硫化汞计，为62～78mg。
7.一种制备权利要求1所述的润肠通便的药物组合物的方法，它包括下列步骤a、称取含有下述重量配比称取原料药芦荟2～6份、青黛2～6份、朱砂1～3份、琥珀2～6份；b、将芦荟、青黛、琥珀粉碎成细粉，朱砂制备成极细粉，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
8.权利要求1所述的药物组合物在制备润肠通便的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的药物组合物为治疗便秘的药物。
全文摘要
本发明提供了一种润肠通便的药物组合物，它是由含有芦荟、青黛、朱砂、琥珀为原料制备而成的药剂。本发明药物具有润肠通便功效，用于治疗便秘，显效快、疗效高、无毒副作用，安全，且提供了质量控制方法和质量标准，使本发明药物稳定，可控，为临床提供了一种新的选择。
文档编号A61K35/02GK1772169SQ20041008120
公开日2006年5月17日 申请日期2004年11月9日 优先权日2004年11月9日
发明者毛兴荣, 陈艳 申请人:毛兴荣
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