治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法
专利名称：治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，特别是一种用于治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
冠心病和心绞痛是严重危害人类特别是中老年人健康的常见病和多发病，目前尚无很好的根治性药物。中国专利公报公开了名称为“一种用于治疗冠心病心绞痛的中成药”、申请号为93103012.9的专利申请，它是由人参提取物包括人参茎叶提取物和白芍提取物组成，但由于它并未公开具体制剂，所以在按照其进行具体制剂的制备过程中，难于实施，作为药物制剂最终产品是以具体剂型进入市场、被患者使用的，而该申请由于没有比较具体的产品制剂，所以实施是否可行、使用是否有效等等均是问题。本申请人曾于2001年11月12日向中国专利局提交了一份名称为“一种用于治疗冠心病的中药及其制法”的专利申请，并于2003年5月21日公开，公开号为1418646，它以人参茎叶皂甙和白芍为基本组方，制成胶囊剂和片剂。尽管基本解决了胶囊剂和片剂的实施、使用等问题；但是在实际应用过程中我们发现它的治疗效果并不理想；由于制备方法的原因，导致白芍的有效成分提取率低、药品生物利用度低、起效时间长；另外，这两种制剂剂型虽然能够满足一定的市场需求，但由于剂型单一、所以仍不能完全满足医患双方的需求，特别是一些患者不愿意服用胶囊剂和片剂。
发明内容
本发明的目的是在原有的基础上，提供一种工艺更合理、生物利用度高、疗效更好的治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，这种中药制剂以人参茎叶皂甙和白芍为基本组方，制成软胶囊剂和滴丸剂，增加了现有产品品种数量、使医患双方有更多选择；同时通过本发明提供的制备方法来提高药材有效成分的提取率，使得到的产品与原有产品比较在疗效上有比较好的效果；以解决现有技术中存在的问题。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它主要是由人参茎叶皂甙5-25份、白芍1000-3000份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
具体的说是用人参茎叶皂甙13重量份、白芍1950重量份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
这种治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法是将白芍用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化，加入人参茎叶皂甙、药用辅料，制成软胶囊剂或滴丸剂。
本发明所述的软胶囊剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；将明胶、水及甘油融胶后保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加85-95％乙醇制成软材，干燥，粉碎，加大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制成软胶囊。具体的将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。取明胶1份，加水1份及甘油0.6份，70～80℃融胶后，加入1％的色素氧化铁，混匀，入保温罐中55～65℃保温待用。取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀、粘稠的糊状物后减压除气，压制成软胶囊。
本发明所述的滴丸剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，70-90℃水浴保温搅拌，药液加入滴丸机，滴制成丸。具体的将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，顺时针搅拌加原料混合物，85℃水浴保温搅拌30分钟，使分散均匀。药液加入滴丸机，滴制滴丸。
与现有技术相比，本发明的方法采用75-85％乙醇提取工艺，大孔树脂纯化，提高活性成分的转移率。滴丸采用水溶性聚乙二醇固体分散技术，改善了药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，提高了临床疗效，达到速效目的。胶囊剂或滴丸剂生产工艺合理，产品的合格率高；携带方便，为临床增加了新的可选择剂型，提高了患者顺应性，同时也提高了社会效益和经济效益。
为证实得到的产品具有有效的治疗效果，我们进行了一系列实验现以软胶囊对比胶囊剂为例，说明主要药效学如下一、对冠状动脉结扎大鼠生理指标的影响取雄性健康大鼠60只，随机分为6组，模型组按1ml/100g给予生理盐水，本发明软胶囊低、中、高剂量组分别按35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg(按原生药计相当于原制剂100、200、400mg/kg)剂量灌胃给药，本发明胶囊按200mg/kg剂量灌胃给药，硝苯地平按6mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，在第8天，给药45min后腹腔注射20％乌拉坦0.65g/kg麻醉，背位固定，记录正常心电图。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸壁，记录缺血后心电图变化。
数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表1.本发明软胶囊对冠状动脉结扎大鼠心电图J点的影响组别剂量mg/kgJ点抬高数值(mv)初始 30min 60min 90min180min 240min模型组 - 0.27±0.10 0.23±0.040.23±0.04 0.25±0.05 0.25±0.04 0.25±0.05本发明胶囊 2000.19±0.11 0.16±0.07*0.15±0.08**0.15±0.08**0.15±0.12*0.17±0.08*本发明软胶囊(低)35 0.21±0.09 0.20±0.070.20±0.07 0.18±0.09*0.19±0.06*0.21±0.06本发明软胶囊(中)70 0.21±0.05 0.18±0.04*0.18±0.08*0.18±0.09*0.16±0.10*0.17±0.09*本发明软胶囊(高)1400.16±0.05*0.18±0.05*0.19±0.06*0.18±0.09*0.17±0.06**0.15±0.04**硝苯地平6 0.17±0.05*0.17±0.07*0.16±0.08*0.17±0.09*0.15±0.11*0.15±0.11**表示与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
结果显示对J点的影响，与模型组比较本发明胶囊组200mg/kg、本发明软胶囊组(35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg)在90min、180min均能显著降低J点抬高的幅度(p＜0.05)；与模型组比较中剂量组、高剂量组在30min、60min、90min、180min、240min均有显著差异(p＜0.05)；本发明软胶囊(70mg/kg)与本发明胶囊(200mg/kg)在降低J点抬高的幅度方面作用相当。说明本发明软胶囊对心肌具有保护作用，能降低缺血引起的心肌损伤。
二、对冠状动脉结扎大鼠生化指标的影响取雄性健康大鼠70只，随机分为7组，假手术组、模型组按1ml/100g给予生理盐水，本发明软胶囊低、中、高剂量组分别按35mg、70mg、140mg/kg(按原生药计相当于原制剂100、200、400mg/kg)剂量灌胃给药，本发明胶囊按200mg/kg剂量灌胃给药，硝苯地平按6mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，在第8天，给药45min后腹腔注射20％乌拉坦0.65g/kg麻醉，背位固定，记录正常心电图。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸壁，6h后将大鼠固定与解剖板上，分离颈总动脉，抽取血液，静置10min后，4500rpm离心15min，吸取血清，利用试剂盒检测CK、LDH、AST酶活。
数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表2 本发明软胶囊对冠状动脉结扎大鼠血液中酶活的影响剂量CK酶活 AST酶活LDH酶活组别mg/kg U/L U/LU/L假手术组- 881.27±133.64 80.14±22.00 186.45±43.46模型组 - 1213.98±96.31###150.79±23.6###420.94±27.04###本发明软35 1211.28±155.82 127.69±28.39 434.16±66.67胶囊(低)本发明软70 1100.38±117.25*111.63±36.10*348.35±79.62*胶囊(中)本发明软140 1016.73±194.94*106.45±28.6**304.91±47.83***胶囊(高)本发明胶200 1114.41±93.91*115.58±29.34**373.71±53.51*囊硝苯地平6 1035.62±96.72***99.92±36.49**301.94±44.60****表示与模型组比较*p＜0.05，***p＜0.001；#表示与假手术组比较，###p＜0.001结果显示，该心肌缺血模型能显著提高缺血大鼠血浆中CK、AST、LDH酶活的活性(p＜0.001)，与模型组比较本发明软胶囊低剂量组无显著差异；本发明软胶囊中、高剂量组(70、140mg/kg)与本发明胶囊组(200mg/kg)均能显著降低上述三种酶的活性(p＜0.05)；本发明软胶囊中剂量组(70mg/kg)与本发明胶囊组(200mg/kg)在降低酶活方面具有相当的作用。说明本发明软胶囊对心肌组织具有保护作用，能有效地改善机体因心肌缺血引起的组织损伤，使机体血浆中CK、AST、LDH酶活性显著降低；本发明软胶囊与本发明胶囊在同一剂量水平具有相当的药效作用。
三、对冠状动脉结扎大鼠形态学指标的影响取雄性健康大鼠60只，随机分为6组，模型组按1ml/100g给予生理盐水，本发明软胶囊低、中、高剂量组分别按35mg、70mg、140mg/kg(按原生药计相当于原制剂100、200、400mg/kg)剂量灌胃给药，本发明胶囊按200mg/kg剂量灌胃给药，硝苯地平按6mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，在第8天，给药45min后腹腔注射20％乌拉坦0.65g/kg麻醉，背位固定，记录正常心电图。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸壁，6h后将大鼠固定与解剖板上，打开胸腔，剥离心脏，用生理盐水冲洗， 除去血污，剔除血管脂肪等非心肌组织，沿冠状沟切除心房，留下心室，称重。顺房室沟从心尖到心基部平行将心室切成0.1cm厚的心肌片，将心肌片放在0.3％的NBT，在37℃孵育4min，染色后立即用水冲洗去多余的染料，减去各心肌片被染色的非梗死区心肌，称量未染色的梗死区心肌，利用下列公式算出心肌梗死面积(％) 数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表3.本发明软胶囊对冠状动脉结扎大鼠心肌梗死重量百分率的影响组别 剂量(mg/kg)心肌梗死重量百分率(％)模型组- 26.12±1.71本发明胶囊20022.49±4.20*本发明软胶囊(低) 35 24.64±4.92本发明软胶囊(中) 70 22.98±3.40*本发明软胶囊(高) 14022.79±2.77**硝苯地平 6 22.79±2.86***表示与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01结果显示对心肌梗死百分率的影响，与模型组比较，本发明软胶囊低剂量组(35mg/kg)无显著差异，而本发明软胶囊中、高剂量组(70mg/kg、140mg/kg)、本发明胶囊组(200mg/kg)具有显著的差异(p＜0.05)。本发明软胶囊组(70mg/kg)与本发明胶囊组(200mg/kg)在降低梗死面积方面作用相当。说明本发明软胶囊在一定剂量下具有保护心肌组织的作用，能缓解缺血对心肌细胞的损伤。在同一剂量水平本发明软胶囊与本发明胶囊作用相当。
四、对小鼠凝血时间的影响取雄性健康小鼠50只，随机分为5组，正常对照组按20ml/kg灌生理盐水，本发明软胶囊低、中、高分别按70mg、140mg、280mg/kg(按原生药计相当于原制剂200、400、800mg/kg)剂量灌胃给药，阳性对照组(本发明胶囊)按400mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，末次给药1h后，眼眶采血，玻片法测定血液凝固时间。
数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表4 本发明软胶囊对小鼠凝血时间的影响组别 剂量(mg/kg) 凝血时间(s)正常组 ---- 103±20.02本发明胶囊 400 152.5±31.9**本发明软胶囊(低) 70129.0±24.97*本发明软胶囊(中) 140 154±26.89**本发明软胶囊(高) 280 176.6±53.40***表示与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01结果显示，在凝血时间方面，本发明软胶囊(70mg/kg、140mg/kg、280mg/kg)、本发明胶囊(400mg/kg)与模型组比较具有显著差异(p＜0.05)。说明本发明软胶囊和本发明胶囊在一定剂量下能显著延长凝血时间，有一定的活血化瘀作用。
滴丸剂主要药效学与软胶囊剂实验数据相近，结论相同。说明与胶囊剂相比，软胶囊剂与滴丸剂的生物利用度更高，疗效更好。
本发明中，我们发现采用普通的技术难于将本发明提供的配方改剂成为所要求的制剂剂型；特别是对于辅料的选择和与其对应的制备方法需要深入的研究；所以，对于剂型的制备需要选用的不同辅料、工艺，我们作了实验选择例如1、对于提取溶剂的选择将白芍粉碎成粗粉，称取白芍粗粉100g，共3份，分别加入1000ml水、45-55％乙醇和75-85％乙醇，加热回流2小时，过滤，滤液减压浓缩，水提浓缩液加5倍量95％乙醇，醇提浓缩液加5倍量水，放置过夜，滤过，滤液减压蒸除溶剂，减压干燥称重，计算得率。并用HPLC法测定芍药苷含量，计算转移率。试验结果见表5。
表5 不同溶剂提取实验结果白芍重干膏重得率 芍药苷含量芍药苷重转移率提取方法(g) (g) (％) (％) (mg)(％)生药*1.2100g 水提醇沉16.4 16.4 6.13 100583.75100g 50％醇提水沉13.1 13.1 7.66 100383.58100g 80％醇提水沉11.7 11.7 8.63 101084.17*生药白芍中芍药苷含量为1.2％。
实验结果表明，用不同溶剂提取白芍，其有效成分转移率变化不大，但收膏率有所不同，干膏重为水提＞45-55％醇提＞75-85％醇提。在保证药效的前提下，为了适应滴丸工艺的需要，减少得膏率并提高转移率，我们选用75-85％乙醇作为白芍的提取溶剂。该溶剂还可以回收使用，不产生三废，可以达到环境保护的要求。
2、DM-130大孔吸附树脂分离白芍中有效成分为芍药总苷，其中主要有芍药苷，羟基芍药苷等。因此提取过程中将以芍药苷的分离效果作为精制的指标。根据其理化性质采用大孔吸附树脂分离白芍有效成分。大孔吸附树脂是一种不含交换基团的具有大孔结构的高分子吸附剂，具有各种不同的表面性质。大孔吸附树脂按极性强弱分为极性、中极性、弱极性三种。为了有效地纯化白芍中有效成分芍药苷，除去部分杂质，并考虑工业化生产的可行性，拟选用DM-130大孔吸附树脂作为吸附剂进行柱层析进行分离。DM-130为弱极性大孔吸附剂，比表面500m2/g，平均孔径(A)90-100，具有吸附速度快，选择性好，吸附量大，再生处理简单，机械强度高等优点，极易于水溶液中选择性地吸附、分离有机化合物。
3、辅料的选择对于软胶囊剂本品的药物成分为中药提取物，其中既含有水溶性成分，又含有脂溶性成分，选用与胶囊壳不发生反应的大豆油作为其内容物的分散介质，有利于软胶囊长期储存的稳定性，微粉硅胶作为助悬剂能有效改善药物成分中水溶性成分与大豆油的相容性，且能作为助磨剂，使内容物经胶体磨研磨后能形成均匀、细腻、粘稠的糊状物，极大的提高药物的分散性与均一性，有利于软胶囊在体内崩解后药物的分散和吸收。
我们选择三种不同的处方系统进行了研究和比较，处方中药物成分与各辅料的配比见表6。
表6 四种不同处方系统的处方配比处方1 处方2 处方3白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g)人参茎叶总皂苷人参茎叶总皂苷人参茎叶总皂苷(2.6g)(2.6g)(2.6g)蜂蜡(2.0g)微粉硅胶(15.0g)豆油(16.0g) 豆油(14.0g) 豆油(40.0g)制备方法处方1取处方量的白芍提取物与人参茎叶总皂苷混合均匀后，加入处方量的豆油研磨均匀即可。
处方2 取处方量蜂蜡融解于加热的豆油中，将此溶液与白芍提取物和人参茎叶总皂苷混合并研磨均匀即可。
处方3 取处方量的白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入处方量的豆油研磨均匀即可。
结果由处方1所制得软胶囊内容物静置后快速分层，部分不溶性成分聚集成团，难于再次分散，在软胶囊压制过程中难以保持药液分散的均一性，并且不溶性成分的聚集易使软胶囊包封不完全而导致储存过程中出现漏油现象，可见药物中含有的水溶性成分与豆油的相容性较差，不利于其在豆油中的均匀分散；处方2中添加蜂蜡后，增加了内容物的粘稠度，但静置较长时间后仍出现明显的聚集和分层；处方3中使用微粉硅胶后，使内容物研磨得较为细腻、均匀，但放置后仍出现部分聚集物，且由于微粉硅胶较强的吸附作用，处方中需加入大量的豆油才能形成较好的流动性以满足压制软胶囊的要求，使得制剂体积过大，不利于服用。
处方和工艺的优化由于处方系统3所制得内容物稳定性相对较好，为进一步增加内容的稳定性及解决处方3中用油量过大的问题，故在处方3的基础上对内容物的处方配比及制备工艺进行进一步的优化，处方中各辅料与药物的配比见表7处方4 处方5 处方6白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g)人参茎叶总皂苷 人参茎叶总皂苷 人参茎叶总皂苷(2.6g) (2.6g) (2.6g)微粉硅胶(15.0g)微粉硅胶(9.8g) 微粉硅胶(5.0g)豆油(30.0g)豆油(22.0g)豆油(18.0g)制备方法分别取处方量的白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入85-95％ 醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入处方量的豆油搅匀，过胶体磨研磨均匀，即得。
结果由处方4及处方5均能制备成稳定放置的均匀、细腻、粘稠的糊状物，处方6制备内容物放置后出现部分分层，但由处方4制得的制剂体积仍偏大，综合考虑后选用处方5作为最佳处方；在制备工艺优化的过程中，将白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀，加85-95％乙醇充分润湿可利用微粉硅胶的强大的吸附作用，使白芍提取物及人参茎叶总皂苷与其高能吸附面发生充分的吸附作用，并由于微粉硅胶在油中的助悬作用，故能有效改善药物中水溶性成分与豆油的相容性，使内容物能长时间稳定放置；并且加入较少量的豆油即可制得流动性较好的内容物。故确定内容物制备工艺为取处方量的白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入85-95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入处方量的豆油搅匀，过胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，即得。
对于滴丸剂本发明临床上主要用于气虚血瘀所致的胸闷，胸痛，气短等症。本发明胶囊和片剂服用起效慢，不太适合对上述病症的快速缓解。本发明滴丸采用水溶性聚乙二醇固体分散技术，将白芍和人参茎叶总皂苷提取物制成固体分散体，以分子、胶体、无定形或超细状态分散于水溶性聚乙二醇载体中，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。提高了临床疗效，达到速效目的。另外，它与主药不发生反应，具有良好的稳定性，流动性，有利于滴丸的成型、崩解和药物的释放，而且价格低廉。
我们选用聚乙二醇作为基质辅料。选用液体石蜡和甲基硅油作为冷却剂，以正交试验法优选本发明滴丸中基质、冷却剂的种类，以最大载药量优选药物与基质的最佳配比及药液滴制温度等条件，选用L9(34)表安排试验，因素水平见表8。
表8 实验中各因素水平表B C因素AD提取物∶基质 药液温水平基质种类 冷却剂种类(g∶g) 度℃1 PEG12000 1∶1.0 70 甲级硅油2 PEG6000 1∶1.4 85 液体石蜡3 PEG4000 1∶1.8 90 甲基硅油∶液体石蜡(1∶1)按上述表中所列基质与药物的比例和条件，进行熔融和滴制，观察滴丸的成型状况及沉降时间。以滴制的难易程度、丸型、沉降状况以及成丸的溶散时限为指标，选择适宜的基质及冷却剂，实验结果见表9。
表9 正交试验方案及结果因素列号A B C D 熔融方式，成形 溶散时限试验号 基质种类药与基质配比药液温度冷却剂种类状况及沉降状况 (min)1 1 1 1 1 不能混匀、太粘稠、 23不成型2 1 2 2 2 能混匀，粘稠， 19不成型3 1 3 3 3 能混匀，粘连，沉降微快， 18两滴易合为一滴，成型4 2 1 2 3 能混匀，拉丝，沉降微快， 18两滴易合为一滴，成型5 2 2 3 1 易混匀，沉降适中，滴丸圆 14整度好，拉丝6 2 3 1 2 易混匀，沉降快，不成 12型，拖尾7 3 1 3 2 能分散均匀，拉丝，沉降 13快不成型8 3 2 1 3 能混匀，拉丝，两滴易合为 10一滴，成型9 3 3 2 1 易混匀，不拖尾成形好 8通过对上述试验结果的直观分析可以看出，药材提取物在聚乙二醇12000中分散度稍差，而在聚乙二醇4000和6000均有中有较好的分散度。在载药量同样的情况下，以PEG-6000为基质的药液的流动性和成丸的溶散时限不如PEG-4000效果好，故采用聚乙二醇4000为基质，冷却剂选择甲基硅油，药液温度在85℃，在此条件下，提取物可以得到良好的分散，药液粘稠度适中，不拖尾，所制成的滴丸外形圆整、光滑、且无气泡产生，且滴丸的溶散时限较短。通过对表2结果的综合直观分析，最后选择最佳实验方案为A3B3C2D1。但是，从表4的溶散时限可以看出，各试验方案所得结果并不理想，不能达到滴丸所具有的快速溶散的特性效果。因此，在试验方案A3B3C2D1的基础上，以溶散时限和滴丸外观为指标，对基质种类及配比进行了再选择。试验方案与结果见表10。
表10 基质种类配比的选择PEG4000∶PEG400 PEG4000∶PEG400PEG6000∶PEG400 PEG4000∶PEG400基质配比(5∶1) (6∶1) (7∶1) (8∶1)药液均匀稳定， 药液均匀稳定， 药液均匀稳定，药液均匀稳定，流动性好；滴丸 流动性好；滴丸 流动性好；滴丸流动性好；滴丸试验 圆整度好，硬度 圆整度好，硬 圆整度好，硬度圆整度好；溶散差，有点粘；溶 度好，外表光 好，外观光滑；结果时限散时限 滑；溶散时限 溶散时限9分钟5分钟5分钟 7分钟通过对表9和表10试验结果的综合分析，最后确定基质的种类为PEG-4000和400，比例为7∶1。参芍滴丸的工艺处方为PEG-4000∶PEG-400∶原料(7∶1∶4.5)，在此处方配比件下，药材提取物与聚乙二醇加热熔融，药液罐中保温85℃，滴入到甲基硅油冷却剂中，所得滴丸外观圆整、光滑，重量均匀，溶散时间短。
具体实施例方式
本发明实施例1将白芍1000份切碎后用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化后，加入人参茎叶皂甙5份、25份微粉硅胶作为助悬剂与助磨剂，50份大豆油作为分散介质，按常规工艺制成软胶囊剂。
本发明实施例2将白芍3000份切碎后用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化后，加入人参茎叶皂甙25份、45份聚乙二醇400及300份聚乙二醇4000为分散剂，按常规工艺制成软胶囊剂。
本发明实施例3将白芍2500份酌予碎断，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；将明胶、水及甘油融胶后保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷20份及微粉硅胶80份混合均匀后，加85-95％乙醇制成软材，干燥，粉碎，加大豆油200份搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制成软胶囊。口服，一次2粒，一日2次。
本发明实施例4将白芍1500份切碎后，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷8份混匀，加入已熔融的80份聚乙二醇4000和15份聚乙二醇400的混合物中，70-90℃水浴保温搅拌，药液加入滴丸机，滴制成丸。口服，一次13丸，一日2次。
本发明实施例5将白芍1950份切碎后，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。取明胶1份，加水1份及甘油0.6份，70～80℃融胶后，加入1％的色素氧化铁，混匀，入保温罐中55～65℃保温待用。取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷13份及微粉硅胶98份混合均匀后，加入95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入大豆油220份搅匀，胶体磨研磨成均匀、粘稠的糊状物后减压除气，压制成软胶囊。
本发明实施例6将白芍1950份酌予碎断，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。与人参茎叶总皂苷13份混匀，加入已熔融的155份聚乙二醇4000和22份聚乙二醇400的混合物中，顺时针搅拌加原料混合物，85℃水浴保温搅拌30分钟，使分散均匀。药液加入滴丸机，滴制滴丸。
权利要求
1.一种用于治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要是由人参茎叶皂甙5-25份、白芍1000-3000份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
2.根据权利要求1所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于用人参茎叶皂甙13重量份、白芍1950重量份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
3.如权利要求1或2所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的方法，其特征在于将白芍用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化，加入人参茎叶皂甙、药用辅料，制成软胶囊剂或滴丸剂。
4.根据权利要求3所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；将明胶、水及甘油融胶后保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加85-95％乙醇制成软材，干燥，粉碎，加大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制成软胶囊。
5.根据权利要求3或4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂可以这样制备将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为60℃时1.05，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；取明胶1份，加水1份及甘油0.6份，70～80℃融胶后，加入1％的色素氧化铁，混匀，入保温罐中55～65℃保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀、粘稠的糊状物后减压除气，压制成软胶囊。
6.根据权利要求3所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述滴丸剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，70-90℃水浴保温搅拌，药液加入滴丸机，滴制成丸。
7.根据权利要求3或6所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述滴丸剂可以这样制备将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为60℃时1.05，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，顺时针搅拌加原料混合物，85℃水浴保温搅拌30分钟，使分散均匀；药液加入滴丸机，滴制滴丸。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，它主要由人参茎叶皂甙、白芍制备而成，将白芍用乙醇提取，大孔树脂纯化后加人参茎叶皂甙制成软胶囊剂或滴丸剂；该制剂具有活血化瘀、益气止痛的作用，适用于气虚血瘀所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症；与现有技术相比，本发明具有工艺优、生物利用度高、疗效显著的特点。
文档编号A61P9/00GK1634374SQ20041008123
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月5日 优先权日2004年11月5日
发明者赵涛 申请人:咸阳步长医药科技发展有限公司
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，特别是一种用于治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
冠心病和心绞痛是严重危害人类特别是中老年人健康的常见病和多发病，目前尚无很好的根治性药物。中国专利公报公开了名称为“一种用于治疗冠心病心绞痛的中成药”、申请号为93103012.9的专利申请，它是由人参提取物包括人参茎叶提取物和白芍提取物组成，但由于它并未公开具体制剂，所以在按照其进行具体制剂的制备过程中，难于实施，作为药物制剂最终产品是以具体剂型进入市场、被患者使用的，而该申请由于没有比较具体的产品制剂，所以实施是否可行、使用是否有效等等均是问题。本申请人曾于2001年11月12日向中国专利局提交了一份名称为“一种用于治疗冠心病的中药及其制法”的专利申请，并于2003年5月21日公开，公开号为1418646，它以人参茎叶皂甙和白芍为基本组方，制成胶囊剂和片剂。尽管基本解决了胶囊剂和片剂的实施、使用等问题；但是在实际应用过程中我们发现它的治疗效果并不理想；由于制备方法的原因，导致白芍的有效成分提取率低、药品生物利用度低、起效时间长；另外，这两种制剂剂型虽然能够满足一定的市场需求，但由于剂型单一、所以仍不能完全满足医患双方的需求，特别是一些患者不愿意服用胶囊剂和片剂。
发明内容
本发明的目的是在原有的基础上，提供一种工艺更合理、生物利用度高、疗效更好的治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，这种中药制剂以人参茎叶皂甙和白芍为基本组方，制成软胶囊剂和滴丸剂，增加了现有产品品种数量、使医患双方有更多选择；同时通过本发明提供的制备方法来提高药材有效成分的提取率，使得到的产品与原有产品比较在疗效上有比较好的效果；以解决现有技术中存在的问题。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它主要是由人参茎叶皂甙5-25份、白芍1000-3000份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
具体的说是用人参茎叶皂甙13重量份、白芍1950重量份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
这种治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法是将白芍用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化，加入人参茎叶皂甙、药用辅料，制成软胶囊剂或滴丸剂。
本发明所述的软胶囊剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；将明胶、水及甘油融胶后保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加85-95％乙醇制成软材，干燥，粉碎，加大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制成软胶囊。具体的将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。取明胶1份，加水1份及甘油0.6份，70～80℃融胶后，加入1％的色素氧化铁，混匀，入保温罐中55～65℃保温待用。取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀、粘稠的糊状物后减压除气，压制成软胶囊。
本发明所述的滴丸剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，70-90℃水浴保温搅拌，药液加入滴丸机，滴制成丸。具体的将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，顺时针搅拌加原料混合物，85℃水浴保温搅拌30分钟，使分散均匀。药液加入滴丸机，滴制滴丸。
与现有技术相比，本发明的方法采用75-85％乙醇提取工艺，大孔树脂纯化，提高活性成分的转移率。滴丸采用水溶性聚乙二醇固体分散技术，改善了药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，提高了临床疗效，达到速效目的。胶囊剂或滴丸剂生产工艺合理，产品的合格率高；携带方便，为临床增加了新的可选择剂型，提高了患者顺应性，同时也提高了社会效益和经济效益。
为证实得到的产品具有有效的治疗效果，我们进行了一系列实验现以软胶囊对比胶囊剂为例，说明主要药效学如下一、对冠状动脉结扎大鼠生理指标的影响取雄性健康大鼠60只，随机分为6组，模型组按1ml/100g给予生理盐水，本发明软胶囊低、中、高剂量组分别按35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg(按原生药计相当于原制剂100、200、400mg/kg)剂量灌胃给药，本发明胶囊按200mg/kg剂量灌胃给药，硝苯地平按6mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，在第8天，给药45min后腹腔注射20％乌拉坦0.65g/kg麻醉，背位固定，记录正常心电图。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸壁，记录缺血后心电图变化。
数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表1.本发明软胶囊对冠状动脉结扎大鼠心电图J点的影响组别剂量mg/kgJ点抬高数值(mv)初始 30min 60min 90min180min 240min模型组 - 0.27±0.10 0.23±0.040.23±0.04 0.25±0.05 0.25±0.04 0.25±0.05本发明胶囊 2000.19±0.11 0.16±0.07*0.15±0.08**0.15±0.08**0.15±0.12*0.17±0.08*本发明软胶囊(低)35 0.21±0.09 0.20±0.070.20±0.07 0.18±0.09*0.19±0.06*0.21±0.06本发明软胶囊(中)70 0.21±0.05 0.18±0.04*0.18±0.08*0.18±0.09*0.16±0.10*0.17±0.09*本发明软胶囊(高)1400.16±0.05*0.18±0.05*0.19±0.06*0.18±0.09*0.17±0.06**0.15±0.04**硝苯地平6 0.17±0.05*0.17±0.07*0.16±0.08*0.17±0.09*0.15±0.11*0.15±0.11**表示与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
结果显示对J点的影响，与模型组比较本发明胶囊组200mg/kg、本发明软胶囊组(35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg)在90min、180min均能显著降低J点抬高的幅度(p＜0.05)；与模型组比较中剂量组、高剂量组在30min、60min、90min、180min、240min均有显著差异(p＜0.05)；本发明软胶囊(70mg/kg)与本发明胶囊(200mg/kg)在降低J点抬高的幅度方面作用相当。说明本发明软胶囊对心肌具有保护作用，能降低缺血引起的心肌损伤。
二、对冠状动脉结扎大鼠生化指标的影响取雄性健康大鼠70只，随机分为7组，假手术组、模型组按1ml/100g给予生理盐水，本发明软胶囊低、中、高剂量组分别按35mg、70mg、140mg/kg(按原生药计相当于原制剂100、200、400mg/kg)剂量灌胃给药，本发明胶囊按200mg/kg剂量灌胃给药，硝苯地平按6mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，在第8天，给药45min后腹腔注射20％乌拉坦0.65g/kg麻醉，背位固定，记录正常心电图。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸壁，6h后将大鼠固定与解剖板上，分离颈总动脉，抽取血液，静置10min后，4500rpm离心15min，吸取血清，利用试剂盒检测CK、LDH、AST酶活。
数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表2 本发明软胶囊对冠状动脉结扎大鼠血液中酶活的影响剂量CK酶活 AST酶活LDH酶活组别mg/kg U/L U/LU/L假手术组- 881.27±133.64 80.14±22.00 186.45±43.46模型组 - 1213.98±96.31###150.79±23.6###420.94±27.04###本发明软35 1211.28±155.82 127.69±28.39 434.16±66.67胶囊(低)本发明软70 1100.38±117.25*111.63±36.10*348.35±79.62*胶囊(中)本发明软140 1016.73±194.94*106.45±28.6**304.91±47.83***胶囊(高)本发明胶200 1114.41±93.91*115.58±29.34**373.71±53.51*囊硝苯地平6 1035.62±96.72***99.92±36.49**301.94±44.60****表示与模型组比较*p＜0.05，***p＜0.001；#表示与假手术组比较，###p＜0.001结果显示，该心肌缺血模型能显著提高缺血大鼠血浆中CK、AST、LDH酶活的活性(p＜0.001)，与模型组比较本发明软胶囊低剂量组无显著差异；本发明软胶囊中、高剂量组(70、140mg/kg)与本发明胶囊组(200mg/kg)均能显著降低上述三种酶的活性(p＜0.05)；本发明软胶囊中剂量组(70mg/kg)与本发明胶囊组(200mg/kg)在降低酶活方面具有相当的作用。说明本发明软胶囊对心肌组织具有保护作用，能有效地改善机体因心肌缺血引起的组织损伤，使机体血浆中CK、AST、LDH酶活性显著降低；本发明软胶囊与本发明胶囊在同一剂量水平具有相当的药效作用。
三、对冠状动脉结扎大鼠形态学指标的影响取雄性健康大鼠60只，随机分为6组，模型组按1ml/100g给予生理盐水，本发明软胶囊低、中、高剂量组分别按35mg、70mg、140mg/kg(按原生药计相当于原制剂100、200、400mg/kg)剂量灌胃给药，本发明胶囊按200mg/kg剂量灌胃给药，硝苯地平按6mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，在第8天，给药45min后腹腔注射20％乌拉坦0.65g/kg麻醉，背位固定，记录正常心电图。胸部去毛、消毒、沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2cm，在第四或第五肋间钝性分离肌层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏。在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸壁，6h后将大鼠固定与解剖板上，打开胸腔，剥离心脏，用生理盐水冲洗， 除去血污，剔除血管脂肪等非心肌组织，沿冠状沟切除心房，留下心室，称重。顺房室沟从心尖到心基部平行将心室切成0.1cm厚的心肌片，将心肌片放在0.3％的NBT，在37℃孵育4min，染色后立即用水冲洗去多余的染料，减去各心肌片被染色的非梗死区心肌，称量未染色的梗死区心肌，利用下列公式算出心肌梗死面积(％) 数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表3.本发明软胶囊对冠状动脉结扎大鼠心肌梗死重量百分率的影响组别 剂量(mg/kg)心肌梗死重量百分率(％)模型组- 26.12±1.71本发明胶囊20022.49±4.20*本发明软胶囊(低) 35 24.64±4.92本发明软胶囊(中) 70 22.98±3.40*本发明软胶囊(高) 14022.79±2.77**硝苯地平 6 22.79±2.86***表示与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01结果显示对心肌梗死百分率的影响，与模型组比较，本发明软胶囊低剂量组(35mg/kg)无显著差异，而本发明软胶囊中、高剂量组(70mg/kg、140mg/kg)、本发明胶囊组(200mg/kg)具有显著的差异(p＜0.05)。本发明软胶囊组(70mg/kg)与本发明胶囊组(200mg/kg)在降低梗死面积方面作用相当。说明本发明软胶囊在一定剂量下具有保护心肌组织的作用，能缓解缺血对心肌细胞的损伤。在同一剂量水平本发明软胶囊与本发明胶囊作用相当。
四、对小鼠凝血时间的影响取雄性健康小鼠50只，随机分为5组，正常对照组按20ml/kg灌生理盐水，本发明软胶囊低、中、高分别按70mg、140mg、280mg/kg(按原生药计相当于原制剂200、400、800mg/kg)剂量灌胃给药，阳性对照组(本发明胶囊)按400mg/kg剂量灌胃给药，连续给药8天，末次给药1h后，眼眶采血，玻片法测定血液凝固时间。
数据用X±SD表示，并与模型组比较，以t检验进行统计学处理。
表4 本发明软胶囊对小鼠凝血时间的影响组别 剂量(mg/kg) 凝血时间(s)正常组 ---- 103±20.02本发明胶囊 400 152.5±31.9**本发明软胶囊(低) 70129.0±24.97*本发明软胶囊(中) 140 154±26.89**本发明软胶囊(高) 280 176.6±53.40***表示与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01结果显示，在凝血时间方面，本发明软胶囊(70mg/kg、140mg/kg、280mg/kg)、本发明胶囊(400mg/kg)与模型组比较具有显著差异(p＜0.05)。说明本发明软胶囊和本发明胶囊在一定剂量下能显著延长凝血时间，有一定的活血化瘀作用。
滴丸剂主要药效学与软胶囊剂实验数据相近，结论相同。说明与胶囊剂相比，软胶囊剂与滴丸剂的生物利用度更高，疗效更好。
本发明中，我们发现采用普通的技术难于将本发明提供的配方改剂成为所要求的制剂剂型；特别是对于辅料的选择和与其对应的制备方法需要深入的研究；所以，对于剂型的制备需要选用的不同辅料、工艺，我们作了实验选择例如1、对于提取溶剂的选择将白芍粉碎成粗粉，称取白芍粗粉100g，共3份，分别加入1000ml水、45-55％乙醇和75-85％乙醇，加热回流2小时，过滤，滤液减压浓缩，水提浓缩液加5倍量95％乙醇，醇提浓缩液加5倍量水，放置过夜，滤过，滤液减压蒸除溶剂，减压干燥称重，计算得率。并用HPLC法测定芍药苷含量，计算转移率。试验结果见表5。
表5 不同溶剂提取实验结果白芍重干膏重得率 芍药苷含量芍药苷重转移率提取方法(g) (g) (％) (％) (mg)(％)生药*1.2100g 水提醇沉16.4 16.4 6.13 100583.75100g 50％醇提水沉13.1 13.1 7.66 100383.58100g 80％醇提水沉11.7 11.7 8.63 101084.17*生药白芍中芍药苷含量为1.2％。
实验结果表明，用不同溶剂提取白芍，其有效成分转移率变化不大，但收膏率有所不同，干膏重为水提＞45-55％醇提＞75-85％醇提。在保证药效的前提下，为了适应滴丸工艺的需要，减少得膏率并提高转移率，我们选用75-85％乙醇作为白芍的提取溶剂。该溶剂还可以回收使用，不产生三废，可以达到环境保护的要求。
2、DM-130大孔吸附树脂分离白芍中有效成分为芍药总苷，其中主要有芍药苷，羟基芍药苷等。因此提取过程中将以芍药苷的分离效果作为精制的指标。根据其理化性质采用大孔吸附树脂分离白芍有效成分。大孔吸附树脂是一种不含交换基团的具有大孔结构的高分子吸附剂，具有各种不同的表面性质。大孔吸附树脂按极性强弱分为极性、中极性、弱极性三种。为了有效地纯化白芍中有效成分芍药苷，除去部分杂质，并考虑工业化生产的可行性，拟选用DM-130大孔吸附树脂作为吸附剂进行柱层析进行分离。DM-130为弱极性大孔吸附剂，比表面500m2/g，平均孔径(A)90-100，具有吸附速度快，选择性好，吸附量大，再生处理简单，机械强度高等优点，极易于水溶液中选择性地吸附、分离有机化合物。
3、辅料的选择对于软胶囊剂本品的药物成分为中药提取物，其中既含有水溶性成分，又含有脂溶性成分，选用与胶囊壳不发生反应的大豆油作为其内容物的分散介质，有利于软胶囊长期储存的稳定性，微粉硅胶作为助悬剂能有效改善药物成分中水溶性成分与大豆油的相容性，且能作为助磨剂，使内容物经胶体磨研磨后能形成均匀、细腻、粘稠的糊状物，极大的提高药物的分散性与均一性，有利于软胶囊在体内崩解后药物的分散和吸收。
我们选择三种不同的处方系统进行了研究和比较，处方中药物成分与各辅料的配比见表6。
表6 四种不同处方系统的处方配比处方1 处方2 处方3白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g)人参茎叶总皂苷人参茎叶总皂苷人参茎叶总皂苷(2.6g)(2.6g)(2.6g)蜂蜡(2.0g)微粉硅胶(15.0g)豆油(16.0g) 豆油(14.0g) 豆油(40.0g)制备方法处方1取处方量的白芍提取物与人参茎叶总皂苷混合均匀后，加入处方量的豆油研磨均匀即可。
处方2 取处方量蜂蜡融解于加热的豆油中，将此溶液与白芍提取物和人参茎叶总皂苷混合并研磨均匀即可。
处方3 取处方量的白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入处方量的豆油研磨均匀即可。
结果由处方1所制得软胶囊内容物静置后快速分层，部分不溶性成分聚集成团，难于再次分散，在软胶囊压制过程中难以保持药液分散的均一性，并且不溶性成分的聚集易使软胶囊包封不完全而导致储存过程中出现漏油现象，可见药物中含有的水溶性成分与豆油的相容性较差，不利于其在豆油中的均匀分散；处方2中添加蜂蜡后，增加了内容物的粘稠度，但静置较长时间后仍出现明显的聚集和分层；处方3中使用微粉硅胶后，使内容物研磨得较为细腻、均匀，但放置后仍出现部分聚集物，且由于微粉硅胶较强的吸附作用，处方中需加入大量的豆油才能形成较好的流动性以满足压制软胶囊的要求，使得制剂体积过大，不利于服用。
处方和工艺的优化由于处方系统3所制得内容物稳定性相对较好，为进一步增加内容的稳定性及解决处方3中用油量过大的问题，故在处方3的基础上对内容物的处方配比及制备工艺进行进一步的优化，处方中各辅料与药物的配比见表7处方4 处方5 处方6白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g) 白芍提取物(15.6g)人参茎叶总皂苷 人参茎叶总皂苷 人参茎叶总皂苷(2.6g) (2.6g) (2.6g)微粉硅胶(15.0g)微粉硅胶(9.8g) 微粉硅胶(5.0g)豆油(30.0g)豆油(22.0g)豆油(18.0g)制备方法分别取处方量的白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入85-95％ 醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入处方量的豆油搅匀，过胶体磨研磨均匀，即得。
结果由处方4及处方5均能制备成稳定放置的均匀、细腻、粘稠的糊状物，处方6制备内容物放置后出现部分分层，但由处方4制得的制剂体积仍偏大，综合考虑后选用处方5作为最佳处方；在制备工艺优化的过程中，将白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀，加85-95％乙醇充分润湿可利用微粉硅胶的强大的吸附作用，使白芍提取物及人参茎叶总皂苷与其高能吸附面发生充分的吸附作用，并由于微粉硅胶在油中的助悬作用，故能有效改善药物中水溶性成分与豆油的相容性，使内容物能长时间稳定放置；并且加入较少量的豆油即可制得流动性较好的内容物。故确定内容物制备工艺为取处方量的白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入85-95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入处方量的豆油搅匀，过胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，即得。
对于滴丸剂本发明临床上主要用于气虚血瘀所致的胸闷，胸痛，气短等症。本发明胶囊和片剂服用起效慢，不太适合对上述病症的快速缓解。本发明滴丸采用水溶性聚乙二醇固体分散技术，将白芍和人参茎叶总皂苷提取物制成固体分散体，以分子、胶体、无定形或超细状态分散于水溶性聚乙二醇载体中，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。提高了临床疗效，达到速效目的。另外，它与主药不发生反应，具有良好的稳定性，流动性，有利于滴丸的成型、崩解和药物的释放，而且价格低廉。
我们选用聚乙二醇作为基质辅料。选用液体石蜡和甲基硅油作为冷却剂，以正交试验法优选本发明滴丸中基质、冷却剂的种类，以最大载药量优选药物与基质的最佳配比及药液滴制温度等条件，选用L9(34)表安排试验，因素水平见表8。
表8 实验中各因素水平表B C因素AD提取物∶基质 药液温水平基质种类 冷却剂种类(g∶g) 度℃1 PEG12000 1∶1.0 70 甲级硅油2 PEG6000 1∶1.4 85 液体石蜡3 PEG4000 1∶1.8 90 甲基硅油∶液体石蜡(1∶1)按上述表中所列基质与药物的比例和条件，进行熔融和滴制，观察滴丸的成型状况及沉降时间。以滴制的难易程度、丸型、沉降状况以及成丸的溶散时限为指标，选择适宜的基质及冷却剂，实验结果见表9。
表9 正交试验方案及结果因素列号A B C D 熔融方式，成形 溶散时限试验号 基质种类药与基质配比药液温度冷却剂种类状况及沉降状况 (min)1 1 1 1 1 不能混匀、太粘稠、 23不成型2 1 2 2 2 能混匀，粘稠， 19不成型3 1 3 3 3 能混匀，粘连，沉降微快， 18两滴易合为一滴，成型4 2 1 2 3 能混匀，拉丝，沉降微快， 18两滴易合为一滴，成型5 2 2 3 1 易混匀，沉降适中，滴丸圆 14整度好，拉丝6 2 3 1 2 易混匀，沉降快，不成 12型，拖尾7 3 1 3 2 能分散均匀，拉丝，沉降 13快不成型8 3 2 1 3 能混匀，拉丝，两滴易合为 10一滴，成型9 3 3 2 1 易混匀，不拖尾成形好 8通过对上述试验结果的直观分析可以看出，药材提取物在聚乙二醇12000中分散度稍差，而在聚乙二醇4000和6000均有中有较好的分散度。在载药量同样的情况下，以PEG-6000为基质的药液的流动性和成丸的溶散时限不如PEG-4000效果好，故采用聚乙二醇4000为基质，冷却剂选择甲基硅油，药液温度在85℃，在此条件下，提取物可以得到良好的分散，药液粘稠度适中，不拖尾，所制成的滴丸外形圆整、光滑、且无气泡产生，且滴丸的溶散时限较短。通过对表2结果的综合直观分析，最后选择最佳实验方案为A3B3C2D1。但是，从表4的溶散时限可以看出，各试验方案所得结果并不理想，不能达到滴丸所具有的快速溶散的特性效果。因此，在试验方案A3B3C2D1的基础上，以溶散时限和滴丸外观为指标，对基质种类及配比进行了再选择。试验方案与结果见表10。
表10 基质种类配比的选择PEG4000∶PEG400 PEG4000∶PEG400PEG6000∶PEG400 PEG4000∶PEG400基质配比(5∶1) (6∶1) (7∶1) (8∶1)药液均匀稳定， 药液均匀稳定， 药液均匀稳定，药液均匀稳定，流动性好；滴丸 流动性好；滴丸 流动性好；滴丸流动性好；滴丸试验 圆整度好，硬度 圆整度好，硬 圆整度好，硬度圆整度好；溶散差，有点粘；溶 度好，外表光 好，外观光滑；结果时限散时限 滑；溶散时限 溶散时限9分钟5分钟5分钟 7分钟通过对表9和表10试验结果的综合分析，最后确定基质的种类为PEG-4000和400，比例为7∶1。参芍滴丸的工艺处方为PEG-4000∶PEG-400∶原料(7∶1∶4.5)，在此处方配比件下，药材提取物与聚乙二醇加热熔融，药液罐中保温85℃，滴入到甲基硅油冷却剂中，所得滴丸外观圆整、光滑，重量均匀，溶散时间短。
具体实施例方式
本发明实施例1将白芍1000份切碎后用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化后，加入人参茎叶皂甙5份、25份微粉硅胶作为助悬剂与助磨剂，50份大豆油作为分散介质，按常规工艺制成软胶囊剂。
本发明实施例2将白芍3000份切碎后用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化后，加入人参茎叶皂甙25份、45份聚乙二醇400及300份聚乙二醇4000为分散剂，按常规工艺制成软胶囊剂。
本发明实施例3将白芍2500份酌予碎断，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；将明胶、水及甘油融胶后保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷20份及微粉硅胶80份混合均匀后，加85-95％乙醇制成软材，干燥，粉碎，加大豆油200份搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制成软胶囊。口服，一次2粒，一日2次。
本发明实施例4将白芍1500份切碎后，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷8份混匀，加入已熔融的80份聚乙二醇4000和15份聚乙二醇400的混合物中，70-90℃水浴保温搅拌，药液加入滴丸机，滴制成丸。口服，一次13丸，一日2次。
本发明实施例5将白芍1950份切碎后，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。取明胶1份，加水1份及甘油0.6份，70～80℃融胶后，加入1％的色素氧化铁，混匀，入保温罐中55～65℃保温待用。取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷13份及微粉硅胶98份混合均匀后，加入95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入大豆油220份搅匀，胶体磨研磨成均匀、粘稠的糊状物后减压除气，压制成软胶囊。
本发明实施例6将白芍1950份酌予碎断，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为1.05(60℃)，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉。与人参茎叶总皂苷13份混匀，加入已熔融的155份聚乙二醇4000和22份聚乙二醇400的混合物中，顺时针搅拌加原料混合物，85℃水浴保温搅拌30分钟，使分散均匀。药液加入滴丸机，滴制滴丸。
权利要求
1.一种用于治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要是由人参茎叶皂甙5-25份、白芍1000-3000份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
2.根据权利要求1所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂，其特征在于用人参茎叶皂甙13重量份、白芍1950重量份和适量辅料制备成软胶囊剂或滴丸剂。
3.如权利要求1或2所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的方法，其特征在于将白芍用75-80％乙醇提取，大孔树脂纯化，加入人参茎叶皂甙、药用辅料，制成软胶囊剂或滴丸剂。
4.根据权利要求3所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；将明胶、水及甘油融胶后保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加85-95％乙醇制成软材，干燥，粉碎，加大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制成软胶囊。
5.根据权利要求3或4所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂可以这样制备将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为60℃时1.05，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；取明胶1份，加水1份及甘油0.6份，70～80℃融胶后，加入1％的色素氧化铁，混匀，入保温罐中55～65℃保温待用；取上述白芍提取物、人参茎叶总皂苷及微粉硅胶混合均匀后，加入95％乙醇适量使充分润湿制成适宜软材，干燥，粉碎，加入大豆油搅匀，胶体磨研磨成均匀、粘稠的糊状物后减压除气，压制成软胶囊。
6.根据权利要求3所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述滴丸剂可以这样制备将白芍切碎，加75-85％乙醇提取，提取液减压浓缩，加水沉淀，滤过，滤液上DM-130大孔吸附树脂，85-95％乙醇洗脱，洗脱液减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，70-90℃水浴保温搅拌，药液加入滴丸机，滴制成丸。
7.根据权利要求3或6所述的治疗冠心病心绞痛的中药制剂的制备方法，其特征在于所述滴丸剂可以这样制备将白芍切碎，加80％乙醇提取，第一次加10倍量提取1小时，第二次加8倍量提取1小时，合并乙醇提取液；减压浓缩至相对密度为60℃时1.05，加浓缩液5倍量的水，于室温下沉淀滤过；滤液上处理好的DM-130大孔吸附树脂，上样量与树脂用量的w/v比为1∶1，95％乙醇洗脱，收集1.5个柱体积洗脱液。于60℃减压回收乙醇，干燥，粉碎成细粉；与人参茎叶总皂苷混匀，加入已熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，顺时针搅拌加原料混合物，85℃水浴保温搅拌30分钟，使分散均匀；药液加入滴丸机，滴制滴丸。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法，它主要由人参茎叶皂甙、白芍制备而成，将白芍用乙醇提取，大孔树脂纯化后加人参茎叶皂甙制成软胶囊剂或滴丸剂；该制剂具有活血化瘀、益气止痛的作用，适用于气虚血瘀所致的胸闷、胸痛、心悸、气短等症；与现有技术相比，本发明具有工艺优、生物利用度高、疗效显著的特点。
文档编号A61P9/00GK1634374SQ20041008123
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月5日 优先权日2004年11月5日
发明者赵涛 申请人:咸阳步长医药科技发展有限公司
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