六味地黄滴心丸制剂及其制备方法
专利名称：六味地黄滴心丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种六味地黄滴心丸制剂及其制备方法，特别是六味地黄制剂的一种新的剂型，属于药品的技术领域，
背景技术：
现在六味地黄制剂比较具体的有滴丸制剂和浓缩丸制剂，这两种剂型均是比较先进的药物剂型；实际制作过程中、六味地黄制剂是复方制剂，其处方中含有一定成分的挥发油，虽然滴丸较浓缩丸崩解快，便于吸收，对脂溶性及挥发性物质具有特殊的优点，但其含药量太低，辅料用量大，会增加服药量；而六味地黄浓缩丸的缺点是崩解慢，生物利用度较低。药物的生物利用度是指药物活性成分进入体内循环的分量和速度，从而得以使活性成分进入作用部位。尽管药物的理化性质决定着药物吸收，然而剂型的性质也是影响药物生物利用度的重要因素，同一药物的几个配方存在着生物利用度的差异就具有临床意义。药物的口服固体制剂，通过消化道服用后，在胃内迅速崩解，使其药物活性成分能够在胃内溶解于胃液，通过胃粘膜吸收进入体内血液循环，以使活性成分进入作用部位而产生药理作用。因此，同一药物的固体口服制剂，产生药理作用的速度，取决于机体对药物的吸收速度，机体对药物的吸收速度取决于药物在机体内的崩解速度，药物固体口服制剂的崩解时限直接影响药物的临床效果。药物的创新有三个因素必须恰当处理质量稳定，疗效确切、服用量少。发明人认为质量稳定、疗效确切是首要的，在保证质量和提高疗效的前提下，药物的用量越少越好，以保证用药安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种六味地黄滴心丸制剂及其制备方法，这种剂型取滴丸与浓缩丸两者之长，将含有挥发性成分药物用适宜的的基质做成滴丸，把含有挥发性成分药物溶解在基质中，防止了通常浓缩丸中挥发性成分溢散等弊端，能克服浓缩丸的崩解慢的不足；也解决了现有滴丸制剂含药量太低，辅料用量大，增加服药量的问题；增加外层的包裹层，能有效的防止光线及空气、水份对性质不稳定药物的破坏，使药物的稳定性增加，药物的有效性增强。滴心丸崩解十分迅速，相对缩短了浓缩丸的崩解时限；经测定在20分钟内就崩解，避免了传统浓缩丸数小时不崩解的弊端。
本发明是这样构成的六味地黄滴心丸制剂，它用熟地黄1408g、制山茱萸704g、山药704g、泽泻528g、茯苓528g、牡丹皮528g制备而成，它由药核和包裹层构成，药核包裹在包裹层中间，其中药核是由用牡丹皮和泽泻提取的挥发油和基质制成的、其直径为1-7毫米，包裹层由其它药材熟地黄、制山茱萸、山药、茯苓及牡丹皮和泽泻提取挥发油后得到的药渣提取的提取物制备的细粉组成，壳厚为0.5-5毫米，本产品横截面中心为乳白色，包裹层为黑褐色、呈圆体状、直径为2-17毫米。本发明还可以在包裹层外再包裹一包衣层。本产品中使用的基质是水溶性基质和非水溶性基质，包括聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质和硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基质，包裹层的药材提取物的细粉为80-350目，可在包裹层中添加常规药用辅料，使用的比例是由药材提取物与辅料混合得到的混合粉总重量的10～90％。本发明所述的六味地黄滴心丸制剂的制备方法是将牡丹皮、泽泻分别粉碎，提取挥发油备用，药渣与其它药材山茱萸、山药、茯苓、、熟地黄采用现有技术制备得浸膏粉，备用；取挥发油，用常规的滴丸制作方法制备成滴丸，将滴丸置入包衣锅内，喷洒润湿剂，撒入已经得到的浸膏粉，使药丸增大，直至浸膏粉使用完毕即得。具体的说将牡丹皮、泽泻分别粉碎成细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成细粉，用60℃的温水浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成细粉的山药、茯苓、泽泻渣、牡丹皮渣，加60℃的温水在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用；称取挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入温度为0～5℃的液体石蜡中，滴制成丸，即得滴丸；滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒润湿剂，如10％的甘油乙醇溶液、水或粘合剂溶液，撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒包衣溶液，如欧巴代溶液，包衣，即得产品。
实际上本发明的核心在于将含有挥发性成分药物首先做成滴丸，再以此为母核将其它药材提取物的细粉与辅料的混合粉包裹在外，制成本发明所说的滴心丸制剂。
与现有技术相比，本发明提供的滴心丸取了滴丸与浓缩丸的优点，克服了它们各自的不足，使剂型最优化。以滴丸做心，相对减少了浓缩丸的体积，缩短了崩解时间，提高生物利用度；将其它药材提取物做辅料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸辅料用量大的缺点，相对减少了服药量，达到了保证质量、提高疗效、减少用量的目的，同时，由于增加外层的包裹层，能有效的防止光线及空气、水份对性质不稳定药物的破坏，使药物的稳定性增加，药物的有效性增强，使药物更易服用，让患者接受；本发明的出现为现有药物制剂增添了一种新的剂型，这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要。
下面是三种剂型的对比情况，从对比结果看本发明提供的产品更加合理、优点明显。
本发明中在制备药核时使用的滴丸基质包括水溶性基质和非水溶性基质，常用的有聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质；非水溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇等。本发明用水溶性与非水溶性基质混合作为滴丸的基质，可以增加药物熔化时的溶解量，两种溶解性各异的基质，具有相差较大的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解量，起到复合溶剂提高溶解度的作用，混合基质还可用以调节溶出速度或溶液散时限。冷凝液必须安全无害，常用的有液状石蜡、植物油、甲基硅油、不同浓度的乙醇和水等。
为了证实本发明的有效性，本发明人进行了有关的实验，证明这种产品的有效性三种丸剂崩解时限实验比较一.三种丸剂的的制备(一).有效成分的提取1.处方熟地黄 1408g山茱萸[制] 704g山 药 704g泽 泻 528g 茯 苓 528g牡丹皮 528g2.操作①牡丹皮、泽泻分别粉碎成40目的细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成40目的细粉，用温水(60℃)浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成40目细粉的山药、茯苓、泽泻(渣)、牡丹皮(渣)，加温水(60℃)在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用。
(二)三种丸剂的制备1.六味地黄滴心丸的制备①称取上述挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
②滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒10％甘油乙醇溶液，撒入上述浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒欧巴代溶液，包衣，即得。
2.六味地黄滴丸的制备①取上述挥发油及浸膏粉3倍的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将挥发油及浸膏粉加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，每粒约0.40g，即得。
3.六味地黄浓缩丸的制备①取上述挥发油及浸膏粉混匀，用蜂蜜和水为粘合剂制成丸，每粒约0.15g，干燥，打光，即得。
二.崩解时限测定方法按《中华人民共和国药典》附录XII A的崩解时限检查法进行，崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。本方法用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。
仪器装置 采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。升降的金属支架上下移动距离为55±2mm，往返频率为每分钟30～32次。吊篮玻璃管6根，管长77.5±2.5mm；内径21.5mm，壁厚2mm；透明塑料板2块，直径90mm，厚6mm，板面有6个孔，孔径26mm；不锈钢板1块(放在上面一块塑料板上)，直径90mm，厚1mm，板面有6个孔，孔径22mm；不锈钢丝筛网1张(放在下面一块塑料板下)，直径90mm，筛孔内径0.425mm；以及不锈钢轴1根(固定在上面一块塑料板与不锈钢板上)，长80mm。将上述玻璃管6根垂直于2块塑料板的孔中，并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定，即得。
挡板 为一平整光滑的透明塑料块，相对密度1.18～1.20，直径20.7±0.15mm，厚9.5±0.15mm；挡板共有5个孔，孔径2mm，中央1个孔，其余4个孔距中心6mm，各孔间距相等；挡板侧边有4个等距离的V形槽，V形槽上端宽9.5mm，深2.55mm，底部开口处的宽与深度均为1.6mm。
检查法 将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处。取供试品6粒，按上述方法检查，应在30分钟内全部崩解，包衣滴丸应在1小时内全部崩解。
三.崩解时限实验数据用上述方法制备的三种丸剂，按上述方法进行崩解时限的实验结果如下
实验表明，用相同的提取药材中有效成分的方法将六味药材中的挥发油、脂溶性成分及水溶性成分全部提出，按上述的方法制成滴心丸、滴丸以及浓缩丸，按《中华人民共和国药典》规定的方法及上述描述的方法，分别进行崩解时限的检测，滴心丸在20分钟即可全部崩解，而滴丸在60分钟即可崩解，而浓缩丸要在120分钟才可崩解。说明滴心丸崩解快，易吸收，起效快，作用强。
六味地黄滴心丸急性毒性试验摘要六味地黄滴心丸一日内给小鼠灌胃的最大耐受量为40g/kg，折合生药量为180g/kg，该剂量为成人日用药量的1200倍。
六味地黄是中医补肾阴的祖方，专治小儿先天阴虚及男妇肾阴不足、虚火上炎的证侯，发明人将其制成一种新剂型滴心丸供临床口服应用，为评价其用药安全性，作此急性毒性试验。
实验材料1.药物 六味地黄滴心丸，由贵州康纳圣方药业有限公司提供，本品横截面中心为乳白色，直径2mm，外层为黑褐色的圆球，具中药气香，味微酸，无苦涩等其它不适气味，每粒胶囊内容物重0.18g，相当于原生药材2.25g，成人每次日服3粒，每日2次，即每日口服4粒，4粒相当于生药9.0g。
2.动物昆明种小鼠，体重19-20g，雌雄各半。
方法与结果经反复预试，找不到六味地黄滴心丸ig的最小致死量，遂作最大耐受量试验将六味地黄滴心丸用常水配成50％的混悬液，此混悬液用16号灌胃针头勉强能抽吸，为该药的最大灌胃浓度，取小鼠20只，于禁食(不禁水)12h后一次ig 50％六味地黄滴心丸混悬液0.4mlg/109(最大灌胃量)，给药后密切观察lh，继续停食5h后如前再次ig、观察，然后恢复喂食，累计一日内两次灌胃药量达40g/kg，连续观察8d。
结果动物毛泽光亮，活动、摄食、排便等均无异常，体重由给药时的19.50±0.439增长至实验结束时的22.51±0.99g，无一动物死亡，表明六味地黄滴心丸一日内灌胃给药的最大耐受量为40g/kg，折合生药量为180g/kg。
小结
六味地黄滴心丸给小鼠灌胃的最大耐受量为40.0g/kg，按外来化全物急性毒性分级标准分类(2)为实际无毒物质，按60kg体重成人每日用药2.0g，即0.033g.kg计，该剂量为成人日用量的1200倍，可以预见该药按临床用量和用药途径给药，应是安全的。
六味地黄滴心丸的主要药效学研究摘要六味地黄滴心丸对阴虚动物模型，能缓解大鼠体重增长迟缓，能明显缓解小鼠体重减轻，能降低大鼠体温，能明显延长小鼠游泳时间，能明显提高小鼠耐低温能力，能明显延长小鼠耐缺氧时间，能明显提高小鼠痛阈，能明显减少小鼠扭体反应次数。
六味地黄是补肾阴的祖方，专治小儿先天阴虚及男妇肾阴不足、虚火上炎的证侯。历代均制成丸，我国药典加以收载，也制成各种丸剂，为改变中药剂型老大黑粗的面貌，发扬祖国医学，为中医药打进国际市场作一点有益的探索，本发明人将六味地黄丸之原生药材充分提取有效成分制成滴心丸，使成药的有效性明显提高，外观也得以改善，使微生物、有效成份等指标的控制更加容易，使用药体积大为减少，方便了药品的保存、运输、服用，为了探明剂型改变后新剂型对药物作用的影响.作此药效学试验。
实验材料一、药物1.六味地黄滴心丸贵州康纳圣方药业有限公司提供，本品横截面中心为乳白色，直径2mm，外层为黑褐色的圆环，整体为圆球型，具中药气香，味微酸，无苦涩等其它不适气味，每粒胶囊内容物重0.18g，相当于原生药材2.268g，成人每次口服3粒，每日2次，共1.08g。
2.六味地黄丸(水蜜丸)北京同仁堂科技发展股份有限公司，成人每次口服6g(30粒)，日服12g。
3.六味地黄胶囊上海雷允上制药厂，成人每次口服8粒胶囊，重2.4g，日服4.8g。
4.利血平注射液上海医科大学红旗制药厂。
5.甲状腺素片广州生化制药厂。
6.杜冷丁，湖北宜昌制药厂。
二、动物wistar大鼠，中国人民解放军第三军医大学实验动物中心提供。昆明种小鼠，提供单位同上。
方法与结果1、对阴虚模型动物体重的影晌1.1对阴虚模型大鼠体重的影响大鼠84只，100～140g，雌雄各半，随机分为7组六味地黄滴心丸低剂里组(0.3g/kg)、中剂量组(0.6g/kg)、高剂量组(1.2g/kg)、六味地黄丸组(3.7g/kg)、六味地黄胶囊组(1.5g/kg)、模型组(等容量常水)、对照组(等容最常水)。(按人与动物等效剂最折算，六味地黄滴心丸中剂量组、六味地黄丸组和六味地黄胶囊组的用药量均约相当于各自药物人用量的2.7倍)。除对照组外，上述6组动物均灌胃给予甲状腺素7.5mg和利血平0.05mg/只，每日1次，连续10天，以制造阴虚动物模型。同时上述6组动物均分别灌胃给予相应药物及对照物。对照组动物仅灌胃给予等容量常水，每日1次，连续10天。各组动物均于给药前及停药当日称体重，各组与模型组比较，进行组间t检验(下同)。结果三种六味地黄制剂均可使阴虚模型大鼠体重增长迟缓的情况得到缓解。见表1。
1.2对阴虚棋型小鼠体重的影响小鼠140只，20～24g，雌雄各半，随机分为7组六味地黄滴心丸低剂量组(0.40g/kg)、中剂量组(0.80g/kg)、高剂量组(1.60g/kg)、六味地黄丸组(4.80g/kg)、六味地黄胶囊组(1.92g/kg)、除对照组外，上述6组动物均灌胃给予甲状腺素3mg和利血平0.020g/只，每日1次，连续7天，以制造阴虚动物模型。同时上述6组动物均分别灌胃给予相应药物及对照物。对照组动物仅灌胃给予等容里常水，每日1次，连续7天。各组动物均于给药前及停药当日称体重。结果三种六味地黄制剂均明显缓解阴虚模型小鼠的体重减轻，其中六味地黄滴心丸低剂量组的作用最为突出，见表2。
2、对大鼠体温的影晌前述实验1.1的大鼠于停药24h后分别测量直肠体温，结果表明三种六味地黄制剂均有显著降低阴虚模型大鼠体温的作用，三种六味地黄制剂之间的降温作用无明显差异。见表3。
3、对阴虚模型小鼠的抗疲劳作用前述实验1.2的小鼠于停药24h后在每只鼠尾部系上其体重10％的负荷，在16℃的水中游泳，以自小鼠投入水中到沉入水中5秒钟不能浮出水面之间的时间为小鼠的游泳时间，比较各组小鼠的游泳时间，结果表明三种六味地黄制剂均能显著延长阴虚模型小鼠的游泳时间。其中六味地黄胶班高剂量组作用尤为明显，与六味地黄胶囊组比较有显著性差异，见表4。
4、对小鼠耐低温的影晌取小鼠98只，体重20～24g，雌雄各半，分组、造型、给药同实验1.2，于末次给药后24h将小鼠置冰箱中，冰箱温度-15～-13℃，每10分钟观察动物一次，比较各组小鼠死亡时间结果表明三种六味地黄制剂均能明显提高阴虚小鼠耐低温能力。见表6。
5、耐缺氧试验取小鼠70只，体重22～24g，雌雄各半，分组、造型与给药同前，末次给药后24h将每只小鼠分别放入预置有3g钠石灰的广口瓶中，瓶口抹凡士林密闭，于密闭瓶口时开始计时，以自密闭瓶口至小鼠死亡之间的时间为小鼠存活时间，比较各组小鼠存活时间，结果各组六味地黄制剂均能显著延长阴虚模型的存活时间，三种六味地黄制剂之间无明显差异。见表6。
6、镇痛作用6.1热板法取痛反应合格雌性小鼠96只，体重19～21g，随机分为六味地黄滴心丸高、中、低剂量，六味地黄丸、六味地黄胶囊、摸型、对照及杜冷丁组共八组，每组12只，对照组与杜冷丁组每日ig常水，其余六组造型与给药同前、末次给药后24h测取各鼠痛阈，杜冷丁组于测痛阈前1h Sc杜冷丁，测试显示造型后小鼠痛阈明显降低，比较各组间痛阈降低百分率，结果表明，三种六味地黄制剂均能显著提高阴虚模型小鼠的痛阈，三种六味地黄制剂之间无明显差异，见表7。
6.2扭体法取小鼠96只，体重22～24g，依热板法分组，造型，给药，末次给药24h后，每鼠ip0.6％冰乙酸，0.2ml/只，观察10分钟内各鼠扭体次数，结果三种六味地黄制剂均能明显减少阴虚模型小鼠的扭体反应次数，三种六味地黄制剂之间无明显差异，见表8。
结论阴虚动物可表现体重减轻，对痛敏感和应激能力减弱，阴虚生内热，可致体温升高，三种六味地黄制剂对上述动物阴虚的症状均有对抗作用，三种六味地黄制剂的作用无明显差异。但是，北京同仁堂生产的水蜜丸日服用量为60粒(12g)，上海雷允上制药厂的日服用量为16粒(4.8g)，而六味地黄滴心丸日服用量仅为6粒(1.08g)，大大减少了服药量.减轻了患者的服药负担，节省了包装资源，使药品的贮存，保管运输都更为方便。表明该剂型改进是成功的.可以预见其用于临床也必将取得预期的效果。
表1 六味地黄滴心丸对大鼠体重的影响(X±SD)组别 动物数 给药量 药前体重 药后体重 P值(只) (g/kg) (g)(g)对照 12 - 130.5±12.54 141.83±28.55 ＞0.05模型 12 - 131.00±12.26 133.92±17.04滴心丸 12 0.3132.67±8.46 146.00±18.34 ＞0.0512 0.6129.42±15.09 140.00±19.19 ＞0.0512 1.2130.83±12.04 133.25±37.54 ＞0.05水蜜丸 12 3.7129.33±10.98 142.33±27.81 ＞0.05胶囊 12 1.5130.25±11.58 135.50±24.61 ＞0.05
表2 六味地黄滴心丸对小鼠体重的影响(X±SD)组别 动物数 给药量药前体重 药后体重P值(只) (g/kg)(g) (g)对照 20 - 21.25±1.94 24.43±3.23 ＜0.001模型 20 - 21.40±2.06 17.60±3.98滴心丸20 0.4 21.70±2.03 23.53±2.39 ＜0.00120 0.8 21.90±2.25 22.30±4.63 ＜0.0120 1.6 21.60±2.26 22.60±5.01 ＜0.01水蜜丸20 4.8 21.65±2.01 22.03±5.01 ＜0.01胶囊 20 1.92 21.40±1.90 22.35±3.82 ＜0.001表3 六味地黄滴心丸对阴虚大鼠体温的影响(X±SD)组别动物数 给药量 体温 P值(只) (g/kg) (℃)对照12 -37.26±0.48 ＜0.01模型12 -38.17±0.52滴心丸 12 0.3 37.58±0.54 ＜0.0512 0.6 37.56±0.63 ＜0.0512 1.2 37.41±0.83 ＜0.05水蜜丸 12 3.7 37.49±0.43 ＜0.01胶囊12 1.5 37.53±0.77 ＜0.05
表4 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠的抗疲劳作用(X±SD)组别 动物数 给药量游泳时间 P值(只)(g/kg)(min)对照 20 - 18.25±4.61 ＜0.01模型 20 - 4.70±1.69滴心丸 20 0.4 11.30±4.46 ＜0.0120 0.8 12.20±4.34 ＜0.0120 1.6 13.35±4.97* ＜0.01水蜜丸 20 4.80 12.75±5.60 ＜0.01胶囊 20 1.92 9.80±3.52＜0.01注*与六味地黄胶囊比较P＜0 05表5 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠耐低温的影响(X±SD)组别 动物数 给药量 存活时间 P值(只) (g/kg) (min)对照 14 - 83.57±20.61 ＜0.01模型 14 - 15.71±8.52滴心丸14 0.4 56.42±13.36 ＜0.0114 0.8 72.86±7.26 ＜0.0114 1.6 77.14±21.28 ＜0.01水蜜丸14 4.8075.71±12.22 ＜0.01胶囊 14 1.9265.71±19.56 ＜0.01
表6 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠缺氧的影响(X±SD)组别 动物数 给药量 存活时间P值(只) (g/kg) (min)对照 10 - 21.70±4.08模型 10 - 12.14±5.24滴心丸10 0.4 15.58±2.3110 0.8 17.91±5.75 ＜0.0510 1.6 18.66±5.84 ＜0.05水蜜丸10 4.8018.37±6.77 ＜0.05胶囊 10 1.9218.07±5.60 ＜0.05表7 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠反应的影响、热板法(X±SD)组别 动物数 给药量 存活时间P值(只) (g/kg) (秒)对照 14 - 8.69±14.03 ＜0.01模型 14 - 143.45±23.03杜冷丁14 0.025 0.00±0.00 ＜0.01滴心丸14 0.4 24.14±16.53＜0.0514 0.8 21.35±16.17＜0.0514 1.6 20.80±18.29＜0.05水蜜丸14 4.8021.59±16.93＜0.05胶囊 14 1.9223.35±16.77＜0.05
表8 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠反应的影响、扭体法(XX±SD)组别动物数给药量存活时间 P值(只) (g/kg)(秒)对照12- 14.42±5.10 ＜0.01模型12- 29.42±8.21杜冷丁 120.025 0.50±1.00＜0.01滴心丸 120.4 13.67±5.79 ＜0.01120.8 12.42±4.81 ＜0.01121.6 12.83±5.25 ＜0.01水蜜丸 124.80 13.42±5.21 ＜0.01胶囊121.92 16.25±4.90 ＜0.0具体实施例方式本发明的实施例1称取熟地黄 1408g山茱萸[制] 704g山 药 704泽 泻 528g 茯 苓 528g 牡丹皮 528g①牡丹皮、泽泻分别粉碎成40目的细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成40目的细粉，用温水(60℃)浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成40目细粉的山药、茯苓、泽泻(渣)、牡丹皮(渣)，加温水(60℃)在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用。②称取挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，即得。③滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒10％甘油乙醇溶液，撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒欧巴代溶液，包衣，即得，药核直径为7毫米、包裹层的壳厚为5毫米，产品呈圆体状、直径为17毫米；产品横截面中心为乳白色，包裹层为黑褐色。
本发明的实施例2采用常规方法将牡丹皮、泽泻中的挥发油提取后将其制备成滴丸，然后将剩余的药材及提取过的牡丹皮、泽泻渣合并或分别提取提取物、通过大孔吸附树脂柱，洗脱，收集洗脱液，浓缩至稠膏状，制备成细粉，然后将滴丸置入包衣锅内，喷洒蒸馏水溶液，同时撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，再用聚维酮溶液包衣，即得壳厚为0.5毫米，产品呈圆球状、直径为2.0毫米的产品。
产品可以根据其包裹层的药物性质确定是否包衣，一般是这样的包裹层的药物是引湿性较强的、遇水不稳定的、遇光不稳定的、遇空气不稳定的和有特殊气味的，且由于用量较大，不能将它加入到药核中制成滴丸，所以用于制备包裹层，在制备完包裹层以后应该包衣，保证产品在贮藏期间，药物不会因水、光、空气而发生变化，而影响其疗效，同时对于有特殊气味的药物，包衣后能够掩盖其气味，而使患者易接受；为此发明人提供下面的实施例本发明的实施例3熟地黄160g、山茱萸(制)80g、 牡丹皮60g、山药80g、茯苓60g、泽泻60g，牡丹皮、泽泻蒸馏，提取挥发油，加入基质，制成直径为2.5毫米的滴丸；蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃热测)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏粉；浸膏粉称重，加入低取代羟丙基纤维素，浸膏粉占总量的90％，低取代羟丙基纤维素占总量的10％，混合均匀，得混合粉，然后将滴丸置入包衣锅内，喷洒乙基纤维素溶液乙醇溶液，同时撒入混合粉，使药丸增大，待混合粉使用完毕，再用胃溶型聚丙烯酸溶液包衣，即得壳厚为2.5毫米，产品呈圆体状、直径为8毫米的产品。
本发明人认为对于药材中挥发油及其提取物的提取可以采用现有技术进行，并不只局限于上述实施例的方法；比如用水煮、醇沉、膜分离或二氧化碳超临界萃取技术均可以；本申请人研究时发现，目前制备的产品尺寸比较合适于包装、口服；当然如果大于或小于这个尺寸也是可行的。
权利要求
1.六味地黄滴心丸制剂，它用熟地黄1408g、制山茱萸704g、山药704g、泽泻528g、茯苓528g、牡丹皮528g制备而成，其特征在于它由药核和包裹层构成，药核包裹在包裹层中间，其中药核是由用牡丹皮和泽泻提取的挥发油和基质制成的、其直径为1-7毫米，包裹层由其它药材熟地黄、制山茱萸、山药、茯苓及牡丹皮和泽泻提取挥发油后得到的药渣提取的提取物制备的细粉组成，壳厚为0.5-5毫米，本产品横截面中心为乳白色，包裹层为黑褐色、呈圆体状、直径为2-17毫米。
2.按照权利要求1所述六味地黄滴心丸制剂，其特征在于在包裹层外还包裹一包衣层。
3.按照权利要求1所述六味地黄滴心丸制剂，其特征在于基质是水溶性基质和非水溶性基质，包括聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质和硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基质，包裹层的药材提取物的细粉为80-350目，可在包裹层中添加常规药用辅料，使用的比例是由药材提取物与辅料混合得到的混合粉总重量的10～90％。
4.如权利要求1或2所述的六味地黄滴心丸制剂的制备方法，其特征在于将牡丹皮、泽泻分别粉碎，提取挥发油备用，药渣与其它药材山茱萸、山药、茯苓、、熟地黄采用现有技术制备得浸膏粉，备用；取挥发油，用常规的滴丸制作方法制备成滴丸，将滴丸置入包衣锅内，喷洒润湿剂，撒入已经得到的浸膏粉，使药丸增大，直至浸膏粉使用完毕即得。
5.按照权利要求4所述的六味地黄滴心丸制剂的制备方法，其特征在于牡丹皮、泽泻分别粉碎成细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成细粉，用60℃的温水浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成细粉的山药、茯苓、泽泻渣、牡丹皮渣，加60℃的温水在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用；称取挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入温度为0～5℃的液体石蜡中，滴制成丸，即得滴丸；滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒润湿剂，如10％的甘油乙醇溶液、水或粘合剂溶液，撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒包衣溶液，如欧巴代溶液，包衣，即得产品。
全文摘要
本发明是一种六味地黄滴心丸制剂及其制备方法，它用熟地黄、制山茱萸、等制备而成由药核和包裹层构成，药核包裹在包裹层中间，与现有技术相比，本发明提供的滴心丸取了滴丸与浓缩丸的优点，克服了它们各自的不足，使剂型最优化；以滴丸做心，相对减少了浓缩丸的体积，缩短了崩解时间，提高生物利用度；将其它药材提取物做辅料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸辅料用量大的缺点，相对减少了服药量，达到了保证质量、提高疗效、减少用量的目的，同时，由于增加外层的包裹层，能有效的使药物的稳定性增加，药物的有效性增强，使药物更易服用，让患者接受；本发明的出现为现有药物制剂增添了一种新的剂型。
文档编号A61P1/00GK1634542SQ20041008125
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月12日 优先权日2004年11月12日
发明者康国忠, 陈萍, 赵汉臣 申请人:康国忠
技术领域：
本发明是一种六味地黄滴心丸制剂及其制备方法，特别是六味地黄制剂的一种新的剂型，属于药品的技术领域，
背景技术：
现在六味地黄制剂比较具体的有滴丸制剂和浓缩丸制剂，这两种剂型均是比较先进的药物剂型；实际制作过程中、六味地黄制剂是复方制剂，其处方中含有一定成分的挥发油，虽然滴丸较浓缩丸崩解快，便于吸收，对脂溶性及挥发性物质具有特殊的优点，但其含药量太低，辅料用量大，会增加服药量；而六味地黄浓缩丸的缺点是崩解慢，生物利用度较低。药物的生物利用度是指药物活性成分进入体内循环的分量和速度，从而得以使活性成分进入作用部位。尽管药物的理化性质决定着药物吸收，然而剂型的性质也是影响药物生物利用度的重要因素，同一药物的几个配方存在着生物利用度的差异就具有临床意义。药物的口服固体制剂，通过消化道服用后，在胃内迅速崩解，使其药物活性成分能够在胃内溶解于胃液，通过胃粘膜吸收进入体内血液循环，以使活性成分进入作用部位而产生药理作用。因此，同一药物的固体口服制剂，产生药理作用的速度，取决于机体对药物的吸收速度，机体对药物的吸收速度取决于药物在机体内的崩解速度，药物固体口服制剂的崩解时限直接影响药物的临床效果。药物的创新有三个因素必须恰当处理质量稳定，疗效确切、服用量少。发明人认为质量稳定、疗效确切是首要的，在保证质量和提高疗效的前提下，药物的用量越少越好，以保证用药安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种六味地黄滴心丸制剂及其制备方法，这种剂型取滴丸与浓缩丸两者之长，将含有挥发性成分药物用适宜的的基质做成滴丸，把含有挥发性成分药物溶解在基质中，防止了通常浓缩丸中挥发性成分溢散等弊端，能克服浓缩丸的崩解慢的不足；也解决了现有滴丸制剂含药量太低，辅料用量大，增加服药量的问题；增加外层的包裹层，能有效的防止光线及空气、水份对性质不稳定药物的破坏，使药物的稳定性增加，药物的有效性增强。滴心丸崩解十分迅速，相对缩短了浓缩丸的崩解时限；经测定在20分钟内就崩解，避免了传统浓缩丸数小时不崩解的弊端。
本发明是这样构成的六味地黄滴心丸制剂，它用熟地黄1408g、制山茱萸704g、山药704g、泽泻528g、茯苓528g、牡丹皮528g制备而成，它由药核和包裹层构成，药核包裹在包裹层中间，其中药核是由用牡丹皮和泽泻提取的挥发油和基质制成的、其直径为1-7毫米，包裹层由其它药材熟地黄、制山茱萸、山药、茯苓及牡丹皮和泽泻提取挥发油后得到的药渣提取的提取物制备的细粉组成，壳厚为0.5-5毫米，本产品横截面中心为乳白色，包裹层为黑褐色、呈圆体状、直径为2-17毫米。本发明还可以在包裹层外再包裹一包衣层。本产品中使用的基质是水溶性基质和非水溶性基质，包括聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质和硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基质，包裹层的药材提取物的细粉为80-350目，可在包裹层中添加常规药用辅料，使用的比例是由药材提取物与辅料混合得到的混合粉总重量的10～90％。本发明所述的六味地黄滴心丸制剂的制备方法是将牡丹皮、泽泻分别粉碎，提取挥发油备用，药渣与其它药材山茱萸、山药、茯苓、、熟地黄采用现有技术制备得浸膏粉，备用；取挥发油，用常规的滴丸制作方法制备成滴丸，将滴丸置入包衣锅内，喷洒润湿剂，撒入已经得到的浸膏粉，使药丸增大，直至浸膏粉使用完毕即得。具体的说将牡丹皮、泽泻分别粉碎成细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成细粉，用60℃的温水浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成细粉的山药、茯苓、泽泻渣、牡丹皮渣，加60℃的温水在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用；称取挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入温度为0～5℃的液体石蜡中，滴制成丸，即得滴丸；滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒润湿剂，如10％的甘油乙醇溶液、水或粘合剂溶液，撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒包衣溶液，如欧巴代溶液，包衣，即得产品。
实际上本发明的核心在于将含有挥发性成分药物首先做成滴丸，再以此为母核将其它药材提取物的细粉与辅料的混合粉包裹在外，制成本发明所说的滴心丸制剂。
与现有技术相比，本发明提供的滴心丸取了滴丸与浓缩丸的优点，克服了它们各自的不足，使剂型最优化。以滴丸做心，相对减少了浓缩丸的体积，缩短了崩解时间，提高生物利用度；将其它药材提取物做辅料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸辅料用量大的缺点，相对减少了服药量，达到了保证质量、提高疗效、减少用量的目的，同时，由于增加外层的包裹层，能有效的防止光线及空气、水份对性质不稳定药物的破坏，使药物的稳定性增加，药物的有效性增强，使药物更易服用，让患者接受；本发明的出现为现有药物制剂增添了一种新的剂型，这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要。
下面是三种剂型的对比情况，从对比结果看本发明提供的产品更加合理、优点明显。
本发明中在制备药核时使用的滴丸基质包括水溶性基质和非水溶性基质，常用的有聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质；非水溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇等。本发明用水溶性与非水溶性基质混合作为滴丸的基质，可以增加药物熔化时的溶解量，两种溶解性各异的基质，具有相差较大的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解量，起到复合溶剂提高溶解度的作用，混合基质还可用以调节溶出速度或溶液散时限。冷凝液必须安全无害，常用的有液状石蜡、植物油、甲基硅油、不同浓度的乙醇和水等。
为了证实本发明的有效性，本发明人进行了有关的实验，证明这种产品的有效性三种丸剂崩解时限实验比较一.三种丸剂的的制备(一).有效成分的提取1.处方熟地黄 1408g山茱萸[制] 704g山 药 704g泽 泻 528g 茯 苓 528g牡丹皮 528g2.操作①牡丹皮、泽泻分别粉碎成40目的细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成40目的细粉，用温水(60℃)浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成40目细粉的山药、茯苓、泽泻(渣)、牡丹皮(渣)，加温水(60℃)在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用。
(二)三种丸剂的制备1.六味地黄滴心丸的制备①称取上述挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
②滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒10％甘油乙醇溶液，撒入上述浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒欧巴代溶液，包衣，即得。
2.六味地黄滴丸的制备①取上述挥发油及浸膏粉3倍的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将挥发油及浸膏粉加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，每粒约0.40g，即得。
3.六味地黄浓缩丸的制备①取上述挥发油及浸膏粉混匀，用蜂蜜和水为粘合剂制成丸，每粒约0.15g，干燥，打光，即得。
二.崩解时限测定方法按《中华人民共和国药典》附录XII A的崩解时限检查法进行，崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。本方法用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况。
仪器装置 采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。升降的金属支架上下移动距离为55±2mm，往返频率为每分钟30～32次。吊篮玻璃管6根，管长77.5±2.5mm；内径21.5mm，壁厚2mm；透明塑料板2块，直径90mm，厚6mm，板面有6个孔，孔径26mm；不锈钢板1块(放在上面一块塑料板上)，直径90mm，厚1mm，板面有6个孔，孔径22mm；不锈钢丝筛网1张(放在下面一块塑料板下)，直径90mm，筛孔内径0.425mm；以及不锈钢轴1根(固定在上面一块塑料板与不锈钢板上)，长80mm。将上述玻璃管6根垂直于2块塑料板的孔中，并用3只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网固定，即得。
挡板 为一平整光滑的透明塑料块，相对密度1.18～1.20，直径20.7±0.15mm，厚9.5±0.15mm；挡板共有5个孔，孔径2mm，中央1个孔，其余4个孔距中心6mm，各孔间距相等；挡板侧边有4个等距离的V形槽，V形槽上端宽9.5mm，深2.55mm，底部开口处的宽与深度均为1.6mm。
检查法 将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处。取供试品6粒，按上述方法检查，应在30分钟内全部崩解，包衣滴丸应在1小时内全部崩解。
三.崩解时限实验数据用上述方法制备的三种丸剂，按上述方法进行崩解时限的实验结果如下
实验表明，用相同的提取药材中有效成分的方法将六味药材中的挥发油、脂溶性成分及水溶性成分全部提出，按上述的方法制成滴心丸、滴丸以及浓缩丸，按《中华人民共和国药典》规定的方法及上述描述的方法，分别进行崩解时限的检测，滴心丸在20分钟即可全部崩解，而滴丸在60分钟即可崩解，而浓缩丸要在120分钟才可崩解。说明滴心丸崩解快，易吸收，起效快，作用强。
六味地黄滴心丸急性毒性试验摘要六味地黄滴心丸一日内给小鼠灌胃的最大耐受量为40g/kg，折合生药量为180g/kg，该剂量为成人日用药量的1200倍。
六味地黄是中医补肾阴的祖方，专治小儿先天阴虚及男妇肾阴不足、虚火上炎的证侯，发明人将其制成一种新剂型滴心丸供临床口服应用，为评价其用药安全性，作此急性毒性试验。
实验材料1.药物 六味地黄滴心丸，由贵州康纳圣方药业有限公司提供，本品横截面中心为乳白色，直径2mm，外层为黑褐色的圆球，具中药气香，味微酸，无苦涩等其它不适气味，每粒胶囊内容物重0.18g，相当于原生药材2.25g，成人每次日服3粒，每日2次，即每日口服4粒，4粒相当于生药9.0g。
2.动物昆明种小鼠，体重19-20g，雌雄各半。
方法与结果经反复预试，找不到六味地黄滴心丸ig的最小致死量，遂作最大耐受量试验将六味地黄滴心丸用常水配成50％的混悬液，此混悬液用16号灌胃针头勉强能抽吸，为该药的最大灌胃浓度，取小鼠20只，于禁食(不禁水)12h后一次ig 50％六味地黄滴心丸混悬液0.4mlg/109(最大灌胃量)，给药后密切观察lh，继续停食5h后如前再次ig、观察，然后恢复喂食，累计一日内两次灌胃药量达40g/kg，连续观察8d。
结果动物毛泽光亮，活动、摄食、排便等均无异常，体重由给药时的19.50±0.439增长至实验结束时的22.51±0.99g，无一动物死亡，表明六味地黄滴心丸一日内灌胃给药的最大耐受量为40g/kg，折合生药量为180g/kg。
小结
六味地黄滴心丸给小鼠灌胃的最大耐受量为40.0g/kg，按外来化全物急性毒性分级标准分类(2)为实际无毒物质，按60kg体重成人每日用药2.0g，即0.033g.kg计，该剂量为成人日用量的1200倍，可以预见该药按临床用量和用药途径给药，应是安全的。
六味地黄滴心丸的主要药效学研究摘要六味地黄滴心丸对阴虚动物模型，能缓解大鼠体重增长迟缓，能明显缓解小鼠体重减轻，能降低大鼠体温，能明显延长小鼠游泳时间，能明显提高小鼠耐低温能力，能明显延长小鼠耐缺氧时间，能明显提高小鼠痛阈，能明显减少小鼠扭体反应次数。
六味地黄是补肾阴的祖方，专治小儿先天阴虚及男妇肾阴不足、虚火上炎的证侯。历代均制成丸，我国药典加以收载，也制成各种丸剂，为改变中药剂型老大黑粗的面貌，发扬祖国医学，为中医药打进国际市场作一点有益的探索，本发明人将六味地黄丸之原生药材充分提取有效成分制成滴心丸，使成药的有效性明显提高，外观也得以改善，使微生物、有效成份等指标的控制更加容易，使用药体积大为减少，方便了药品的保存、运输、服用，为了探明剂型改变后新剂型对药物作用的影响.作此药效学试验。
实验材料一、药物1.六味地黄滴心丸贵州康纳圣方药业有限公司提供，本品横截面中心为乳白色，直径2mm，外层为黑褐色的圆环，整体为圆球型，具中药气香，味微酸，无苦涩等其它不适气味，每粒胶囊内容物重0.18g，相当于原生药材2.268g，成人每次口服3粒，每日2次，共1.08g。
2.六味地黄丸(水蜜丸)北京同仁堂科技发展股份有限公司，成人每次口服6g(30粒)，日服12g。
3.六味地黄胶囊上海雷允上制药厂，成人每次口服8粒胶囊，重2.4g，日服4.8g。
4.利血平注射液上海医科大学红旗制药厂。
5.甲状腺素片广州生化制药厂。
6.杜冷丁，湖北宜昌制药厂。
二、动物wistar大鼠，中国人民解放军第三军医大学实验动物中心提供。昆明种小鼠，提供单位同上。
方法与结果1、对阴虚模型动物体重的影晌1.1对阴虚模型大鼠体重的影响大鼠84只，100～140g，雌雄各半，随机分为7组六味地黄滴心丸低剂里组(0.3g/kg)、中剂量组(0.6g/kg)、高剂量组(1.2g/kg)、六味地黄丸组(3.7g/kg)、六味地黄胶囊组(1.5g/kg)、模型组(等容量常水)、对照组(等容最常水)。(按人与动物等效剂最折算，六味地黄滴心丸中剂量组、六味地黄丸组和六味地黄胶囊组的用药量均约相当于各自药物人用量的2.7倍)。除对照组外，上述6组动物均灌胃给予甲状腺素7.5mg和利血平0.05mg/只，每日1次，连续10天，以制造阴虚动物模型。同时上述6组动物均分别灌胃给予相应药物及对照物。对照组动物仅灌胃给予等容量常水，每日1次，连续10天。各组动物均于给药前及停药当日称体重，各组与模型组比较，进行组间t检验(下同)。结果三种六味地黄制剂均可使阴虚模型大鼠体重增长迟缓的情况得到缓解。见表1。
1.2对阴虚棋型小鼠体重的影响小鼠140只，20～24g，雌雄各半，随机分为7组六味地黄滴心丸低剂量组(0.40g/kg)、中剂量组(0.80g/kg)、高剂量组(1.60g/kg)、六味地黄丸组(4.80g/kg)、六味地黄胶囊组(1.92g/kg)、除对照组外，上述6组动物均灌胃给予甲状腺素3mg和利血平0.020g/只，每日1次，连续7天，以制造阴虚动物模型。同时上述6组动物均分别灌胃给予相应药物及对照物。对照组动物仅灌胃给予等容里常水，每日1次，连续7天。各组动物均于给药前及停药当日称体重。结果三种六味地黄制剂均明显缓解阴虚模型小鼠的体重减轻，其中六味地黄滴心丸低剂量组的作用最为突出，见表2。
2、对大鼠体温的影晌前述实验1.1的大鼠于停药24h后分别测量直肠体温，结果表明三种六味地黄制剂均有显著降低阴虚模型大鼠体温的作用，三种六味地黄制剂之间的降温作用无明显差异。见表3。
3、对阴虚模型小鼠的抗疲劳作用前述实验1.2的小鼠于停药24h后在每只鼠尾部系上其体重10％的负荷，在16℃的水中游泳，以自小鼠投入水中到沉入水中5秒钟不能浮出水面之间的时间为小鼠的游泳时间，比较各组小鼠的游泳时间，结果表明三种六味地黄制剂均能显著延长阴虚模型小鼠的游泳时间。其中六味地黄胶班高剂量组作用尤为明显，与六味地黄胶囊组比较有显著性差异，见表4。
4、对小鼠耐低温的影晌取小鼠98只，体重20～24g，雌雄各半，分组、造型、给药同实验1.2，于末次给药后24h将小鼠置冰箱中，冰箱温度-15～-13℃，每10分钟观察动物一次，比较各组小鼠死亡时间结果表明三种六味地黄制剂均能明显提高阴虚小鼠耐低温能力。见表6。
5、耐缺氧试验取小鼠70只，体重22～24g，雌雄各半，分组、造型与给药同前，末次给药后24h将每只小鼠分别放入预置有3g钠石灰的广口瓶中，瓶口抹凡士林密闭，于密闭瓶口时开始计时，以自密闭瓶口至小鼠死亡之间的时间为小鼠存活时间，比较各组小鼠存活时间，结果各组六味地黄制剂均能显著延长阴虚模型的存活时间，三种六味地黄制剂之间无明显差异。见表6。
6、镇痛作用6.1热板法取痛反应合格雌性小鼠96只，体重19～21g，随机分为六味地黄滴心丸高、中、低剂量，六味地黄丸、六味地黄胶囊、摸型、对照及杜冷丁组共八组，每组12只，对照组与杜冷丁组每日ig常水，其余六组造型与给药同前、末次给药后24h测取各鼠痛阈，杜冷丁组于测痛阈前1h Sc杜冷丁，测试显示造型后小鼠痛阈明显降低，比较各组间痛阈降低百分率，结果表明，三种六味地黄制剂均能显著提高阴虚模型小鼠的痛阈，三种六味地黄制剂之间无明显差异，见表7。
6.2扭体法取小鼠96只，体重22～24g，依热板法分组，造型，给药，末次给药24h后，每鼠ip0.6％冰乙酸，0.2ml/只，观察10分钟内各鼠扭体次数，结果三种六味地黄制剂均能明显减少阴虚模型小鼠的扭体反应次数，三种六味地黄制剂之间无明显差异，见表8。
结论阴虚动物可表现体重减轻，对痛敏感和应激能力减弱，阴虚生内热，可致体温升高，三种六味地黄制剂对上述动物阴虚的症状均有对抗作用，三种六味地黄制剂的作用无明显差异。但是，北京同仁堂生产的水蜜丸日服用量为60粒(12g)，上海雷允上制药厂的日服用量为16粒(4.8g)，而六味地黄滴心丸日服用量仅为6粒(1.08g)，大大减少了服药量.减轻了患者的服药负担，节省了包装资源，使药品的贮存，保管运输都更为方便。表明该剂型改进是成功的.可以预见其用于临床也必将取得预期的效果。
表1 六味地黄滴心丸对大鼠体重的影响(X±SD)组别 动物数 给药量 药前体重 药后体重 P值(只) (g/kg) (g)(g)对照 12 - 130.5±12.54 141.83±28.55 ＞0.05模型 12 - 131.00±12.26 133.92±17.04滴心丸 12 0.3132.67±8.46 146.00±18.34 ＞0.0512 0.6129.42±15.09 140.00±19.19 ＞0.0512 1.2130.83±12.04 133.25±37.54 ＞0.05水蜜丸 12 3.7129.33±10.98 142.33±27.81 ＞0.05胶囊 12 1.5130.25±11.58 135.50±24.61 ＞0.05
表2 六味地黄滴心丸对小鼠体重的影响(X±SD)组别 动物数 给药量药前体重 药后体重P值(只) (g/kg)(g) (g)对照 20 - 21.25±1.94 24.43±3.23 ＜0.001模型 20 - 21.40±2.06 17.60±3.98滴心丸20 0.4 21.70±2.03 23.53±2.39 ＜0.00120 0.8 21.90±2.25 22.30±4.63 ＜0.0120 1.6 21.60±2.26 22.60±5.01 ＜0.01水蜜丸20 4.8 21.65±2.01 22.03±5.01 ＜0.01胶囊 20 1.92 21.40±1.90 22.35±3.82 ＜0.001表3 六味地黄滴心丸对阴虚大鼠体温的影响(X±SD)组别动物数 给药量 体温 P值(只) (g/kg) (℃)对照12 -37.26±0.48 ＜0.01模型12 -38.17±0.52滴心丸 12 0.3 37.58±0.54 ＜0.0512 0.6 37.56±0.63 ＜0.0512 1.2 37.41±0.83 ＜0.05水蜜丸 12 3.7 37.49±0.43 ＜0.01胶囊12 1.5 37.53±0.77 ＜0.05
表4 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠的抗疲劳作用(X±SD)组别 动物数 给药量游泳时间 P值(只)(g/kg)(min)对照 20 - 18.25±4.61 ＜0.01模型 20 - 4.70±1.69滴心丸 20 0.4 11.30±4.46 ＜0.0120 0.8 12.20±4.34 ＜0.0120 1.6 13.35±4.97* ＜0.01水蜜丸 20 4.80 12.75±5.60 ＜0.01胶囊 20 1.92 9.80±3.52＜0.01注*与六味地黄胶囊比较P＜0 05表5 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠耐低温的影响(X±SD)组别 动物数 给药量 存活时间 P值(只) (g/kg) (min)对照 14 - 83.57±20.61 ＜0.01模型 14 - 15.71±8.52滴心丸14 0.4 56.42±13.36 ＜0.0114 0.8 72.86±7.26 ＜0.0114 1.6 77.14±21.28 ＜0.01水蜜丸14 4.8075.71±12.22 ＜0.01胶囊 14 1.9265.71±19.56 ＜0.01
表6 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠缺氧的影响(X±SD)组别 动物数 给药量 存活时间P值(只) (g/kg) (min)对照 10 - 21.70±4.08模型 10 - 12.14±5.24滴心丸10 0.4 15.58±2.3110 0.8 17.91±5.75 ＜0.0510 1.6 18.66±5.84 ＜0.05水蜜丸10 4.8018.37±6.77 ＜0.05胶囊 10 1.9218.07±5.60 ＜0.05表7 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠反应的影响、热板法(X±SD)组别 动物数 给药量 存活时间P值(只) (g/kg) (秒)对照 14 - 8.69±14.03 ＜0.01模型 14 - 143.45±23.03杜冷丁14 0.025 0.00±0.00 ＜0.01滴心丸14 0.4 24.14±16.53＜0.0514 0.8 21.35±16.17＜0.0514 1.6 20.80±18.29＜0.05水蜜丸14 4.8021.59±16.93＜0.05胶囊 14 1.9223.35±16.77＜0.05
表8 六味地黄滴心丸对阴虚小鼠反应的影响、扭体法(XX±SD)组别动物数给药量存活时间 P值(只) (g/kg)(秒)对照12- 14.42±5.10 ＜0.01模型12- 29.42±8.21杜冷丁 120.025 0.50±1.00＜0.01滴心丸 120.4 13.67±5.79 ＜0.01120.8 12.42±4.81 ＜0.01121.6 12.83±5.25 ＜0.01水蜜丸 124.80 13.42±5.21 ＜0.01胶囊121.92 16.25±4.90 ＜0.0具体实施例方式本发明的实施例1称取熟地黄 1408g山茱萸[制] 704g山 药 704泽 泻 528g 茯 苓 528g 牡丹皮 528g①牡丹皮、泽泻分别粉碎成40目的细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成40目的细粉，用温水(60℃)浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成40目细粉的山药、茯苓、泽泻(渣)、牡丹皮(渣)，加温水(60℃)在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用。②称取挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入液体石蜡中(0～5℃)，滴制成丸，即得。③滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒10％甘油乙醇溶液，撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒欧巴代溶液，包衣，即得，药核直径为7毫米、包裹层的壳厚为5毫米，产品呈圆体状、直径为17毫米；产品横截面中心为乳白色，包裹层为黑褐色。
本发明的实施例2采用常规方法将牡丹皮、泽泻中的挥发油提取后将其制备成滴丸，然后将剩余的药材及提取过的牡丹皮、泽泻渣合并或分别提取提取物、通过大孔吸附树脂柱，洗脱，收集洗脱液，浓缩至稠膏状，制备成细粉，然后将滴丸置入包衣锅内，喷洒蒸馏水溶液，同时撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，再用聚维酮溶液包衣，即得壳厚为0.5毫米，产品呈圆球状、直径为2.0毫米的产品。
产品可以根据其包裹层的药物性质确定是否包衣，一般是这样的包裹层的药物是引湿性较强的、遇水不稳定的、遇光不稳定的、遇空气不稳定的和有特殊气味的，且由于用量较大，不能将它加入到药核中制成滴丸，所以用于制备包裹层，在制备完包裹层以后应该包衣，保证产品在贮藏期间，药物不会因水、光、空气而发生变化，而影响其疗效，同时对于有特殊气味的药物，包衣后能够掩盖其气味，而使患者易接受；为此发明人提供下面的实施例本发明的实施例3熟地黄160g、山茱萸(制)80g、 牡丹皮60g、山药80g、茯苓60g、泽泻60g，牡丹皮、泽泻蒸馏，提取挥发油，加入基质，制成直径为2.5毫米的滴丸；蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃热测)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得浸膏粉；浸膏粉称重，加入低取代羟丙基纤维素，浸膏粉占总量的90％，低取代羟丙基纤维素占总量的10％，混合均匀，得混合粉，然后将滴丸置入包衣锅内，喷洒乙基纤维素溶液乙醇溶液，同时撒入混合粉，使药丸增大，待混合粉使用完毕，再用胃溶型聚丙烯酸溶液包衣，即得壳厚为2.5毫米，产品呈圆体状、直径为8毫米的产品。
本发明人认为对于药材中挥发油及其提取物的提取可以采用现有技术进行，并不只局限于上述实施例的方法；比如用水煮、醇沉、膜分离或二氧化碳超临界萃取技术均可以；本申请人研究时发现，目前制备的产品尺寸比较合适于包装、口服；当然如果大于或小于这个尺寸也是可行的。
权利要求
1.六味地黄滴心丸制剂，它用熟地黄1408g、制山茱萸704g、山药704g、泽泻528g、茯苓528g、牡丹皮528g制备而成，其特征在于它由药核和包裹层构成，药核包裹在包裹层中间，其中药核是由用牡丹皮和泽泻提取的挥发油和基质制成的、其直径为1-7毫米，包裹层由其它药材熟地黄、制山茱萸、山药、茯苓及牡丹皮和泽泻提取挥发油后得到的药渣提取的提取物制备的细粉组成，壳厚为0.5-5毫米，本产品横截面中心为乳白色，包裹层为黑褐色、呈圆体状、直径为2-17毫米。
2.按照权利要求1所述六味地黄滴心丸制剂，其特征在于在包裹层外还包裹一包衣层。
3.按照权利要求1所述六味地黄滴心丸制剂，其特征在于基质是水溶性基质和非水溶性基质，包括聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆等水溶性基质和硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基质，包裹层的药材提取物的细粉为80-350目，可在包裹层中添加常规药用辅料，使用的比例是由药材提取物与辅料混合得到的混合粉总重量的10～90％。
4.如权利要求1或2所述的六味地黄滴心丸制剂的制备方法，其特征在于将牡丹皮、泽泻分别粉碎，提取挥发油备用，药渣与其它药材山茱萸、山药、茯苓、、熟地黄采用现有技术制备得浸膏粉，备用；取挥发油，用常规的滴丸制作方法制备成滴丸，将滴丸置入包衣锅内，喷洒润湿剂，撒入已经得到的浸膏粉，使药丸增大，直至浸膏粉使用完毕即得。
5.按照权利要求4所述的六味地黄滴心丸制剂的制备方法，其特征在于牡丹皮、泽泻分别粉碎成细粉，提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药渣备用；山茱萸粉碎成细粉，用60℃的温水浸泡12h后，离心分离浸泡液与药渣，浸泡液备用，药渣用乙醇浸泡12小时后，回流2次，每次1h，过滤，得乙醇回流液，回收乙醇，得稠膏备用，药渣备用；取粉碎成细粉的山药、茯苓、泽泻渣、牡丹皮渣，加60℃的温水在搅拌状态下浸泡120min，过滤，药渣备用，浸泡液静置6h后离心除去沉淀，离心液备用；取搅碎的熟地黄加入煎煮罐内先煮2h，再加入上述药渣及浸泡液、离心液，混合煎煮2次，每次1h；取煎煮液放至室温，依次离心过滤，滤液过10万分子量超滤，膜下液过150分子量纳滤，弃去膜下液。纳滤膜上液加入醇提取物混匀后喷雾制粉，粉碎成120目细粉，得浸膏粉，备用；称取挥发油1.5倍量的聚乙二醇6000在60～100℃水浴充分搅拌，至无气泡，完全熔融，然后置49～60℃水浴，将超临界萃取物加入，充分搅拌，至无气泡完全熔融，滴入温度为0～5℃的液体石蜡中，滴制成丸，即得滴丸；滴丸表面的冷凝剂擦去，置入包衣锅内，包衣锅温度控制在60℃，喷洒润湿剂，如10％的甘油乙醇溶液、水或粘合剂溶液，撒入浸膏粉，使药丸增大，待浸膏粉使用完毕，约180mg，喷洒包衣溶液，如欧巴代溶液，包衣，即得产品。
全文摘要
本发明是一种六味地黄滴心丸制剂及其制备方法，它用熟地黄、制山茱萸、等制备而成由药核和包裹层构成，药核包裹在包裹层中间，与现有技术相比，本发明提供的滴心丸取了滴丸与浓缩丸的优点，克服了它们各自的不足，使剂型最优化；以滴丸做心，相对减少了浓缩丸的体积，缩短了崩解时间，提高生物利用度；将其它药材提取物做辅料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸辅料用量大的缺点，相对减少了服药量，达到了保证质量、提高疗效、减少用量的目的，同时，由于增加外层的包裹层，能有效的使药物的稳定性增加，药物的有效性增强，使药物更易服用，让患者接受；本发明的出现为现有药物制剂增添了一种新的剂型。
文档编号A61P1/00GK1634542SQ20041008125
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月12日 优先权日2004年11月12日
发明者康国忠, 陈萍, 赵汉臣 申请人:康国忠
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