治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂及其制备方法
专利名称：治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗泌尿系统疾病的中药制剂，特别是治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
泌尿系统疾病是人类常见疾病，其主要症状有尿频短赤、尿涩灼痛，严重的可出现发热、口渴、腹部疼痛，腰部酸痛，血尿、流脓、大便干结或稀烂，其原因有以下几种，1、肾结石或尿路、膀胱结石。由于结石阻塞了肾、尿路、膀胱而使尿路不畅通，使腰部或腹部持续钝痛或阵发性痛，常放射至下腹部或下阴，可伴血尿等现象，X线平片或造影可显示结石阴影，B超亦可反映结石的存在和大小、位置；2、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎，主要由细菌感染或局部病变引起，当泌尿系统急性炎症时，常出现尿道口红肿，有脓性分泌物，尿镜检查有红白细胞或脓细胞，尿细菌培养阳性；3、性病引起的尿路感染，主要是病人有不良性行为而导致感染淋球菌、非淋球菌感染，其症状亦出现尿频、尿急、阴部红肿，有脓性分泌物，血尿等情况，目前对肾、尿路、膀胱结石的西医疗法是手术取石和体外仪器震荡碎石排石法，开刀手术法费用高，病人痛苦且术后复发率高；仪器震荡冲击排石法虽然速度快，疗程短，但设备造价高，不适合小城镇或农村的广大患者。中医则是采用各种排石方剂，其成本较低，标本兼治，但多数民间方剂未经过严格药效学实验和毒性试验，治疗效果也各有差异；对急性肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎及性病引起的疾病目前西医的治疗方法大多采用抗菌素疗法，抗菌素的治疗效果明显，速度快，但对慢性病治疗效果不显著，有的用药太久还会产生对细菌的耐药作用，所以目前中医研究了一些制剂，用以治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病，如三金片(胶囊)、金钱通淋口服药、八正合剂、济生肾气丸、复方石韦片等，这些中药制剂对治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症有较好的治疗作用，目前人们仍然继续对许多中药进行研究，以挖掘出更多的中药，制成治疗各种疾病的中药制剂，为人类服务。为人类服务。
技术内容本申请人正是在研究传统中草药的基础上，经过多年的试验，结合广西民间一些治疗泌尿系统疾病的方剂，将多种配方进行筛选，找到了治疗效果好、无副作用的几种药物，研究出了一种新的中药制剂，该制剂包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，并做成了颗粒剂进行试验，它具有清热祛湿、消炎止痛、利尿排石之功效，可用于治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症，经过几年临床试验，证明了本药显效快，自觉症状及体征明显改善，未见有副作用，且不易复发。
本发明的中药制剂包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，其主要原料的成分和重量含量为
广金钱草25-60％；车前草15-40％；石韦15-40％；玉米须5-20％。
广金钱草为豆科植物Desmodium styracifolium(Osb.)Merr.的地上部分，分布于广西、广东、福建和湖南等省区。其枝叶可以入药，治疗尿路感染、泌尿系结石、胆囊结石等病症。现代研究证明该植物化学成分究，分离有夏佛塔苷、广金钱草碱、广金钱草内酯、三萜化合物、羽扇豆酮和羽扇豆醇、二十三烷、硬脂酸、花生酸、花生醇酯和β-谷甾醇等化合物。要注意区分有多种金钱草，豆科植物广金钱草有利尿、排石、消炎作用，为广西、广东省习用；唇形科植物连钱草，有治尿路感染、跌损伤，湿热黄疸作用，为浙江、江苏习用；还有并作金钱草使用的有旋复科植物马蹄金(又名小叶金钱草)，有清热利尿、消炎止痛作用。
车前草又名车前、车轮菜、驴耳朵菜、钱串草等，为车前科植物车前(Plantago asiatica1 Willd)或平车前(Plantago depressa Willd)的干燥全草。车前草，味甘、性寒，入肝、肾、肺、小肠经，既能利尿通淋、渗湿止泻、清肝明日，又能镇咳化痰，凉血解毒。中药文献介绍车前草能治疗尿路感染。有的文献记载，以车前草为主药还可以治疗肺炎、尿血、胃肠性感冒及儿科病症。化学分析结果，车前草中主要有效成分为乌苏酸、车前苷、桃叶珊瑚苷等。现代药理研究表明，乌苏酸具有较强的抗肿瘤活性，它不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用，而且对多种恶性肿瘤细胞例如P388和L4210、白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用，同时它还具有抗突变、抗氧化和诱导癌细胞分化及增强细胞免疫功能等方面的作用。
石韦为常用中药，石韦属(Pyrrosia)植物的化学成分的研究相当深入，并对其化学分类作了探索。已知该属植物含有β-谷甾醇、三叶豆甙、异芒果甙及延胡索酸等生理活性成分。西南石韦是广西、云南、广东等地区用于利水通淋，清肺泄热，清热止血的常用药。具有镇咳、祛痰、抗菌、抗病毒作用，对于化学疗法及放射线疗法引起的白细胞下降，石韦有使其升高的作用。临床用于治疗尿道炎、尿路结石、膀胱炎、肾炎浮肿、肺热咳嗽、崩漏等。具有镇痛、清热、利尿的功效。
玉米须是禾本科植物玉蜀黍的花柱和柱头。玉蜀黍又名玉米、苞芦、玉麦等，它是我国重要的粮食作物，全国各地均有栽培，产量很高。玉米须是一种中药，其性味甘、平、无毒，有利尿、泄热、平肝、利胆之功效，它不仅可作为单味药煎服，也可与其它中药配伍使用，用来治疗肾炎、胆结石、糖尿病等。近年来，药理研究表明玉米须提取物还具有降压和抗癌作用。由于绝大多数玉米须被丢弃，未能充分利用，有关玉米须化学成分的研究也少有报道，有文献报道采用气相色谱—质谱—计算机联用分离和鉴定了玉米须中挥发油的化学成分。结果显示，从57个色谱峰中鉴定了42个成分，其中主要的化学成分有二十一烷(6.53％)、二十九烷(10.70％)、三十六烷(4.11％)、亚油酸乙酯(3.57％)，豆甾5-烯-3-醇(6.67％)、β-谷甾醇(7.89％)；豆甾醇(6.82％)。
本发明的中药制剂的生产方法如下1、片剂的生产方法将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与赋形剂制成颗粒干燥，加入崩解剂、润滑剂，压片，或直接包装，或包糖衣，或包薄膜衣即得到产品。
以上片剂所述的赋形剂为淀粉及其衍生物、糊精、磷酸氢钙等；所述的崩解剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等；所述的润滑剂为硬脂酸镁等；所述的包糖衣材料为蔗糖、滑石粉、明胶、色素、川蜡等；所述的薄膜包衣材料为胃溶型水、醇包衣材料等。其中赋形剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料用量的重量含量分别为5～75％、0.5～20％、0.5～2.0％、2～45％。
2、胶囊剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，和崩解剂并使之干燥，然后装入胶囊中，得到产品。
以上制备胶囊所述的赋形剂为淀粉及其衍生物、磷酸氢钙、硬脂酸镁、微分硅胶等。重量20～80％。
3、丸剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，制丸。①制成浓缩丸；②加入赋形剂重量10～100％、蜜糖，制成水蜜丸、大蜜丸、浓缩丸。
4、颗粒剂的生产方法在上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，并制成颗粒，使之干燥，得到产品。
加入赋形剂的成分和含量蔗糖50～95％、乳糖50～90％、糊精50～70％。
5、合剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液与矫味剂、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
加入的矫味剂及其含量蔗糖(或蜜糖)10～60％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％。
6、糖浆剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液与蔗糖、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
加入的蔗糖量为60～70％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％。
本发明的突出实质性特点和显著的进步为尿路感染是临床常见疾病，治疗尿路感染的药物有多种，以往多用磺胺类、氨基糖甙类、头孢菌素类等抗菌药治疗。由于这些药物的广泛使用，其耐药菌株逐渐增多，对尿路感染疗效有时不甚理想。本发明的中药制剂为中成药制剂，主要成份为广金钱草、车前草、石韦、玉米须，主归肝、脂、肾、膀胱四经，主利水通淋，清热消肿，同时由于复方金钱草颗粒的利尿作用，使尿液稀释，可以减少晶体形成。对于膀胱湿热、尿路感染、尿路结石、肾绞痛等有良好的辅助治疗作用。
有文献介绍将氧氟沙星与本发明中药制剂联合治疗尿路感染总有效率为93％，其中治疗复杂性尿路感染有效率也达87％。非复杂性尿路感染的疗效令人满意，14例全部有效，与欧洲、美国单一应用喹诺酮类抗生素的临床资料相比(对尿路感染的总有效率88％＞，疗效有明显提高。氧氟沙星抗菌谱广、杀菌力强、细菌耐药性小，加之本发明中药制剂的利湿通淋、尿浓度高、副作用少；服用方便等优点，可作为目前治疗尿路感染，特别是对其他药物不甚敏感的复杂性尿路感染的一个较理想组合药物，同时，可作为非复杂性尿路感染的首选药物。
本发明的中药制剂清热祛湿，利尿排石，消炎止痛。用于膀胱湿热，热淋石淋，淋沥涩痛，尿路感染，尿路结石及肾绞痛。适应症尿路结石，肾绞痛，尿路感染，尿频尿急，尿赤疼痛，对已形成的尿路结石有较好的排石作用，可辅助体外碎石可做为体外超声波碎石辅助用药，具有明显的镇痛、消炎、利尿、排石作用。尿路感染抗菌抗炎，对尿路感染之尿频、尿急、尿痛有较好的疗效。
药理研究结果证明，本发明的中药制剂具有抗菌消炎、排石、镇痛、预防结石形成的作用，其作用优于结石通、消石素等对照药，且几乎无毒性。由于该药既可阻止结石形成，又可排石，同时又具镇痛作用。
具体实施例方式
实施例1、将40公斤广金钱草、20公斤车前草、15公斤石韦、10公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与5～75％淀粉或者淀粉衍生物、糊精、磷酸氢钙制成颗粒干燥，加入0.5～20％羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、润滑剂0.5～2.0％硬脂酸镁，压片，或直接包装，或包糖衣，或包薄膜衣即得到产品。
实施例2、将25公斤广金钱草、15公斤车前草、15公斤石韦、5公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与5～75％淀粉或者淀粉衍生物、糊精、磷酸氢钙制成颗粒，干燥，加入助流剂，装胶囊，即得到产品。
实施例3、将60公斤广金钱草、40公斤车前草、40公斤石韦、20公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与赋形剂制成浓缩丸、水蜜丸、大蜜丸、即得到产品。
实施例4、将50公斤广金钱草、25公斤车前草、18公斤石韦、15公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，加入蔗糖50～95％、乳糖50～90％、糊精50～70％，制成颗粒，干燥，即得到产品。
实施例5、将30公斤广金钱草、18公斤车前草、35公斤石韦、18公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与矫味剂蔗糖10～55％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％混合，制成合剂。
实施例6、将30公斤广金钱草、18公斤车前草、35公斤石韦、18公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与蔗糖量为60～70％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％合并，制成糖浆剂。
本发明有关毒性试验、临床试验、药理、药效学情况一、本发明复方金钱草颗粒长期毒性试验报告1、摘要按中药三类审批要求，对本发明的中药制剂的9.8g/kg、19.6g/kg和39.2g总药材/kg的剂量(分别相当于人临床日拟用量的20、40、80倍)对大鼠进行了3个月长期毒性研究，结果表明，三个剂量组对动物的一般状况、脏器系数、血常规、血液生化指标和组织病理学等方面未见明显的毒性反应。2、试验目的观察复方金钱草颗粒对大鼠进行长期灌胃给药所产生的毒性反应及其程度，以确定临床用药的安全性。3、试验方法3.1组别及剂量设计参照长期毒性试验、中药新药毒理学研究指导原则，设高、中、低三个剂量组9.8、19.6、39.2总药材/kg/日，分别相当于临床日拟用量0.49g总药材/kg的20、40、80倍。另设空白对照组(给予蒸馏水)。3.2给药方法3.2.1途径口服灌胃给药3.2.2给药容量20ml/kg3.2.3给药次数每天上午灌胃给药1次，连续3个月。3.2.4剂量调整每周按新体重变化调整剂量。4、观察时间4.1给药期3个月4.2恢复期2周5、观察指标5.1一般状况观察外观体征、行为活动、食欲、大小便等状况。给药期间每周称体重1次。5.2血液学指标末次给药24小时后及2周后每组分别取12、8只大鼠，经眼静脉采血，进行下列指标的检查。(采血前禁食12小时)5.2.1红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)5.2.2白细胞分类淋巴细胞(Lym)、粒细胞(Gran)、单核细胞(MID)以上血液学指标在BC-2000血细胞分析仪上进行。5.2.3血液生化学末次给药24小时后及2周后每组分别取12、8只大鼠经眼静脉采血，进行下列指标的检查(采血前禁食12小时)。
血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、血糖(GLU)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)。
上述指标在Olympus AU600生化分析仪上进行。5.4脏器系数及组织学检查末次给药24小时后及2周后每组各取12只和8只大鼠，称取脑、心、肺、肝、脾、肾、肾上腺、胸腺、膀胱、睾丸、前列腺+精囊腺、子宫、卵巢等器官的重量后计算脏器系数，并将以上脏器及胃、肠用10％甲醛固定后进行组织病理学检查。6、结果6.1一般状况空白对照组、本发明的中药制剂各剂量组在试验期间活动、精神状态、大小便、毛发等未见明显异常，也未见呕吐、腹泻、脱毛等反应，未见动物死亡。复方金钱草颗粒各剂量组尤高、中剂量组大鼠体重自第8周起体重增长有一定降低趋势，但与空白对照组比较未见显著差异(P＜0.05)。6.2血液学指标血液学指标检查表明，给药3个月后本发明的中药制剂高剂量组的血液血红蛋白(Hb)含量较对照组降低(P＜0.01)，但仍在正常范围，停药2周后恢复至对照水平。停药2周后复方金钱草颗粒各剂量组血液学指标如红细胞(RBC)、血小板(PLT)、淋巴细胞(Lym)、单核细胞(MID)等均正常。6.3血液生化学指标血液生化学指标检查表明，给药3个月后，本发明的中药制剂各剂量组的血清谷丙转氨酶(ALT)含量较空白对照组有一定升高趋势，其中中剂量组的ALT升高较明显，停药2周后均恢复至对照组水平；复方金钱草颗粒高剂量组的血清肌酐(CRE)在给药3个月后有一定的升高趋势(P＞0.05)。复方金钱草颗粒各剂量组的血清尿素氮(BUN)在停药2周升高，其中高剂量组的血清尿素氮(BUN)的升高水平与空白对照组比较有明显差异(P＜0.05)；血清甘油三酯(TG)在停药2周后亦有一定下降趋势，其中高剂量组的血清甘油三酯(TG)含量与空白对照组比较P值＜0.05，但上述指标均不超过正常范围值。复方金钱草颗粒各剂量组的血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、血糖(GLU)、总胆固醇(CHO)含量与空白对照组比较均无显著性差异。6.4脏器系数给药3个月和停药2周后，复方金钱草颗粒高、中、低剂量组脾脏系数有一定的增高趋势，但与空白对照组比较差异无显著性；脑、心、肺、肝、肾、肾上腺、胸腺、膀胱、睾丸、前列腺+精囊腺、卵巢、子宫等脏器系数与空白对照组比较均无明显差异。6.5组织学检查给药3个月结束后，本发明的中药制剂高剂量组间质性肺炎，小叶性肺炎伴肺脓肿，脑散在性灶状淀粉样小体形成各1例。中剂量组1例小叶性肺炎，4例肝弥漫性脂肪变性和3例脑散在性灶状淀粉样小体形成。空白对照组1例间质性肺炎，3例肝脂肪变性和2例脑散在性灶状淀粉样小体形成。各剂量组与空白对照组比较均无显著性差异。其它器官如心、脾、肾、胃、小肠、脑、肾上腺、胸腺、膀胱、睾丸、前列腺、精囊腺、子宫、卵巢等脏器病理组织学检查各组均未见异常改变。7、结果评价以相当于人临床日拟用剂量20倍、40倍、80倍的本发明的中药制剂浸膏对大鼠连续灌胃给药3个月，大鼠在试验期间活动、精神状态、粪便、毛发等一般状况未见明显异常，无一死亡。血液学指标检查表明，连续给药3个月后复方金钱草颗粒高剂量组的Hb含量比对照组低，停药2周后恢复至对照组水平。血液生化学指标检查表明，复方金钱草颗粒各剂量组的血清ALT有一定的升高趋势，其中中剂量组的ALT升高较明显，停药2周后均恢复至对照组水平；各剂量组的血清CRE在给药3个月后有一定的升高趋势，血清TG在停药2周后有不同程度的下降，但上述变化均在正常范围内变化。
连续给药3个月后，组织学检查见，本发明的中药制剂高、中、低剂量组和空白对照组除个别脏器有肺部炎症、肝脂肪变性、脑散在性灶状淀粉样小体形成等改变外，其余器官均未见明显病理性改变，个别脏器的病变在四个组中无明显差异，故可认为这些病变与药物因素无关。
长期毒性试验结果提示，本发明的中药制剂无明显的毒副作用，故认为按临床拟用剂量和疗程使用本发明的中药制剂是比较安全的。
二、本发明复方金钱草颗粒剂的主要药效学试验报告1、摘要动物实验结果表明，复方金钱草颗粒剂复方金钱草颗粒剂对金黄色葡萄球菌、变形杆菌有较强的抗菌作用，最低抑菌浓度均为4.5％，对绿脓杆菌和大肠杆菌也有一定的抗菌作用，最低抑菌浓度分别为18.0％和9.0％，对淋球菌无抗菌作用。对金葡菌感染小鼠具有明显的保护作用。能减轻巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀度和角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀度，具有一定的抗炎作用。明显增加大鼠尿量，具有明显的利尿作用。对兔离体输尿管收缩具有明显的抑制作用，对ACh引起的输尿管平滑肌痉挛的具有明显的解痉作用。体外溶石试验结果表明，高浓度的复方金钱草颗粒剂对尿结石具有一定的溶石作用。复方金钱草颗粒剂具有抗菌、抗炎、利尿、解痉和溶石的作用。
2、实验目的根据复方金钱草颗粒剂的功能主治，考察其抗菌、抗炎、利尿、解痉和溶石的作用，为其临床应用提供依据。
3、受试药物3.1名称及临床用法与用量复方金钱草颗粒剂，2包/次，3次/天，口服。3.2剂量设置参考临床日拟用量，大鼠和小鼠分别灌胃4.9g、9.8g或19.6g总药材/kg，相当于临床日用量的10、20倍或40倍。
4、验方法选择根据复方金钱草颗粒剂消炎、利尿、排石的功能主治，按照新药临床前研究指导原则中有关药效学研究的要求[1]，进行了以下观察指标(1)抗菌试验I体外抗菌试验 观察复方金钱草颗粒剂对淋球菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌作用II体内抗菌试验 观察小鼠注射金黄色葡萄球菌后死亡的保护作用(2)抗炎试验I对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响II对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(3)大鼠利尿试验 观察对大鼠尿量的影响(4)对兔离体输尿管平滑肌蠕动的影响及对ACh致输尿管平滑肌痉挛的解痉作用(5)体外溶石作用5、试验主要步骤5.1抗菌试验5.1.1体外抗菌试验[2]用蒸馏水稀释复方金钱草颗粒剂浸膏至所需的药物浓度，然后再与细菌培养基混合，培养基中药物的浓度(含总药材量)为36.0％、18.0％、9.0％、4.5％、2.25％。接种细菌24小时后观察细菌的生长情况。5.1.2 对小鼠感染金黄色葡萄球菌的保护作用[3]将临床分离的金葡菌接种与营养培养基试管内，于37℃孵箱内培养24小时。将此培养的菌液用生理盐水稀释为适宜浓度，先取小鼠预试验找出引起小鼠死亡90％以上的最小致死浓度。取小鼠共80只，18～22g，随机分为4组，每组动物数为20只，雌雄各半，分别为空白对照组、西药阳性对照组(青霉素40万u/kg，sc)、复方金钱草高、低剂量组(给药剂量分别为19.6g，9.8g总药材/Kg，ig)。分组后连续给药3次，每次间隔8小时，并在最后一次给药30分钟后给小鼠接种金黄色葡萄球菌。每鼠腹腔注射约109/ml的金黄色葡萄球菌混悬液0.5ml。观察感染接种后48小时内感染动物的一般情况和死亡率。5.2抗炎作用5.2.1对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响[4]小鼠40只，以巴豆油混合致炎剂(2％巴豆油、20％无水乙醇、5％蒸馏水和73％乙醚)50μl均匀涂于右耳两面致炎。小鼠随机分组，分组及给药剂量同7.1.2项下，西药阳性对照组给予地塞米松，4mg/Kg，sc。致炎前一天复方金钱草各剂量组动物给药2次。第二天各组动物再给药一次，并在药后半小时给动物致炎。致炎后4小时剪取小鼠左右耳，用内径为0.7cm的打孔器，冲取左右耳等同部位，精确称重，以左右耳重量差作为肿胀度，评价药物对巴豆油性炎症的影响。5.2.2对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响[5]大鼠40只，将1％角叉菜胶0.05ml注入大鼠右后肢足跖腱膜下致炎。大鼠随机分组，分组同7.2.1项下。致炎前一天复方金钱草各剂量组动物给药2次。第二天各组动物再给药一次，并在药后半小时给动物致炎。致炎后6小时处死动物，在踝关节处准确剪除左右足，精确称重，以左右足重量差作为肿胀度，评价药物对角叉菜胶性炎症的影响。5.3对大鼠尿量的影响(代谢笼法)[6]大鼠40只，禁水24小时，第2天各鼠按2ml/100g的生理盐水腹腔注射，并轻压下腹部使膀胱排空，然后随机分组，分别为空白对照组、西药阳性对照组(呋塞米，4mg/kg，ip)、复方金钱草高、低剂量组(给药剂量分别为9.8，4.9g总药材/Kg，ig)。给药后立即将大鼠放入代谢笼内，每笼一只，收集5小时内总尿液，比较各组大鼠5h尿液量。5.4兔离体输尿管试验[7]新西兰白兔6只，用棒击后脑致死后剖腹剪出一段输尿管，置于盛有台氏液的培养皿中，将冲洗干净的输尿管剪成约3cm的小段备用。将一小段输尿管固定于麦氏浴槽中，保持恒温(38℃±0.5℃)恒氧，待输尿管在浴液中稳定10～20分钟后，描记一段正常输尿管收缩曲线，然后加入复方金钱草颗粒剂浸膏，观察不同浓度(浴槽液中含总药材量，下同)的复方金钱草颗粒剂其对兔离体输尿管平滑肌的影响，并按下式求最大抑制率，结果见表6。 此后在浴槽中先加入0.01％ACh 0.2ml使离体输尿管平滑肌痉挛，待其平稳后，加入复方金钱草颗粒剂浸膏，观察不同浓度的复方金钱草颗粒剂对ACh致输尿管平滑肌痉挛的解痉作用。设ACh致平滑肌痉挛的张力为100％，求复方金钱草颗粒剂对ACh致痉的抑制百分率。5.5体外溶石试验[8，9]结石标本由广西医科大学第三附属医院泌尿外科提供。将形状、大小、重量相近的干燥尿结石(混合型)随机分为5组，每组10粒，分组为生理盐水对照组，复方金钱草各剂量组和阳性对照组，阳性对照为0.04mol/L EDTA-2Na(pH8.0)的溶石液。将每组结石置于盛有6ml受试物溶液或溶石液的磨口带塞试管中，每管1粒，再将试管置于37℃恒温水浴槽中，每24h观察一次、换液一次，连续观察15天。第16天取出结石，待干燥后称重，根据溶石前、后的重量，计算出溶石百分率。 6、数据处理结果均以均数±标准差(x±s)表示，采用华西医科大学卫生统计学教研室的《中国医学百科全书—医学统计学》统计软件包(第二版)进行t检验或卡方检验。7、试验结果7.1抗菌试验7.1.1 体外抗菌试验结果表明，复方金钱草颗粒剂对金黄色葡萄球菌、变形杆菌有较强的抗菌作用，最低抑菌浓度均为4.5％，对绿脓杆菌和大肠杆菌也有一定的抗菌作用，最低抑菌浓度分别为18.0％和9.0％，对淋球菌无抗菌作用。7.1.2 对小鼠感染金黄色葡萄球菌的保护作用结果表明，空白对照组动物感染金黄色葡萄球菌后死亡率为90％，复方金钱草颗粒剂高、低剂量组的死亡率分别15％，20％，显著降低金葡菌感染小鼠的死亡率(P＜0.01)，说明对金葡菌感染小鼠复方金钱草颗粒剂具有一定的保护作用。7.2抗炎作用[5]7.2.1对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响结果表明，19.6g总药材/Kg的复方金钱草颗粒剂能显著降低巴豆油致小鼠耳廓肿胀度(P＜0.05)，对巴豆油性炎症有明显的抗炎作用。7.2.2对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响结果表明，19.6g总药材/Kg的复方金钱草颗粒剂能显著降低角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀度(P＜0.01)，对角叉菜胶性炎症有明显的抗炎用。7.3对大鼠尿量的影响(代谢笼法)结果表明，19.6g总药材/Kg的复方金钱草颗粒剂能显著增加大鼠尿量，具有明显的利尿作用。7.4兔离体输尿管试验结果表明复方金钱草颗粒剂对兔离体输尿管收缩具有明显的抑制作用。1.0％复方金钱草颗粒剂浸膏对ACh致痉的抑制百分率为85.67±6.45％(配对t检验P＞0.01)，表明复方金钱草颗粒对ACh致输尿管平滑肌痉挛的具有明显的解痉作用。7.5体外溶石试验结果表明，28％复方金钱草颗粒剂具有一定的溶石作用。
8、验结论动物实验结果表明，复方金钱草颗粒剂结果表明，复方金钱草颗粒剂对金黄色葡萄球菌、变形杆菌有较强的抗菌作用，最低抑菌浓度均为4.5％，对绿脓杆菌和大肠杆菌也有一定的抗菌作用，最低抑菌浓度分别为18％和9.0％，对淋球菌无抗菌作用。对金葡菌感染小鼠具有明显的保护作用。能减轻巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀度和角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀度，具有一定的抗炎作用。明显增加大鼠尿量，具有明显的利尿作用。对兔离体输尿管收缩具有明显的抑制作用，对ACh引起的输尿管平滑肌痉挛的具有明显的解痉作用。体外溶石试验结果表明，高浓度的复方金钱草颗粒剂对尿结石具有一定的溶石作用。复方金钱草颗粒剂具有抗菌、抗炎、利尿、解痉和溶石的作用。
三、本发明复方金钱草颗粒急性毒性试验报告1、目的测定复方金钱草颗粒一日最大耐受量，以了解其毒性大小。方法昆明种小鼠为研究系统，用灌胃给药途径观察了24小时内3次给予复方金钱草颗粒浸膏后小鼠的急性毒性反应，并计算其一日最大耐受量。
2、结果小鼠24小时给药3次后连续观察7天，动物无一例死亡，精神、活动、大小便、食欲等均无异常。
3、结论本实验用灌胃给药途径观察了24小时内3次给予复方金钱草颗粒浸膏后小鼠的急性毒性反应。结果表明，药后动物无一例死亡，动物基本情况无异常，日最大耐受量为157.5g总药材/Kg，相当于临床用药量的321.4倍。认为在一定剂量范围内应用本品是安全的。
四、本发明中药制剂治疗湿热下注证的临床试验根据中华人民共和国中医药行业标准《中医病症诊断疗效标准》、《新药审批办法》、《中医证候规范》、《临床疾病诊断依据治愈好转标准》和《中药新药临床研究指导原则》本发明中药制剂交由广西的四个省级医院进行临床试验，每个医院收治病人120-180例。
中医诊断标准主症尿频短赤，尿涩灼痛；次症发热、口苦、腰痛、大便干结或黄烂。
西医诊断标准1、肾、输尿管结石，症状为腰痛、血尿、肾盂造影或B超、X线照片可见结石阴影。
2、膀胱结石，症状为排尿困难，尿频，尿急，尿路感染，B超、X线照片可见结石阴影。
3、急性膀胱炎，尿频，尿急，尿路细菌感染，血尿，有脓性分泌物。
4、急性尿道炎，排尿困难，尿频，尿急，血尿，有脓性分泌物。
试验方法分组，采用随即分组，治疗组、对照组，采用本发明药物和石淋通冲剂治疗。
治疗结果本发明的中药制剂的总有效率为90％，对照组为82％，说明本发明药物明显优于对照组。
本次临床试验还对300例患者进行血、便常规检查，心、肝、肾功能检查，均未发现明显不良反应和毒副作用，提示本发明药品使用安全可靠。
五、典型病例例一、凌某，男，48岁，住广西水电厅宿舍，因左侧腰腹部阵发性绞痛伴血尿2天于2001年6月28日就诊。自诉2天前无明显诱因突感左腰腹部阵发性绞痛，随后出现发热恶寒，全身不适，腰腹部疼痛，小便色黄，尿频短赤，尿涩灼痛，大便干结。否认既往有其他特殊病史。检查T38.3度，R23次/分，P80次/分，BP135/86mmHg。急性痛苦面容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结不大。心肺检查未发现异常。腹平软，左中腹压痛，无反跳痛。肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。左侧肾区明显叩痛，未触及肿块。四肢活动自如，生理反射存在，病理反射未引出。舌质红，苔黄，脉弦数。化验检查血常规RBC5.2×1012/L，HB138g/L，WBC12×109/L，N75％.BCr88μmol/L，BUN6.6mmol/L。尿常规RBC(++)，WBC(+).大便常规(一)。心电图正常。ALT15u/L。腹部平片示左侧输尿管下段1.3×1.3cm结石。中医诊断石淋(湿热下注证)。西医诊断左侧输尿管结石。予复方金钱草颗粒，开水冲服，每次2袋，每日3次，连服4周。服药1周后，体温降至正常，左腰腹部疼痛有所减轻，每日小便6-8海外侨胞。每次尿量约100ml，尿色稍黄，左中腹压痛及左肾区叩痛均有所减轻。治疗第2周，左腰腹部疼痛明显减轻，尿次正常，左腰部压痛及左肾区叩痛明显减轻。治疗第4周，自觉腰腹部疼痛消失，无其他不适，大小便正常。复查血常规RBC4.6×1012/L，HB130g/L，WBC6.8×109/L。尿常规(一)，大便常规(一)。心电图正常。ALT14u/L。BCr84μmol/L，BUN6.4mmol/L。腹部平片示左侧输尿管结石消失。疗效评定临床痊愈。例二、邓某，女性，20岁，住广西合浦县石康镇。因发热、腰痛，尿频急痛7天于2001年7月18日就诊。自述7天前起无明显诱因出现发热，腰痛，随后出现排尿频急、尿次明显增多，15-20次/日，每次尿少，色黄，排尿时尿涩灼痛，大便干结。曾在镇卫生院检查治疗，无好转。检查T38.9度，R26次/分，P102次/分，BP116/78mmHg。心肺未发现异常。腹软，左右中腹部均有压痛，无反跳痛，肝脾未触及，肠鸣音正常。两侧肾区叩痛。舌质红，苔黄薄腻，脉滑数。血常规HB138g/L，RBC4.8×1012/L，WBC10.8×109/L。尿常规检查Pro(++)，RBC(++)，WBC(++++)。尿细菌培养有大肠杆菌生长，菌落数＞105/ml。心电图正常。血ALT32u，BCr98μmol/L，BUN6.4mmol/L。中医诊断热淋(湿热下注证)。西医诊断急性肾盂肾炎。予复方金钱草颗粒，开水冲服，每次2袋，每日3次，连服15天。服药5天后体温恢复正常，尿色转清，尿频急痛等症状明显改善。检查两侧肾区叩击痛减轻。服药10天后，尿频尿急、尿量短少、腰部疼痛等症症消失，大便软。服药15天后，尿细菌培养(一)。血、尿、便常规检查，心电图ALT、BCr、BUN检查均正常。疗效评定近期痊愈。
权利要求
1.一种治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂，其特征在于它包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，其主要原料的成分和重量含量如下广金钱草25-60％；车前草15-40％；石韦15-40％；玉米须5-20％；所述的中药制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂。
2.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂片剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别拣、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，与赋形剂制成颗粒干燥，加入崩解剂、润滑剂，压片，或直接包装，或包糖衣，或包薄膜衣即得到产品。
3.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂片剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，然后加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液。
4.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂胶囊剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，再将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，和崩解剂并使之干燥，然后装入胶囊中，得到产品。
5.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂丸剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，蜜糖，制成水蜜丸、大蜜丸、浓缩丸。
6.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂颗粒剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，在上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，并制成颗粒，使之干燥，得到产品。
7.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂合剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，将上述生产得到的浓缩液与矫味剂、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
8.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂糖浆剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，将上述生产得到的浓缩液与蔗糖、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
全文摘要
本发明提供了一种治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症的中药制剂，其主要原料包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，其生产方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮二次，滤过，浓缩液，再与赋形剂制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂，本中药制剂清热祛湿，利尿排石，消炎止痛。用于膀胱湿热，热淋石淋，淋沥涩痛，尿路感染，尿路结石及肾绞痛，可做为体外超声波碎石辅助用药，具有明显的镇痛、消炎、利尿、排石作用，对尿路感染之尿频、尿急、尿痛也有较好的疗效。
文档编号A61P13/00GK1435247SQ03118720
公开日2003年8月13日 申请日期2003年2月28日 优先权日2003年2月28日
发明者范晓华, 马军花 申请人:广西万通制药有限公司
技术领域：
本发明涉及治疗泌尿系统疾病的中药制剂，特别是治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
泌尿系统疾病是人类常见疾病，其主要症状有尿频短赤、尿涩灼痛，严重的可出现发热、口渴、腹部疼痛，腰部酸痛，血尿、流脓、大便干结或稀烂，其原因有以下几种，1、肾结石或尿路、膀胱结石。由于结石阻塞了肾、尿路、膀胱而使尿路不畅通，使腰部或腹部持续钝痛或阵发性痛，常放射至下腹部或下阴，可伴血尿等现象，X线平片或造影可显示结石阴影，B超亦可反映结石的存在和大小、位置；2、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎，主要由细菌感染或局部病变引起，当泌尿系统急性炎症时，常出现尿道口红肿，有脓性分泌物，尿镜检查有红白细胞或脓细胞，尿细菌培养阳性；3、性病引起的尿路感染，主要是病人有不良性行为而导致感染淋球菌、非淋球菌感染，其症状亦出现尿频、尿急、阴部红肿，有脓性分泌物，血尿等情况，目前对肾、尿路、膀胱结石的西医疗法是手术取石和体外仪器震荡碎石排石法，开刀手术法费用高，病人痛苦且术后复发率高；仪器震荡冲击排石法虽然速度快，疗程短，但设备造价高，不适合小城镇或农村的广大患者。中医则是采用各种排石方剂，其成本较低，标本兼治，但多数民间方剂未经过严格药效学实验和毒性试验，治疗效果也各有差异；对急性肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎及性病引起的疾病目前西医的治疗方法大多采用抗菌素疗法，抗菌素的治疗效果明显，速度快，但对慢性病治疗效果不显著，有的用药太久还会产生对细菌的耐药作用，所以目前中医研究了一些制剂，用以治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病，如三金片(胶囊)、金钱通淋口服药、八正合剂、济生肾气丸、复方石韦片等，这些中药制剂对治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症有较好的治疗作用，目前人们仍然继续对许多中药进行研究，以挖掘出更多的中药，制成治疗各种疾病的中药制剂，为人类服务。为人类服务。
技术内容本申请人正是在研究传统中草药的基础上，经过多年的试验，结合广西民间一些治疗泌尿系统疾病的方剂，将多种配方进行筛选，找到了治疗效果好、无副作用的几种药物，研究出了一种新的中药制剂，该制剂包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，并做成了颗粒剂进行试验，它具有清热祛湿、消炎止痛、利尿排石之功效，可用于治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症，经过几年临床试验，证明了本药显效快，自觉症状及体征明显改善，未见有副作用，且不易复发。
本发明的中药制剂包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，其主要原料的成分和重量含量为
广金钱草25-60％；车前草15-40％；石韦15-40％；玉米须5-20％。
广金钱草为豆科植物Desmodium styracifolium(Osb.)Merr.的地上部分，分布于广西、广东、福建和湖南等省区。其枝叶可以入药，治疗尿路感染、泌尿系结石、胆囊结石等病症。现代研究证明该植物化学成分究，分离有夏佛塔苷、广金钱草碱、广金钱草内酯、三萜化合物、羽扇豆酮和羽扇豆醇、二十三烷、硬脂酸、花生酸、花生醇酯和β-谷甾醇等化合物。要注意区分有多种金钱草，豆科植物广金钱草有利尿、排石、消炎作用，为广西、广东省习用；唇形科植物连钱草，有治尿路感染、跌损伤，湿热黄疸作用，为浙江、江苏习用；还有并作金钱草使用的有旋复科植物马蹄金(又名小叶金钱草)，有清热利尿、消炎止痛作用。
车前草又名车前、车轮菜、驴耳朵菜、钱串草等，为车前科植物车前(Plantago asiatica1 Willd)或平车前(Plantago depressa Willd)的干燥全草。车前草，味甘、性寒，入肝、肾、肺、小肠经，既能利尿通淋、渗湿止泻、清肝明日，又能镇咳化痰，凉血解毒。中药文献介绍车前草能治疗尿路感染。有的文献记载，以车前草为主药还可以治疗肺炎、尿血、胃肠性感冒及儿科病症。化学分析结果，车前草中主要有效成分为乌苏酸、车前苷、桃叶珊瑚苷等。现代药理研究表明，乌苏酸具有较强的抗肿瘤活性，它不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用，而且对多种恶性肿瘤细胞例如P388和L4210、白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用，同时它还具有抗突变、抗氧化和诱导癌细胞分化及增强细胞免疫功能等方面的作用。
石韦为常用中药，石韦属(Pyrrosia)植物的化学成分的研究相当深入，并对其化学分类作了探索。已知该属植物含有β-谷甾醇、三叶豆甙、异芒果甙及延胡索酸等生理活性成分。西南石韦是广西、云南、广东等地区用于利水通淋，清肺泄热，清热止血的常用药。具有镇咳、祛痰、抗菌、抗病毒作用，对于化学疗法及放射线疗法引起的白细胞下降，石韦有使其升高的作用。临床用于治疗尿道炎、尿路结石、膀胱炎、肾炎浮肿、肺热咳嗽、崩漏等。具有镇痛、清热、利尿的功效。
玉米须是禾本科植物玉蜀黍的花柱和柱头。玉蜀黍又名玉米、苞芦、玉麦等，它是我国重要的粮食作物，全国各地均有栽培，产量很高。玉米须是一种中药，其性味甘、平、无毒，有利尿、泄热、平肝、利胆之功效，它不仅可作为单味药煎服，也可与其它中药配伍使用，用来治疗肾炎、胆结石、糖尿病等。近年来，药理研究表明玉米须提取物还具有降压和抗癌作用。由于绝大多数玉米须被丢弃，未能充分利用，有关玉米须化学成分的研究也少有报道，有文献报道采用气相色谱—质谱—计算机联用分离和鉴定了玉米须中挥发油的化学成分。结果显示，从57个色谱峰中鉴定了42个成分，其中主要的化学成分有二十一烷(6.53％)、二十九烷(10.70％)、三十六烷(4.11％)、亚油酸乙酯(3.57％)，豆甾5-烯-3-醇(6.67％)、β-谷甾醇(7.89％)；豆甾醇(6.82％)。
本发明的中药制剂的生产方法如下1、片剂的生产方法将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与赋形剂制成颗粒干燥，加入崩解剂、润滑剂，压片，或直接包装，或包糖衣，或包薄膜衣即得到产品。
以上片剂所述的赋形剂为淀粉及其衍生物、糊精、磷酸氢钙等；所述的崩解剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等；所述的润滑剂为硬脂酸镁等；所述的包糖衣材料为蔗糖、滑石粉、明胶、色素、川蜡等；所述的薄膜包衣材料为胃溶型水、醇包衣材料等。其中赋形剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料用量的重量含量分别为5～75％、0.5～20％、0.5～2.0％、2～45％。
2、胶囊剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，和崩解剂并使之干燥，然后装入胶囊中，得到产品。
以上制备胶囊所述的赋形剂为淀粉及其衍生物、磷酸氢钙、硬脂酸镁、微分硅胶等。重量20～80％。
3、丸剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，制丸。①制成浓缩丸；②加入赋形剂重量10～100％、蜜糖，制成水蜜丸、大蜜丸、浓缩丸。
4、颗粒剂的生产方法在上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，并制成颗粒，使之干燥，得到产品。
加入赋形剂的成分和含量蔗糖50～95％、乳糖50～90％、糊精50～70％。
5、合剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液与矫味剂、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
加入的矫味剂及其含量蔗糖(或蜜糖)10～60％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％。
6、糖浆剂的生产方法将上述生产得到的浓缩液与蔗糖、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
加入的蔗糖量为60～70％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％。
本发明的突出实质性特点和显著的进步为尿路感染是临床常见疾病，治疗尿路感染的药物有多种，以往多用磺胺类、氨基糖甙类、头孢菌素类等抗菌药治疗。由于这些药物的广泛使用，其耐药菌株逐渐增多，对尿路感染疗效有时不甚理想。本发明的中药制剂为中成药制剂，主要成份为广金钱草、车前草、石韦、玉米须，主归肝、脂、肾、膀胱四经，主利水通淋，清热消肿，同时由于复方金钱草颗粒的利尿作用，使尿液稀释，可以减少晶体形成。对于膀胱湿热、尿路感染、尿路结石、肾绞痛等有良好的辅助治疗作用。
有文献介绍将氧氟沙星与本发明中药制剂联合治疗尿路感染总有效率为93％，其中治疗复杂性尿路感染有效率也达87％。非复杂性尿路感染的疗效令人满意，14例全部有效，与欧洲、美国单一应用喹诺酮类抗生素的临床资料相比(对尿路感染的总有效率88％＞，疗效有明显提高。氧氟沙星抗菌谱广、杀菌力强、细菌耐药性小，加之本发明中药制剂的利湿通淋、尿浓度高、副作用少；服用方便等优点，可作为目前治疗尿路感染，特别是对其他药物不甚敏感的复杂性尿路感染的一个较理想组合药物，同时，可作为非复杂性尿路感染的首选药物。
本发明的中药制剂清热祛湿，利尿排石，消炎止痛。用于膀胱湿热，热淋石淋，淋沥涩痛，尿路感染，尿路结石及肾绞痛。适应症尿路结石，肾绞痛，尿路感染，尿频尿急，尿赤疼痛，对已形成的尿路结石有较好的排石作用，可辅助体外碎石可做为体外超声波碎石辅助用药，具有明显的镇痛、消炎、利尿、排石作用。尿路感染抗菌抗炎，对尿路感染之尿频、尿急、尿痛有较好的疗效。
药理研究结果证明，本发明的中药制剂具有抗菌消炎、排石、镇痛、预防结石形成的作用，其作用优于结石通、消石素等对照药，且几乎无毒性。由于该药既可阻止结石形成，又可排石，同时又具镇痛作用。
具体实施例方式
实施例1、将40公斤广金钱草、20公斤车前草、15公斤石韦、10公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与5～75％淀粉或者淀粉衍生物、糊精、磷酸氢钙制成颗粒干燥，加入0.5～20％羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、润滑剂0.5～2.0％硬脂酸镁，压片，或直接包装，或包糖衣，或包薄膜衣即得到产品。
实施例2、将25公斤广金钱草、15公斤车前草、15公斤石韦、5公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与5～75％淀粉或者淀粉衍生物、糊精、磷酸氢钙制成颗粒，干燥，加入助流剂，装胶囊，即得到产品。
实施例3、将60公斤广金钱草、40公斤车前草、40公斤石韦、20公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与赋形剂制成浓缩丸、水蜜丸、大蜜丸、即得到产品。
实施例4、将50公斤广金钱草、25公斤车前草、18公斤石韦、15公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，加入蔗糖50～95％、乳糖50～90％、糊精50～70％，制成颗粒，干燥，即得到产品。
实施例5、将30公斤广金钱草、18公斤车前草、35公斤石韦、18公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与矫味剂蔗糖10～55％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％混合，制成合剂。
实施例6、将30公斤广金钱草、18公斤车前草、35公斤石韦、18公斤玉米须分别拣选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度(必要时加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩)，得浓缩液，与蔗糖量为60～70％、防腐剂山梨酸钾0.1～1％、尼泊金乙酯0.1～0.3％合并，制成糖浆剂。
本发明有关毒性试验、临床试验、药理、药效学情况一、本发明复方金钱草颗粒长期毒性试验报告1、摘要按中药三类审批要求，对本发明的中药制剂的9.8g/kg、19.6g/kg和39.2g总药材/kg的剂量(分别相当于人临床日拟用量的20、40、80倍)对大鼠进行了3个月长期毒性研究，结果表明，三个剂量组对动物的一般状况、脏器系数、血常规、血液生化指标和组织病理学等方面未见明显的毒性反应。2、试验目的观察复方金钱草颗粒对大鼠进行长期灌胃给药所产生的毒性反应及其程度，以确定临床用药的安全性。3、试验方法3.1组别及剂量设计参照长期毒性试验、中药新药毒理学研究指导原则，设高、中、低三个剂量组9.8、19.6、39.2总药材/kg/日，分别相当于临床日拟用量0.49g总药材/kg的20、40、80倍。另设空白对照组(给予蒸馏水)。3.2给药方法3.2.1途径口服灌胃给药3.2.2给药容量20ml/kg3.2.3给药次数每天上午灌胃给药1次，连续3个月。3.2.4剂量调整每周按新体重变化调整剂量。4、观察时间4.1给药期3个月4.2恢复期2周5、观察指标5.1一般状况观察外观体征、行为活动、食欲、大小便等状况。给药期间每周称体重1次。5.2血液学指标末次给药24小时后及2周后每组分别取12、8只大鼠，经眼静脉采血，进行下列指标的检查。(采血前禁食12小时)5.2.1红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)5.2.2白细胞分类淋巴细胞(Lym)、粒细胞(Gran)、单核细胞(MID)以上血液学指标在BC-2000血细胞分析仪上进行。5.2.3血液生化学末次给药24小时后及2周后每组分别取12、8只大鼠经眼静脉采血，进行下列指标的检查(采血前禁食12小时)。
血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、血糖(GLU)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)。
上述指标在Olympus AU600生化分析仪上进行。5.4脏器系数及组织学检查末次给药24小时后及2周后每组各取12只和8只大鼠，称取脑、心、肺、肝、脾、肾、肾上腺、胸腺、膀胱、睾丸、前列腺+精囊腺、子宫、卵巢等器官的重量后计算脏器系数，并将以上脏器及胃、肠用10％甲醛固定后进行组织病理学检查。6、结果6.1一般状况空白对照组、本发明的中药制剂各剂量组在试验期间活动、精神状态、大小便、毛发等未见明显异常，也未见呕吐、腹泻、脱毛等反应，未见动物死亡。复方金钱草颗粒各剂量组尤高、中剂量组大鼠体重自第8周起体重增长有一定降低趋势，但与空白对照组比较未见显著差异(P＜0.05)。6.2血液学指标血液学指标检查表明，给药3个月后本发明的中药制剂高剂量组的血液血红蛋白(Hb)含量较对照组降低(P＜0.01)，但仍在正常范围，停药2周后恢复至对照水平。停药2周后复方金钱草颗粒各剂量组血液学指标如红细胞(RBC)、血小板(PLT)、淋巴细胞(Lym)、单核细胞(MID)等均正常。6.3血液生化学指标血液生化学指标检查表明，给药3个月后，本发明的中药制剂各剂量组的血清谷丙转氨酶(ALT)含量较空白对照组有一定升高趋势，其中中剂量组的ALT升高较明显，停药2周后均恢复至对照组水平；复方金钱草颗粒高剂量组的血清肌酐(CRE)在给药3个月后有一定的升高趋势(P＞0.05)。复方金钱草颗粒各剂量组的血清尿素氮(BUN)在停药2周升高，其中高剂量组的血清尿素氮(BUN)的升高水平与空白对照组比较有明显差异(P＜0.05)；血清甘油三酯(TG)在停药2周后亦有一定下降趋势，其中高剂量组的血清甘油三酯(TG)含量与空白对照组比较P值＜0.05，但上述指标均不超过正常范围值。复方金钱草颗粒各剂量组的血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、血糖(GLU)、总胆固醇(CHO)含量与空白对照组比较均无显著性差异。6.4脏器系数给药3个月和停药2周后，复方金钱草颗粒高、中、低剂量组脾脏系数有一定的增高趋势，但与空白对照组比较差异无显著性；脑、心、肺、肝、肾、肾上腺、胸腺、膀胱、睾丸、前列腺+精囊腺、卵巢、子宫等脏器系数与空白对照组比较均无明显差异。6.5组织学检查给药3个月结束后，本发明的中药制剂高剂量组间质性肺炎，小叶性肺炎伴肺脓肿，脑散在性灶状淀粉样小体形成各1例。中剂量组1例小叶性肺炎，4例肝弥漫性脂肪变性和3例脑散在性灶状淀粉样小体形成。空白对照组1例间质性肺炎，3例肝脂肪变性和2例脑散在性灶状淀粉样小体形成。各剂量组与空白对照组比较均无显著性差异。其它器官如心、脾、肾、胃、小肠、脑、肾上腺、胸腺、膀胱、睾丸、前列腺、精囊腺、子宫、卵巢等脏器病理组织学检查各组均未见异常改变。7、结果评价以相当于人临床日拟用剂量20倍、40倍、80倍的本发明的中药制剂浸膏对大鼠连续灌胃给药3个月，大鼠在试验期间活动、精神状态、粪便、毛发等一般状况未见明显异常，无一死亡。血液学指标检查表明，连续给药3个月后复方金钱草颗粒高剂量组的Hb含量比对照组低，停药2周后恢复至对照组水平。血液生化学指标检查表明，复方金钱草颗粒各剂量组的血清ALT有一定的升高趋势，其中中剂量组的ALT升高较明显，停药2周后均恢复至对照组水平；各剂量组的血清CRE在给药3个月后有一定的升高趋势，血清TG在停药2周后有不同程度的下降，但上述变化均在正常范围内变化。
连续给药3个月后，组织学检查见，本发明的中药制剂高、中、低剂量组和空白对照组除个别脏器有肺部炎症、肝脂肪变性、脑散在性灶状淀粉样小体形成等改变外，其余器官均未见明显病理性改变，个别脏器的病变在四个组中无明显差异，故可认为这些病变与药物因素无关。
长期毒性试验结果提示，本发明的中药制剂无明显的毒副作用，故认为按临床拟用剂量和疗程使用本发明的中药制剂是比较安全的。
二、本发明复方金钱草颗粒剂的主要药效学试验报告1、摘要动物实验结果表明，复方金钱草颗粒剂复方金钱草颗粒剂对金黄色葡萄球菌、变形杆菌有较强的抗菌作用，最低抑菌浓度均为4.5％，对绿脓杆菌和大肠杆菌也有一定的抗菌作用，最低抑菌浓度分别为18.0％和9.0％，对淋球菌无抗菌作用。对金葡菌感染小鼠具有明显的保护作用。能减轻巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀度和角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀度，具有一定的抗炎作用。明显增加大鼠尿量，具有明显的利尿作用。对兔离体输尿管收缩具有明显的抑制作用，对ACh引起的输尿管平滑肌痉挛的具有明显的解痉作用。体外溶石试验结果表明，高浓度的复方金钱草颗粒剂对尿结石具有一定的溶石作用。复方金钱草颗粒剂具有抗菌、抗炎、利尿、解痉和溶石的作用。
2、实验目的根据复方金钱草颗粒剂的功能主治，考察其抗菌、抗炎、利尿、解痉和溶石的作用，为其临床应用提供依据。
3、受试药物3.1名称及临床用法与用量复方金钱草颗粒剂，2包/次，3次/天，口服。3.2剂量设置参考临床日拟用量，大鼠和小鼠分别灌胃4.9g、9.8g或19.6g总药材/kg，相当于临床日用量的10、20倍或40倍。
4、验方法选择根据复方金钱草颗粒剂消炎、利尿、排石的功能主治，按照新药临床前研究指导原则中有关药效学研究的要求[1]，进行了以下观察指标(1)抗菌试验I体外抗菌试验 观察复方金钱草颗粒剂对淋球菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌作用II体内抗菌试验 观察小鼠注射金黄色葡萄球菌后死亡的保护作用(2)抗炎试验I对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响II对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(3)大鼠利尿试验 观察对大鼠尿量的影响(4)对兔离体输尿管平滑肌蠕动的影响及对ACh致输尿管平滑肌痉挛的解痉作用(5)体外溶石作用5、试验主要步骤5.1抗菌试验5.1.1体外抗菌试验[2]用蒸馏水稀释复方金钱草颗粒剂浸膏至所需的药物浓度，然后再与细菌培养基混合，培养基中药物的浓度(含总药材量)为36.0％、18.0％、9.0％、4.5％、2.25％。接种细菌24小时后观察细菌的生长情况。5.1.2 对小鼠感染金黄色葡萄球菌的保护作用[3]将临床分离的金葡菌接种与营养培养基试管内，于37℃孵箱内培养24小时。将此培养的菌液用生理盐水稀释为适宜浓度，先取小鼠预试验找出引起小鼠死亡90％以上的最小致死浓度。取小鼠共80只，18～22g，随机分为4组，每组动物数为20只，雌雄各半，分别为空白对照组、西药阳性对照组(青霉素40万u/kg，sc)、复方金钱草高、低剂量组(给药剂量分别为19.6g，9.8g总药材/Kg，ig)。分组后连续给药3次，每次间隔8小时，并在最后一次给药30分钟后给小鼠接种金黄色葡萄球菌。每鼠腹腔注射约109/ml的金黄色葡萄球菌混悬液0.5ml。观察感染接种后48小时内感染动物的一般情况和死亡率。5.2抗炎作用5.2.1对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响[4]小鼠40只，以巴豆油混合致炎剂(2％巴豆油、20％无水乙醇、5％蒸馏水和73％乙醚)50μl均匀涂于右耳两面致炎。小鼠随机分组，分组及给药剂量同7.1.2项下，西药阳性对照组给予地塞米松，4mg/Kg，sc。致炎前一天复方金钱草各剂量组动物给药2次。第二天各组动物再给药一次，并在药后半小时给动物致炎。致炎后4小时剪取小鼠左右耳，用内径为0.7cm的打孔器，冲取左右耳等同部位，精确称重，以左右耳重量差作为肿胀度，评价药物对巴豆油性炎症的影响。5.2.2对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响[5]大鼠40只，将1％角叉菜胶0.05ml注入大鼠右后肢足跖腱膜下致炎。大鼠随机分组，分组同7.2.1项下。致炎前一天复方金钱草各剂量组动物给药2次。第二天各组动物再给药一次，并在药后半小时给动物致炎。致炎后6小时处死动物，在踝关节处准确剪除左右足，精确称重，以左右足重量差作为肿胀度，评价药物对角叉菜胶性炎症的影响。5.3对大鼠尿量的影响(代谢笼法)[6]大鼠40只，禁水24小时，第2天各鼠按2ml/100g的生理盐水腹腔注射，并轻压下腹部使膀胱排空，然后随机分组，分别为空白对照组、西药阳性对照组(呋塞米，4mg/kg，ip)、复方金钱草高、低剂量组(给药剂量分别为9.8，4.9g总药材/Kg，ig)。给药后立即将大鼠放入代谢笼内，每笼一只，收集5小时内总尿液，比较各组大鼠5h尿液量。5.4兔离体输尿管试验[7]新西兰白兔6只，用棒击后脑致死后剖腹剪出一段输尿管，置于盛有台氏液的培养皿中，将冲洗干净的输尿管剪成约3cm的小段备用。将一小段输尿管固定于麦氏浴槽中，保持恒温(38℃±0.5℃)恒氧，待输尿管在浴液中稳定10～20分钟后，描记一段正常输尿管收缩曲线，然后加入复方金钱草颗粒剂浸膏，观察不同浓度(浴槽液中含总药材量，下同)的复方金钱草颗粒剂其对兔离体输尿管平滑肌的影响，并按下式求最大抑制率，结果见表6。 此后在浴槽中先加入0.01％ACh 0.2ml使离体输尿管平滑肌痉挛，待其平稳后，加入复方金钱草颗粒剂浸膏，观察不同浓度的复方金钱草颗粒剂对ACh致输尿管平滑肌痉挛的解痉作用。设ACh致平滑肌痉挛的张力为100％，求复方金钱草颗粒剂对ACh致痉的抑制百分率。5.5体外溶石试验[8，9]结石标本由广西医科大学第三附属医院泌尿外科提供。将形状、大小、重量相近的干燥尿结石(混合型)随机分为5组，每组10粒，分组为生理盐水对照组，复方金钱草各剂量组和阳性对照组，阳性对照为0.04mol/L EDTA-2Na(pH8.0)的溶石液。将每组结石置于盛有6ml受试物溶液或溶石液的磨口带塞试管中，每管1粒，再将试管置于37℃恒温水浴槽中，每24h观察一次、换液一次，连续观察15天。第16天取出结石，待干燥后称重，根据溶石前、后的重量，计算出溶石百分率。 6、数据处理结果均以均数±标准差(x±s)表示，采用华西医科大学卫生统计学教研室的《中国医学百科全书—医学统计学》统计软件包(第二版)进行t检验或卡方检验。7、试验结果7.1抗菌试验7.1.1 体外抗菌试验结果表明，复方金钱草颗粒剂对金黄色葡萄球菌、变形杆菌有较强的抗菌作用，最低抑菌浓度均为4.5％，对绿脓杆菌和大肠杆菌也有一定的抗菌作用，最低抑菌浓度分别为18.0％和9.0％，对淋球菌无抗菌作用。7.1.2 对小鼠感染金黄色葡萄球菌的保护作用结果表明，空白对照组动物感染金黄色葡萄球菌后死亡率为90％，复方金钱草颗粒剂高、低剂量组的死亡率分别15％，20％，显著降低金葡菌感染小鼠的死亡率(P＜0.01)，说明对金葡菌感染小鼠复方金钱草颗粒剂具有一定的保护作用。7.2抗炎作用[5]7.2.1对巴豆油致小鼠耳廓肿胀的影响结果表明，19.6g总药材/Kg的复方金钱草颗粒剂能显著降低巴豆油致小鼠耳廓肿胀度(P＜0.05)，对巴豆油性炎症有明显的抗炎作用。7.2.2对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响结果表明，19.6g总药材/Kg的复方金钱草颗粒剂能显著降低角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀度(P＜0.01)，对角叉菜胶性炎症有明显的抗炎用。7.3对大鼠尿量的影响(代谢笼法)结果表明，19.6g总药材/Kg的复方金钱草颗粒剂能显著增加大鼠尿量，具有明显的利尿作用。7.4兔离体输尿管试验结果表明复方金钱草颗粒剂对兔离体输尿管收缩具有明显的抑制作用。1.0％复方金钱草颗粒剂浸膏对ACh致痉的抑制百分率为85.67±6.45％(配对t检验P＞0.01)，表明复方金钱草颗粒对ACh致输尿管平滑肌痉挛的具有明显的解痉作用。7.5体外溶石试验结果表明，28％复方金钱草颗粒剂具有一定的溶石作用。
8、验结论动物实验结果表明，复方金钱草颗粒剂结果表明，复方金钱草颗粒剂对金黄色葡萄球菌、变形杆菌有较强的抗菌作用，最低抑菌浓度均为4.5％，对绿脓杆菌和大肠杆菌也有一定的抗菌作用，最低抑菌浓度分别为18％和9.0％，对淋球菌无抗菌作用。对金葡菌感染小鼠具有明显的保护作用。能减轻巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀度和角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀度，具有一定的抗炎作用。明显增加大鼠尿量，具有明显的利尿作用。对兔离体输尿管收缩具有明显的抑制作用，对ACh引起的输尿管平滑肌痉挛的具有明显的解痉作用。体外溶石试验结果表明，高浓度的复方金钱草颗粒剂对尿结石具有一定的溶石作用。复方金钱草颗粒剂具有抗菌、抗炎、利尿、解痉和溶石的作用。
三、本发明复方金钱草颗粒急性毒性试验报告1、目的测定复方金钱草颗粒一日最大耐受量，以了解其毒性大小。方法昆明种小鼠为研究系统，用灌胃给药途径观察了24小时内3次给予复方金钱草颗粒浸膏后小鼠的急性毒性反应，并计算其一日最大耐受量。
2、结果小鼠24小时给药3次后连续观察7天，动物无一例死亡，精神、活动、大小便、食欲等均无异常。
3、结论本实验用灌胃给药途径观察了24小时内3次给予复方金钱草颗粒浸膏后小鼠的急性毒性反应。结果表明，药后动物无一例死亡，动物基本情况无异常，日最大耐受量为157.5g总药材/Kg，相当于临床用药量的321.4倍。认为在一定剂量范围内应用本品是安全的。
四、本发明中药制剂治疗湿热下注证的临床试验根据中华人民共和国中医药行业标准《中医病症诊断疗效标准》、《新药审批办法》、《中医证候规范》、《临床疾病诊断依据治愈好转标准》和《中药新药临床研究指导原则》本发明中药制剂交由广西的四个省级医院进行临床试验，每个医院收治病人120-180例。
中医诊断标准主症尿频短赤，尿涩灼痛；次症发热、口苦、腰痛、大便干结或黄烂。
西医诊断标准1、肾、输尿管结石，症状为腰痛、血尿、肾盂造影或B超、X线照片可见结石阴影。
2、膀胱结石，症状为排尿困难，尿频，尿急，尿路感染，B超、X线照片可见结石阴影。
3、急性膀胱炎，尿频，尿急，尿路细菌感染，血尿，有脓性分泌物。
4、急性尿道炎，排尿困难，尿频，尿急，血尿，有脓性分泌物。
试验方法分组，采用随即分组，治疗组、对照组，采用本发明药物和石淋通冲剂治疗。
治疗结果本发明的中药制剂的总有效率为90％，对照组为82％，说明本发明药物明显优于对照组。
本次临床试验还对300例患者进行血、便常规检查，心、肝、肾功能检查，均未发现明显不良反应和毒副作用，提示本发明药品使用安全可靠。
五、典型病例例一、凌某，男，48岁，住广西水电厅宿舍，因左侧腰腹部阵发性绞痛伴血尿2天于2001年6月28日就诊。自诉2天前无明显诱因突感左腰腹部阵发性绞痛，随后出现发热恶寒，全身不适，腰腹部疼痛，小便色黄，尿频短赤，尿涩灼痛，大便干结。否认既往有其他特殊病史。检查T38.3度，R23次/分，P80次/分，BP135/86mmHg。急性痛苦面容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结不大。心肺检查未发现异常。腹平软，左中腹压痛，无反跳痛。肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。左侧肾区明显叩痛，未触及肿块。四肢活动自如，生理反射存在，病理反射未引出。舌质红，苔黄，脉弦数。化验检查血常规RBC5.2×1012/L，HB138g/L，WBC12×109/L，N75％.BCr88μmol/L，BUN6.6mmol/L。尿常规RBC(++)，WBC(+).大便常规(一)。心电图正常。ALT15u/L。腹部平片示左侧输尿管下段1.3×1.3cm结石。中医诊断石淋(湿热下注证)。西医诊断左侧输尿管结石。予复方金钱草颗粒，开水冲服，每次2袋，每日3次，连服4周。服药1周后，体温降至正常，左腰腹部疼痛有所减轻，每日小便6-8海外侨胞。每次尿量约100ml，尿色稍黄，左中腹压痛及左肾区叩痛均有所减轻。治疗第2周，左腰腹部疼痛明显减轻，尿次正常，左腰部压痛及左肾区叩痛明显减轻。治疗第4周，自觉腰腹部疼痛消失，无其他不适，大小便正常。复查血常规RBC4.6×1012/L，HB130g/L，WBC6.8×109/L。尿常规(一)，大便常规(一)。心电图正常。ALT14u/L。BCr84μmol/L，BUN6.4mmol/L。腹部平片示左侧输尿管结石消失。疗效评定临床痊愈。例二、邓某，女性，20岁，住广西合浦县石康镇。因发热、腰痛，尿频急痛7天于2001年7月18日就诊。自述7天前起无明显诱因出现发热，腰痛，随后出现排尿频急、尿次明显增多，15-20次/日，每次尿少，色黄，排尿时尿涩灼痛，大便干结。曾在镇卫生院检查治疗，无好转。检查T38.9度，R26次/分，P102次/分，BP116/78mmHg。心肺未发现异常。腹软，左右中腹部均有压痛，无反跳痛，肝脾未触及，肠鸣音正常。两侧肾区叩痛。舌质红，苔黄薄腻，脉滑数。血常规HB138g/L，RBC4.8×1012/L，WBC10.8×109/L。尿常规检查Pro(++)，RBC(++)，WBC(++++)。尿细菌培养有大肠杆菌生长，菌落数＞105/ml。心电图正常。血ALT32u，BCr98μmol/L，BUN6.4mmol/L。中医诊断热淋(湿热下注证)。西医诊断急性肾盂肾炎。予复方金钱草颗粒，开水冲服，每次2袋，每日3次，连服15天。服药5天后体温恢复正常，尿色转清，尿频急痛等症状明显改善。检查两侧肾区叩击痛减轻。服药10天后，尿频尿急、尿量短少、腰部疼痛等症症消失，大便软。服药15天后，尿细菌培养(一)。血、尿、便常规检查，心电图ALT、BCr、BUN检查均正常。疗效评定近期痊愈。
权利要求
1.一种治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂，其特征在于它包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，其主要原料的成分和重量含量如下广金钱草25-60％；车前草15-40％；石韦15-40％；玉米须5-20％；所述的中药制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂。
2.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂片剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别拣、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，与赋形剂制成颗粒干燥，加入崩解剂、润滑剂，压片，或直接包装，或包糖衣，或包薄膜衣即得到产品。
3.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂片剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，然后加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液。
4.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂胶囊剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，再将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，和崩解剂并使之干燥，然后装入胶囊中，得到产品。
5.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂丸剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液将上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，蜜糖，制成水蜜丸、大蜜丸、浓缩丸。
6.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂颗粒剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，在上述生产得到的浓缩液中加入赋形剂，并制成颗粒，使之干燥，得到产品。
7.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂合剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，将上述生产得到的浓缩液与矫味剂、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
8.一种权利要求1所述的治疗泌尿系统结石和尿路感染疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于该中药制剂糖浆剂的制备方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮1～3小时，放出煎液，药渣再加水煎煮1～2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适宜程度，得浓缩液，或者加乙醇0.5～3倍量沉淀，上清液回收乙醇，残留液继续浓缩，得浓缩液，将上述生产得到的浓缩液与蔗糖、防腐剂溶液混合均匀，即得到产品。
全文摘要
本发明提供了一种治疗泌尿系统结石和尿路感染等病症的中药制剂，其主要原料包括广金钱草、车前草、石韦、玉米须，其生产方法是将广金钱草、车前草、石韦、玉米须分别洁、选、洗、切段(碎)，按每公斤药材加6～10倍量水煎煮二次，滤过，浓缩液，再与赋形剂制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂，本中药制剂清热祛湿，利尿排石，消炎止痛。用于膀胱湿热，热淋石淋，淋沥涩痛，尿路感染，尿路结石及肾绞痛，可做为体外超声波碎石辅助用药，具有明显的镇痛、消炎、利尿、排石作用，对尿路感染之尿频、尿急、尿痛也有较好的疗效。
文档编号A61P13/00GK1435247SQ03118720
公开日2003年8月13日 申请日期2003年2月28日 优先权日2003年2月28日
发明者范晓华, 马军花 申请人:广西万通制药有限公司
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