N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂及其制备方法
专利名称：N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂及其制备方法。
背景技术：
恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3%的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要是以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。 近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物。肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，研究证明，临床上任何可探测出的实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。Folkman等提出，实体瘤的生长有赖于血管的生成，如果没有血管，肿瘤直径不会超过1 2mm，因此，靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子受体，典型的包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等等。实验研究已发现，抑制这些细胞因子受体的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。中国专利申请(申请号2009103025230)公开了一种胺)氧乙硫基苯
并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物，通过实验验证可用于抗肿瘤，其结构式如下
权利要求
1.N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于它是以N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物作为主要活性成分，加上药学上可接受的注射或口服用辅料制备而成的乳状液体制剂。
2.根据权利要求1所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于其内分散相的粒径分布范围在0. 0511111 111111，平均粒径为0. 15μπι 0. 4 μ m0
3.根据权利要求1所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述乳剂为口服给药的乳剂或静脉给药的乳剂。
4.根据权利要求1项所述的胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于每IOOOml乳剂含IOOmg 1500mg N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物、IOOg 500g注射用油或口服用油、5g 50g乳化剂。
5.根据权利要求1-4任一项所述胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物采用N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺。
6.根据权利要求5所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述的乳化剂为磷脂、普罗尼克、吐温-80、阿拉伯胶或明胶中的一种或其混合。
7.根据权利要求5所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于乳剂中还含有甘油。
8.根据权利要求7所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述乳剂为口服乳剂时，每IOOOml 口服乳剂中含IOOmg 1500mg N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺、IOOg 500g药用植物油、Og 50g药用甘油、IOg 30g乳化剂为，其余为水。
9.根据权利要求7所述的胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述乳剂为静脉注射乳剂时，每IOOOml乳剂中含IOOmg 1500mg N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺、IOOg 500g注射用油、5g 50g注射用甘油、5g 50g乳化剂，其余为注射用水。
10.根据权利要求9所述的N42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于静脉注射乳剂中，每IOOOml乳剂中含250mg IOOOmg N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺、150g 300g注射用油、IOg 30g注射用甘油、IOg 30g乳化剂，其余为注射用水。
11.根据权利要求9或10所述的N42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述的乳化剂为注射用磷脂、普罗尼克(F68)或吐温-80中的一种或其混合。
12.冻干制剂或干燥粉末制剂，其特征在于它是以权利要求1-11任一项所述的 N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂为主要成分，采用干燥处理制备而得的固体制剂。
13.胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤a、取原料N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物及辅料，使每IOOOml 乳剂中含IOOmg 1500mgN42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑_6_)-2-甲酰胺衍生物、IOOg 500g注射用油或口服用油、5g 50g乳化剂，其余为注射用水或制药用水；b、取胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物溶于预热的油相中，再将乳化剂溶于预热的水相中，所得油相与水相备用；c、将油相加入水相中，得初乳；d、将初乳勻化至平均粒径达0.5 μ m以下，灌封，充氮气，灭菌，即可。
14.根据权利要求13所述的N42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂的制备方法，其特征在于制备乳剂还可以加入甘油，制备方法包括如下步骤a、取原料胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物及辅料，使得每 IOOOml乳剂中含IOOmg 1500mgN42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑_6_)-2-甲酰胺衍生物、 IOOg 500g注射用油、5g 50g注射用甘油、5g 50g乳化剂、其余为注射用水；b、取胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物溶于预热的注射用油中， 再称取乳化剂和注射用甘油溶于预热的注射用水中；C、将上述水相转入组织捣碎机内，于5000 30000转/分钟的搅拌条件下缓缓滴加油相入水相，以5000 30000转/分钟搅拌5-15分钟，直至溶有Ν42_(2_胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的油相均勻分散在水相中得到乳白色的初乳；d、取上述初乳补加注射用水使达全量1000ml，转移至高压乳勻机内，5000 15000Psi 勻化1 5次，取样测定粒径，至平均粒径达0. 5 μ m以下，灌封，充氮气，灭菌。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂及其制备方法。所解决的技术问题是提供一种增加N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物，尤其是针对CBTA溶解度和生物利用度的适宜剂型，最终发明人将N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物制成乳剂提供给临床应用。制成的乳剂内分散相的粒径在0.05μm～1μm之间，平均粒径为150nm～400nm，属亚微乳范畴；乳剂中液滴的分散度很大，药物吸收和药效的发挥快，生物利用度高。
文档编号A61K31/428GK102258465SQ20101018304
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月25日 优先权日2010年5月25日
发明者余洛汀, 宋相容, 赵瀛兰, 魏于全 申请人:四川大学
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂及其制备方法。
背景技术：
恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3%的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要是以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。 近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物。肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用，研究证明，临床上任何可探测出的实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。Folkman等提出，实体瘤的生长有赖于血管的生成，如果没有血管，肿瘤直径不会超过1 2mm，因此，靶向肿瘤血管的新药研发已成为一个热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子受体，典型的包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等等。实验研究已发现，抑制这些细胞因子受体的活性可以破坏肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。中国专利申请(申请号2009103025230)公开了一种胺)氧乙硫基苯
并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物，通过实验验证可用于抗肿瘤，其结构式如下
权利要求
1.N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于它是以N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物作为主要活性成分，加上药学上可接受的注射或口服用辅料制备而成的乳状液体制剂。
2.根据权利要求1所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于其内分散相的粒径分布范围在0. 0511111 111111，平均粒径为0. 15μπι 0. 4 μ m0
3.根据权利要求1所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述乳剂为口服给药的乳剂或静脉给药的乳剂。
4.根据权利要求1项所述的胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于每IOOOml乳剂含IOOmg 1500mg N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物、IOOg 500g注射用油或口服用油、5g 50g乳化剂。
5.根据权利要求1-4任一项所述胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物采用N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺。
6.根据权利要求5所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述的乳化剂为磷脂、普罗尼克、吐温-80、阿拉伯胶或明胶中的一种或其混合。
7.根据权利要求5所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于乳剂中还含有甘油。
8.根据权利要求7所述的N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述乳剂为口服乳剂时，每IOOOml 口服乳剂中含IOOmg 1500mg N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺、IOOg 500g药用植物油、Og 50g药用甘油、IOg 30g乳化剂为，其余为水。
9.根据权利要求7所述的胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述乳剂为静脉注射乳剂时，每IOOOml乳剂中含IOOmg 1500mg N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺、IOOg 500g注射用油、5g 50g注射用甘油、5g 50g乳化剂，其余为注射用水。
10.根据权利要求9所述的N42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于静脉注射乳剂中，每IOOOml乳剂中含250mg IOOOmg N-苄基-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-硫)乙酰胺、150g 300g注射用油、IOg 30g注射用甘油、IOg 30g乳化剂，其余为注射用水。
11.根据权利要求9或10所述的N42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂，其特征在于所述的乳化剂为注射用磷脂、普罗尼克(F68)或吐温-80中的一种或其混合。
12.冻干制剂或干燥粉末制剂，其特征在于它是以权利要求1-11任一项所述的 N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂为主要成分，采用干燥处理制备而得的固体制剂。
13.胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤a、取原料N-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物及辅料，使每IOOOml 乳剂中含IOOmg 1500mgN42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑_6_)-2-甲酰胺衍生物、IOOg 500g注射用油或口服用油、5g 50g乳化剂，其余为注射用水或制药用水；b、取胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物溶于预热的油相中，再将乳化剂溶于预热的水相中，所得油相与水相备用；c、将油相加入水相中，得初乳；d、将初乳勻化至平均粒径达0.5 μ m以下，灌封，充氮气，灭菌，即可。
14.根据权利要求13所述的N42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂的制备方法，其特征在于制备乳剂还可以加入甘油，制备方法包括如下步骤a、取原料胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物及辅料，使得每 IOOOml乳剂中含IOOmg 1500mgN42-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑_6_)-2-甲酰胺衍生物、 IOOg 500g注射用油、5g 50g注射用甘油、5g 50g乳化剂、其余为注射用水；b、取胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物溶于预热的注射用油中， 再称取乳化剂和注射用甘油溶于预热的注射用水中；C、将上述水相转入组织捣碎机内，于5000 30000转/分钟的搅拌条件下缓缓滴加油相入水相，以5000 30000转/分钟搅拌5-15分钟，直至溶有Ν42_(2_胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的油相均勻分散在水相中得到乳白色的初乳；d、取上述初乳补加注射用水使达全量1000ml，转移至高压乳勻机内，5000 15000Psi 勻化1 5次，取样测定粒径，至平均粒径达0. 5 μ m以下，灌封，充氮气，灭菌。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的乳剂及其制备方法。所解决的技术问题是提供一种增加N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物，尤其是针对CBTA溶解度和生物利用度的适宜剂型，最终发明人将N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物制成乳剂提供给临床应用。制成的乳剂内分散相的粒径在0.05μm～1μm之间，平均粒径为150nm～400nm，属亚微乳范畴；乳剂中液滴的分散度很大，药物吸收和药效的发挥快，生物利用度高。
文档编号A61K31/428GK102258465SQ20101018304
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月25日 优先权日2010年5月25日
发明者余洛汀, 宋相容, 赵瀛兰, 魏于全 申请人:四川大学
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