一种含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的制作方法
专利名称：一种含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于中药药物制剂领域，进一步地说，本发明涉及将中药挥发性成分组合于冻干赋形制剂中。
背景技术：
目前中药作为中国治疗药物体系的组成部分，在维护人民生命健康的问题上发挥着很重要的作用。这中间尤其值得一提的是中药速释制剂，像安宫牛黄丸，尽管处方为丸剂，但是却具有脑中风急救的特效，由此开发的清开灵注射液具有对高热神昏的特殊保护效果；像鱼腥草注射液、柴胡注射液也在发挥很多化学药物难以达到的急救效果；但近年来，随着中药注射剂的安全性问题越来越突出，中药注射剂的使用受到了很大的限制；而口服中药速释制剂，如滴丸剂替代中药注射剂得到了迅速的发展，例如复方丹参滴丸、苏冰滴丸、速效救心丸、清开灵滴丸等。但是滴丸剂存在如下几个问题1.滴丸是在高温下成熔融状态，滴入冷却液中成形。热敏性药物成分易分解，降低有效成分含量并形成有关物质。2.药物在滴丸中通常是以无定形、部分无定形、微细晶粒或药物的亚稳定固态溶液的形式存在。从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，药物分子或微晶趋向于重新聚集， 从而导致分散程度减小、溶出度下降，甚至含量随时间的延长而减少，使药物的稳定性降低，进而影响药物的应用。这种现象被称为滴丸的“老化”。3.滴丸含药量较低(一般药辅料比多在1 1. 5以上)，多数重量在70mg以下， 这样要保持药物的疗效和滴丸本身的特性(如丸重、圆整率等)，势必使单次的服用粒数增多。4.在制造过程中需要使用聚乙二醇和液体石蜡，石蜡会造成聚乙二醇的老化，影响制剂的长期稳定性。此外滴丸剂中的挥发性成分在液体石蜡与聚乙二醇相分配会造成滴丸剂的含量均勻度差异，影响所制造的药品的质量。中药中存在的挥发油(volatile oil)是一类具有生物活性的成分，亦称为精油 (essential oil)。它是从中药中用水蒸气蒸馏所得到的与水不相混溶的挥发性油状物质的总称。所含有的化学物质比较复杂，可由十几种到一百多种成分组成。挥发油大多在室温下为流动性液体，比水轻。也有的在低温下可析出固体成分，在常温下较易挥发。在临床上中药挥发油或挥发性成分具有止咳、平喘、祛痰、发汗、解表、祛风、镇痛、解热、利尿、健胃等功效。个别的挥发油尚有特殊的生理功效，如麝香酮具有兴奋中枢神经的作用，樟脑具有强心的作用。中药制剂中多含挥发油与挥发性成分。2005版《中国药典》一部收载的574个中成药品种中，80%以上含挥发油或挥发性成分。由于挥发油或挥发性成分容易在常温下挥发，对空气、日光及温度又比较敏感，所以使用一般制剂方法难以对其进行有效的控制。目前现有技术中对中药制剂中含挥发油或挥发性成分进行制剂稳定化控制和质量控制的方法主要有环糊精包合物技术、微囊化技术、脂质体技术、微乳技术等，但这些技术都存在这样那样的缺点，首先，采用包合技术大大提高了辅料用量，造成了制剂的剂量大大增加，增加了服用的难度；其次，包合技术的稳定性比较差，造成了制剂的稳定性下降，影响药物的储存效期；难以在制药工业上大规模应用。
发明内容
面对现有技术存在的问题，本发明的发明人提出了一种全新的技术方案，解决了现有技术中存在的上述技术问题，从而完成了本发明。本发明的一个目的是提供一种含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂。具体的技术方案为一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链大分子水溶性物质，所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有中药挥发性成分以及熔点在30-70°C的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。本领域技术人员可以根据制剂的需要选择单层外层或多层外层，这取决于多种因素，主要和所使用的中药挥发性成分是否能共存于一层中，如果可以，从成本考虑，尽可能使用一层外层。如果所使用的中药挥发性成分不能共存于一层中，则需要分别涂层，就会形成多个外层。但通常不超过5层。所述外层可以将内核全部包覆也可以部分包覆，可以根据需要灵活掌握，均不影响本发明的实施，术语“中药挥发性成分”是指中药中含有的易由固体或液体变为气体或蒸汽的物质，其可以是冰片、麝香、樟脑、桉油、薄荷挥发油、苏合香、安息香、檀香、木香、沉香、乳香、降香、没药、藿香、香薷、益母草、藁本、白芷、丹皮、防风、荆芥穗、柴胡、艾、紫苏、当归、 川芎、陈皮、厚朴、干姜、八角、茴香、肉桂、花椒、胡椒、香附、郁金、砂仁、姜黄、肉豆蔻、草豆蔻、杏仁、羌活、独活、细辛、苍术、白术、菖蒲挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、芸香油、牡荆油、泽兰挥发油中的一种或一种以上，优选冰片、麝香、樟脑、桉油、薄荷挥发油、苏合香、 安息香、细辛、苍术、白术、菖蒲挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、芸香油、牡荆油、泽兰挥发油，其在外层的含量可以是 1-95 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %， 8-55 %,9-50 %, 10-40 %, 15-30 %, 10-25 % 等，优选 5-90 %，更优选 10-70 %，最优选 20-50% ο术语“熔点在30-70°C的药学可接受材料”可以是可可脂、聚乙二醇类、乙二醇单硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、N, N-二甲基硬脂酰胺、十四十六混合醇、十六十八混合醇、十六醇、十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单癸酸酯、脂肪酸乳酰酯、硬脂醇、硬脂酸、木糖醇酐单硬脂酸酯、无水羊毛脂、 月桂酸、月桂酸异丙醇酰胺、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、自乳化单硬脂酸酯、氢化羊毛脂、羊毛醇、异丙基羊毛脂酸酯、椰子油酸单乙醇酰胺、可可脂、柯克姆脂、 氢化植物油、白凡士林、固体石蜡、黄凡士林、微晶蜡、乳化蜡、聚氧乙烯GO)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇-1000单鲸蜡基醚、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-2000、聚乙二醇-3000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇单醋醚乳化蜡、泊洛沙姆、1，6_己二胺、乌拉坦、鸟氨酸、肉豆蔻酸等，优选聚乙二醇类、泊洛沙姆、可可脂、硬脂酸和硬脂酸酯类。其在外层的含量可以是1-95%，2-85^,3-80^,4-75%,5-70%，6-65%，7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25% 等，优选 5-90 %，更优选 10-70 %，最优选 20-50 %。术语“非挥发性的药学活性成分”是指中药中含有的不易由固体或液体变为气体或蒸汽的物质，其可以是非挥发性的西药化合物和/或中药提取物。西药化合物可以是止痛和抗炎药，例如吗啡、杜冷丁、丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮、纳络酮、纳曲酮、罗痛定、丙磺舒、咖啡因等；抗偏头痛药，例如佐米曲普坦、舒马普坦、双氢麦角胺等；其他镇痛药，例如盐酸曲马多、阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀等；抗焦虑药、镇静剂、催眠药、安神药、抗癫痫药，例如奥氮平、五氟利多、利培酮、酒石酸唑吡坦、扎鲁司特等；抗帕金森氏症药，例如左旋多巴、培高利特、溴隐亭等；胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；其他神经系统用药，例如石杉碱甲、脑活素、司来吉兰等；拟肾上腺素药，例如多米君、多巴胺等；肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；抗心律失常药，例如胺碘酮、丙吡胺、黄杨宁等；强心药，例如地高辛、C毛花甙；抗高血压药，例如氨氯地平、比尼地平等；脂调节剂，例如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等；抗心绞痛药，例如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯等；其他心血管药，例如芦丁、磷酸肌酸等；内分泌系统用药皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；蛋白质、肽类和重组药物，例如胰岛素、胰高血糖素、生长激素多肽及其衍生物等；麻醉用药，例如地氟烷、恩氟烷等；营养药，例如各种氨基酸、各种维生素；呼吸系统用药，例如枸橼酸喷托维林、硫酸沙丁胺醇、孟鲁司特钠、 扎鲁司特等；消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；血液系统药，例如ΕΡ0、 腺苷钴胺等；泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；其他如西地那非等；口服疫苗，例如流感、结核病的疫苗；用于预防和减轻由弧菌属、沙门菌属等微生物引起的疾病的疫苗；用于非传染性免疫调节疾病的疫苗，如枯草热、哮喘、类风湿关节炎、癌症等，直接用于以下兽医的疫苗，如 新城病、猫白血病、萎缩性鼻炎、丹毒、口蹄疫、肺炎等；中药提取物可以是丹参提取物、三七提取物、地龙提取物、蟾酥、青黛、人参提取物、黄芪提取物、黄芩提取物、连翘提取物、远志提取物、金银花提取物、桅子提取物、麦冬提取物、五味子提取物、银杏叶提取物、苏合香提取物、降香提取物、柴胡提取物、鱼腥草提取物、当归提取物、附子提取物、刺五加提取物、红花提取物等中的一种或一种以上；也可以是都梁丸、川芎茶调散、牛黄上清丸、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵滴丸、牛黄蛇胆川贝滴丸、冠心苏合滴丸、妇痛宁滴丸、速效心痛滴丸、远志滴丸、心痛宁滴丸、六神丸、冰硼散、愈风宁心滴丸、清咽滴丸、脑血康滴丸、华山参滴丸、元胡止痛滴丸、速效心痛滴丸、冠心丹参滴丸、治咳川贝枇杷滴丸、羚羊角滴丸、舒血宁注射液、血塞痛注射液、复方当归注射液、喘可治注射液、热毒宁注射液、醒脑静注射液、 黄梔花注射液、茵桅黄注射液、参脉注射液、仁丹、十滴水中的任意一种中的活性成分中除去挥发性成分后剩余的部分，中药提取物优选丹参提取物和三七提取物。其在内核的含量可以是 1-95 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %，8-55 %，9-50 %，10-40 %， 15-30 %，10-25 % 等，优选 5-90 %，更优选 10-85 %，最优选 20-80 %。术语“有效剂量”是指药学活性物质能够发挥治疗活性的剂量。药学活性物质在本发明的冻干赋形制剂的内核中的含量范围也可以是1-90^,2-85^,3-80^,4-75%, 5-70%，6-65%，7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25%等。术语“小分子水溶性物质”可以是糖、糖醇、无机盐、氨基酸或其混合物等，其中所述的糖选自木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基倍他环糊精和他们的混合物；所述的糖醇选自甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇和他们的混合物，更优选甘露醇；氨基酸优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸和他们的混合物； 更优选甘氨酸；其在内核的含量可以是1_95%，2-85%，3-80%，4-75%，5-70%，6-65%， 7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25% 等，优选 5-90 %，更优选 10-70%，最优选 15-50%。术语“长链大分子水溶性物质”可以是长链多糖或长链肽类，例如石旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、透明质酸、魔芋胶、明胶、水解明胶、改性淀粉和他们的混合物，优选右旋糖酐70、PVP、明胶、水解明胶和普鲁兰，更优选右旋糖酐70、PVP、明胶、水解明胶和普鲁兰。 其在内核的含量可以是 1-95 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %，8-55 %， 9-50%，10-40%，15-30%，10-25%等，优选 5-90%，更优选 10-70%，最优选 15-50%。本发明所述的冻干赋形制剂的内核可以仅仅由有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料组成，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链水溶性物质。所述的冻干赋形制剂的内核可以仅仅由中药挥发性成分以及熔点在30-70°C的药学可接受材料组成。 当然，根据需要，本发明所述的冻干赋形制剂的内核和/或外层还可以包含增稠稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、着色剂、透皮吸收促进剂、PH调节剂、抑菌剂。 这些均可以采用本领域的常规物质，本领域技术人员可以很容易地从本领域的教科书、技术手册等中获得这些知识，在此不再赘述。本发明的另一目的是提供本发明的含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的制备方法。该方法为在制备所述的冻干赋形制剂时，先将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核，之后将中药挥发性成分与熔点在30-70°C的药学可接受材料混合，加热至所述混合物呈液态，定量喷出，喷至冻干赋形制剂内核表面，因温度降低形成一层薄薄的固态含挥发性成分的薄膜，即得。所述薄膜的厚度为1微米至1毫米，所述熔点在 30-70°C的药学可接受材料优选聚乙二醇和/或可可脂。采用聚乙二醇和/或可可脂的原因是采用其在温度高于室温时为液态，室温时为固态的特性，这样制剂时因其为液态而使精确定量和雾滴表面喷涂(提高均勻性)成为可能，而室温(50摄氏度以下)时，又可以维持固态，不会与内包装物发生黏附，而粘在包装物壁上造成损失。将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核的方法为本领域的常规方法。例如可以参见美国专利申请20040156895。所述参考文件在此全文引入作为本发明的一部分。其是今后可能的对本专利申请进行修改的依据。本发明的含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂采用冻干赋形制剂喷涂挥发性成分的方式，一方面聚乙二醇用量很小且无需液体石蜡，因此安全性风险小；一方面喷涂法计量准确，挥发性成分的含量均勻度能够得到保证。与现有技术中环糊精包合法和脂质体包封法得到的中药制剂相比，挥发性成分是以分散于熔点在30-70°C的药学可接受材料之中，因此挥发性成分的溶解和释放都更加迅速，起到速释制剂的效果；而与传统滴丸剂相比，聚乙二醇用量小，每一剂量只需20mg之内，降低了聚乙二醇可能导致的肠道副作用，而喷涂法无需液体石蜡降温，没有液体石蜡残留，也降低了液体石蜡在体内蓄积的风险。因此本发明的含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的技术优势是使用时既可以达到冻干赋形制剂的速溶速释效果，又可以精确保存挥发性成分，而中药中的挥发性成分往往是芳香开窍或者引药归经的引药，将其包覆于冻干赋形制剂表面，更符合传统中医药理论引药归经的特点。
具体实施例方式下述实施例用于进一步说明本发明。应当理解的是，本发明所展示的制备方法及其用途是为了更好的对本发明进行理解，而不构成对本发明权利要求的限制。实施例1丹参255g，三七50g，冰片2. 85g，丹参、三七煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液， 滤过、滤液浓缩，加入2倍量乙醇，静置M小时，滤过，回收乙醇，浓缩至55-80摄氏度时相对密度为1. 33-1. 35的稠膏，加入普鲁兰8mg、甘露醇8mg，混合均勻后，加水350ml，注入 0. 4ml至模具中，冷冻干燥；以聚乙二醇IOg加热至60摄氏度，与2. 85g冰片混勻，以精确保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂12. 85mg冰片-聚乙二醇融溶液，冷却后密封，即得1000 片复方丹参冻干赋形制剂。实施例2丹参255g，三七50g，冰片2. 85g，丹参、三七煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液， 滤过、滤液浓缩，加入2倍量乙醇，静置M小时，滤过，回收乙醇，浓缩至55-80摄氏度时相对密度为1. 33-1. 35的稠膏，加入普鲁兰8mg、甘露醇8mg，混合均勻后，加水350ml，注入 0. 4ml至模具中，冷冻干燥；以可可脂IOg加热至60摄氏度，与2. 85g冰片混勻，以精确保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂12. 85mg冰片-可可脂融溶液，冷却后密封，即得1000片复方丹参冻干赋形制剂。工业实用性本发明所使用的部件均可以在现有技术中获得，本发明可以在产业上利用，具备工业实用性。
权利要求
1.一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链大分子水溶性物质，其特征在于所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有中药挥发性成分以及熔点在30-70°C的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。
2.如权利要求1所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述熔点在30-70°C的药学可接受材料为聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮类(PVP)、明胶、硬脂酸类、硬脂酸酯类、虫腊、氢化植物油、硬脂醇类、半合成脂肪酸酯类、半合成甘油酯、聚醚中的一种或一种以上。
3.如权利要求1或2所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述中药挥发性成分为冰片、 麝香、樟脑、桉油、薄荷挥发油、苏合香、安息香、檀香、木香、沉香、乳香、降香、没药、藿香、香薷、益母草、藁本、白主、丹皮、防风、荆芥穗、柴胡、艾、紫苏、当归、川弯、陈皮、厚朴、干姜、八角、茴香、肉桂、花椒、胡椒、香附、郁金、砂仁、姜黄、肉豆蔻、草豆蔻、杏仁、羌活、独活、细辛、 苍术、白术、菖蒲挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、芸香油、牡荆油、泽兰挥发油中的一种或一种以上。
4.如权利要求1至3任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述非挥发性药学活性成分为非挥发性的西药化合物和/或中药提取物。
5.如权利要求4所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述非挥发性药学活性成分为非挥发性的中药提取物，所述中药提取物为丹参提取物、三七提取物、地龙提取物、蟾酥、青黛、人参提取物、黄芪提取物、黄芩提取物、连翘提取物、远志提取物、金银花提取物、桅子提取物、麦冬提取物、五味子提取物、银杏叶提取物、苏合香提取物、降香提取物、柴胡提取物、 鱼腥草提取物、当归提取物、附子提取物、刺五加提取物、红花提取物等中的一种或一种以上；也可以是都梁丸、川芎茶调散、牛黄上清丸、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵滴丸、牛黄蛇胆川贝滴丸、冠心苏合滴丸、妇痛宁滴丸、速效心痛滴丸、远志滴丸、心痛宁滴丸、六神丸、冰硼散、愈风宁心滴丸、清咽滴丸、脑血康滴丸、华山参滴丸、元胡止痛滴丸、速效心痛滴丸、冠心丹参滴丸、治咳川贝枇杷滴丸、羚羊角滴丸、舒血宁注射液、血塞痛注射液、复方当归注射液、喘可治注射液、热毒宁注射液、醒脑静注射液、黄梔花注射液、茵桅黄注射液、参脉注射液、仁丹、十滴水中的任意一种中的活性成分中除去挥发性成分后剩余的部分。
6.如权利要求1至5任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述小分子水溶性物质选自糖、糖醇、无机盐、氨基酸或其混合物。
7.如权利要求1至6任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述长链大分子水溶性物质选自多糖、多肽和蛋白及其水解产物，例如普鲁兰和/或右旋糖酐/PVP/淀粉及其改性物/明胶及其水解物等。
8.如权利要求1至7任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，内核和/或外层还可以包含增稠稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、着色剂、透皮吸收促进剂、PH调节剂、抑菌剂中的一种或一种以上。
9.如权利要求1至8任意一项所述的冻干赋形制剂的制备方法，其特征在于，在制备所述的冻干赋形制剂时，先将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核，之后将中药挥发性成分与熔点在30-70°C的药学可接受材料混合，加热至所述混合物呈液态，定量喷出，喷至冻干赋形制剂内核表面，因温度降低形成1至5层薄薄的固态含挥发性成分的薄膜，即得；所述薄膜的厚度为1微米至1毫米。
10.如权利要求9所述的冻干赋形制剂的制备方法，其特征在于，所述熔点在30-70°C 的药学可接受材料为聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮类(PVP)、明胶、脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸酯类、虫蜡和聚醚中的一种或一种以上。
全文摘要
本发明公开了一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链水溶性物质，其特征在于所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有中药挥发性成分以及熔点在30-70℃的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。本发明也公开了一种含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的制备方法在制备所述的冻干赋形制剂时，先将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂，之后将中药挥发性成分与熔点在30-70℃的药学可接受材料混合，加热至所述混合物呈液态，定量喷出，喷至冻干赋形制剂表面，因温度降低形成一层至多层薄薄的固态含挥发性成分的薄膜，即得。本发明冻干赋形制剂的优点在于使用时既可以达到冻干赋形制剂的速溶速释效果，又可以精确保存挥发性成分而且用药安全性风险小；另外其中挥发性成分的含量均匀度能够得到保证。
文档编号A61K47/36GK102258484SQ201010183058
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月26日 优先权日2010年5月26日
发明者董玲 申请人:董玲
技术领域：
本发明属于中药药物制剂领域，进一步地说，本发明涉及将中药挥发性成分组合于冻干赋形制剂中。
背景技术：
目前中药作为中国治疗药物体系的组成部分，在维护人民生命健康的问题上发挥着很重要的作用。这中间尤其值得一提的是中药速释制剂，像安宫牛黄丸，尽管处方为丸剂，但是却具有脑中风急救的特效，由此开发的清开灵注射液具有对高热神昏的特殊保护效果；像鱼腥草注射液、柴胡注射液也在发挥很多化学药物难以达到的急救效果；但近年来，随着中药注射剂的安全性问题越来越突出，中药注射剂的使用受到了很大的限制；而口服中药速释制剂，如滴丸剂替代中药注射剂得到了迅速的发展，例如复方丹参滴丸、苏冰滴丸、速效救心丸、清开灵滴丸等。但是滴丸剂存在如下几个问题1.滴丸是在高温下成熔融状态，滴入冷却液中成形。热敏性药物成分易分解，降低有效成分含量并形成有关物质。2.药物在滴丸中通常是以无定形、部分无定形、微细晶粒或药物的亚稳定固态溶液的形式存在。从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，药物分子或微晶趋向于重新聚集， 从而导致分散程度减小、溶出度下降，甚至含量随时间的延长而减少，使药物的稳定性降低，进而影响药物的应用。这种现象被称为滴丸的“老化”。3.滴丸含药量较低(一般药辅料比多在1 1. 5以上)，多数重量在70mg以下， 这样要保持药物的疗效和滴丸本身的特性(如丸重、圆整率等)，势必使单次的服用粒数增多。4.在制造过程中需要使用聚乙二醇和液体石蜡，石蜡会造成聚乙二醇的老化，影响制剂的长期稳定性。此外滴丸剂中的挥发性成分在液体石蜡与聚乙二醇相分配会造成滴丸剂的含量均勻度差异，影响所制造的药品的质量。中药中存在的挥发油(volatile oil)是一类具有生物活性的成分，亦称为精油 (essential oil)。它是从中药中用水蒸气蒸馏所得到的与水不相混溶的挥发性油状物质的总称。所含有的化学物质比较复杂，可由十几种到一百多种成分组成。挥发油大多在室温下为流动性液体，比水轻。也有的在低温下可析出固体成分，在常温下较易挥发。在临床上中药挥发油或挥发性成分具有止咳、平喘、祛痰、发汗、解表、祛风、镇痛、解热、利尿、健胃等功效。个别的挥发油尚有特殊的生理功效，如麝香酮具有兴奋中枢神经的作用，樟脑具有强心的作用。中药制剂中多含挥发油与挥发性成分。2005版《中国药典》一部收载的574个中成药品种中，80%以上含挥发油或挥发性成分。由于挥发油或挥发性成分容易在常温下挥发，对空气、日光及温度又比较敏感，所以使用一般制剂方法难以对其进行有效的控制。目前现有技术中对中药制剂中含挥发油或挥发性成分进行制剂稳定化控制和质量控制的方法主要有环糊精包合物技术、微囊化技术、脂质体技术、微乳技术等，但这些技术都存在这样那样的缺点，首先，采用包合技术大大提高了辅料用量，造成了制剂的剂量大大增加，增加了服用的难度；其次，包合技术的稳定性比较差，造成了制剂的稳定性下降，影响药物的储存效期；难以在制药工业上大规模应用。
发明内容
面对现有技术存在的问题，本发明的发明人提出了一种全新的技术方案，解决了现有技术中存在的上述技术问题，从而完成了本发明。本发明的一个目的是提供一种含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂。具体的技术方案为一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链大分子水溶性物质，所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有中药挥发性成分以及熔点在30-70°C的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。本领域技术人员可以根据制剂的需要选择单层外层或多层外层，这取决于多种因素，主要和所使用的中药挥发性成分是否能共存于一层中，如果可以，从成本考虑，尽可能使用一层外层。如果所使用的中药挥发性成分不能共存于一层中，则需要分别涂层，就会形成多个外层。但通常不超过5层。所述外层可以将内核全部包覆也可以部分包覆，可以根据需要灵活掌握，均不影响本发明的实施，术语“中药挥发性成分”是指中药中含有的易由固体或液体变为气体或蒸汽的物质，其可以是冰片、麝香、樟脑、桉油、薄荷挥发油、苏合香、安息香、檀香、木香、沉香、乳香、降香、没药、藿香、香薷、益母草、藁本、白芷、丹皮、防风、荆芥穗、柴胡、艾、紫苏、当归、 川芎、陈皮、厚朴、干姜、八角、茴香、肉桂、花椒、胡椒、香附、郁金、砂仁、姜黄、肉豆蔻、草豆蔻、杏仁、羌活、独活、细辛、苍术、白术、菖蒲挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、芸香油、牡荆油、泽兰挥发油中的一种或一种以上，优选冰片、麝香、樟脑、桉油、薄荷挥发油、苏合香、 安息香、细辛、苍术、白术、菖蒲挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、芸香油、牡荆油、泽兰挥发油，其在外层的含量可以是 1-95 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %， 8-55 %,9-50 %, 10-40 %, 15-30 %, 10-25 % 等，优选 5-90 %，更优选 10-70 %，最优选 20-50% ο术语“熔点在30-70°C的药学可接受材料”可以是可可脂、聚乙二醇类、乙二醇单硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、N, N-二甲基硬脂酰胺、十四十六混合醇、十六十八混合醇、十六醇、十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单癸酸酯、脂肪酸乳酰酯、硬脂醇、硬脂酸、木糖醇酐单硬脂酸酯、无水羊毛脂、 月桂酸、月桂酸异丙醇酰胺、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、自乳化单硬脂酸酯、氢化羊毛脂、羊毛醇、异丙基羊毛脂酸酯、椰子油酸单乙醇酰胺、可可脂、柯克姆脂、 氢化植物油、白凡士林、固体石蜡、黄凡士林、微晶蜡、乳化蜡、聚氧乙烯GO)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇-1000单鲸蜡基醚、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-2000、聚乙二醇-3000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇单醋醚乳化蜡、泊洛沙姆、1，6_己二胺、乌拉坦、鸟氨酸、肉豆蔻酸等，优选聚乙二醇类、泊洛沙姆、可可脂、硬脂酸和硬脂酸酯类。其在外层的含量可以是1-95%，2-85^,3-80^,4-75%,5-70%，6-65%，7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25% 等，优选 5-90 %，更优选 10-70 %，最优选 20-50 %。术语“非挥发性的药学活性成分”是指中药中含有的不易由固体或液体变为气体或蒸汽的物质，其可以是非挥发性的西药化合物和/或中药提取物。西药化合物可以是止痛和抗炎药，例如吗啡、杜冷丁、丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮、纳络酮、纳曲酮、罗痛定、丙磺舒、咖啡因等；抗偏头痛药，例如佐米曲普坦、舒马普坦、双氢麦角胺等；其他镇痛药，例如盐酸曲马多、阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀等；抗焦虑药、镇静剂、催眠药、安神药、抗癫痫药，例如奥氮平、五氟利多、利培酮、酒石酸唑吡坦、扎鲁司特等；抗帕金森氏症药，例如左旋多巴、培高利特、溴隐亭等；胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；其他神经系统用药，例如石杉碱甲、脑活素、司来吉兰等；拟肾上腺素药，例如多米君、多巴胺等；肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；抗心律失常药，例如胺碘酮、丙吡胺、黄杨宁等；强心药，例如地高辛、C毛花甙；抗高血压药，例如氨氯地平、比尼地平等；脂调节剂，例如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等；抗心绞痛药，例如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯等；其他心血管药，例如芦丁、磷酸肌酸等；内分泌系统用药皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；蛋白质、肽类和重组药物，例如胰岛素、胰高血糖素、生长激素多肽及其衍生物等；麻醉用药，例如地氟烷、恩氟烷等；营养药，例如各种氨基酸、各种维生素；呼吸系统用药，例如枸橼酸喷托维林、硫酸沙丁胺醇、孟鲁司特钠、 扎鲁司特等；消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；血液系统药，例如ΕΡ0、 腺苷钴胺等；泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；其他如西地那非等；口服疫苗，例如流感、结核病的疫苗；用于预防和减轻由弧菌属、沙门菌属等微生物引起的疾病的疫苗；用于非传染性免疫调节疾病的疫苗，如枯草热、哮喘、类风湿关节炎、癌症等，直接用于以下兽医的疫苗，如 新城病、猫白血病、萎缩性鼻炎、丹毒、口蹄疫、肺炎等；中药提取物可以是丹参提取物、三七提取物、地龙提取物、蟾酥、青黛、人参提取物、黄芪提取物、黄芩提取物、连翘提取物、远志提取物、金银花提取物、桅子提取物、麦冬提取物、五味子提取物、银杏叶提取物、苏合香提取物、降香提取物、柴胡提取物、鱼腥草提取物、当归提取物、附子提取物、刺五加提取物、红花提取物等中的一种或一种以上；也可以是都梁丸、川芎茶调散、牛黄上清丸、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵滴丸、牛黄蛇胆川贝滴丸、冠心苏合滴丸、妇痛宁滴丸、速效心痛滴丸、远志滴丸、心痛宁滴丸、六神丸、冰硼散、愈风宁心滴丸、清咽滴丸、脑血康滴丸、华山参滴丸、元胡止痛滴丸、速效心痛滴丸、冠心丹参滴丸、治咳川贝枇杷滴丸、羚羊角滴丸、舒血宁注射液、血塞痛注射液、复方当归注射液、喘可治注射液、热毒宁注射液、醒脑静注射液、 黄梔花注射液、茵桅黄注射液、参脉注射液、仁丹、十滴水中的任意一种中的活性成分中除去挥发性成分后剩余的部分，中药提取物优选丹参提取物和三七提取物。其在内核的含量可以是 1-95 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %，8-55 %，9-50 %，10-40 %， 15-30 %，10-25 % 等，优选 5-90 %，更优选 10-85 %，最优选 20-80 %。术语“有效剂量”是指药学活性物质能够发挥治疗活性的剂量。药学活性物质在本发明的冻干赋形制剂的内核中的含量范围也可以是1-90^,2-85^,3-80^,4-75%, 5-70%，6-65%，7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25%等。术语“小分子水溶性物质”可以是糖、糖醇、无机盐、氨基酸或其混合物等，其中所述的糖选自木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基倍他环糊精和他们的混合物；所述的糖醇选自甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇和他们的混合物，更优选甘露醇；氨基酸优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸和他们的混合物； 更优选甘氨酸；其在内核的含量可以是1_95%，2-85%，3-80%，4-75%，5-70%，6-65%， 7-60%，8-55%，9-50%，10-40%，15-30%，10-25% 等，优选 5-90 %，更优选 10-70%，最优选 15-50%。术语“长链大分子水溶性物质”可以是长链多糖或长链肽类，例如石旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、透明质酸、魔芋胶、明胶、水解明胶、改性淀粉和他们的混合物，优选右旋糖酐70、PVP、明胶、水解明胶和普鲁兰，更优选右旋糖酐70、PVP、明胶、水解明胶和普鲁兰。 其在内核的含量可以是 1-95 %，2-85 %，3-80 %，4-75 %，5-70 %，6-65 %，7-60 %，8-55 %， 9-50%，10-40%，15-30%，10-25%等，优选 5-90%，更优选 10-70%，最优选 15-50%。本发明所述的冻干赋形制剂的内核可以仅仅由有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料组成，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链水溶性物质。所述的冻干赋形制剂的内核可以仅仅由中药挥发性成分以及熔点在30-70°C的药学可接受材料组成。 当然，根据需要，本发明所述的冻干赋形制剂的内核和/或外层还可以包含增稠稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、着色剂、透皮吸收促进剂、PH调节剂、抑菌剂。 这些均可以采用本领域的常规物质，本领域技术人员可以很容易地从本领域的教科书、技术手册等中获得这些知识，在此不再赘述。本发明的另一目的是提供本发明的含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的制备方法。该方法为在制备所述的冻干赋形制剂时，先将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核，之后将中药挥发性成分与熔点在30-70°C的药学可接受材料混合，加热至所述混合物呈液态，定量喷出，喷至冻干赋形制剂内核表面，因温度降低形成一层薄薄的固态含挥发性成分的薄膜，即得。所述薄膜的厚度为1微米至1毫米，所述熔点在 30-70°C的药学可接受材料优选聚乙二醇和/或可可脂。采用聚乙二醇和/或可可脂的原因是采用其在温度高于室温时为液态，室温时为固态的特性，这样制剂时因其为液态而使精确定量和雾滴表面喷涂(提高均勻性)成为可能，而室温(50摄氏度以下)时，又可以维持固态，不会与内包装物发生黏附，而粘在包装物壁上造成损失。将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核的方法为本领域的常规方法。例如可以参见美国专利申请20040156895。所述参考文件在此全文引入作为本发明的一部分。其是今后可能的对本专利申请进行修改的依据。本发明的含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂采用冻干赋形制剂喷涂挥发性成分的方式，一方面聚乙二醇用量很小且无需液体石蜡，因此安全性风险小；一方面喷涂法计量准确，挥发性成分的含量均勻度能够得到保证。与现有技术中环糊精包合法和脂质体包封法得到的中药制剂相比，挥发性成分是以分散于熔点在30-70°C的药学可接受材料之中，因此挥发性成分的溶解和释放都更加迅速，起到速释制剂的效果；而与传统滴丸剂相比，聚乙二醇用量小，每一剂量只需20mg之内，降低了聚乙二醇可能导致的肠道副作用，而喷涂法无需液体石蜡降温，没有液体石蜡残留，也降低了液体石蜡在体内蓄积的风险。因此本发明的含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的技术优势是使用时既可以达到冻干赋形制剂的速溶速释效果，又可以精确保存挥发性成分，而中药中的挥发性成分往往是芳香开窍或者引药归经的引药，将其包覆于冻干赋形制剂表面，更符合传统中医药理论引药归经的特点。
具体实施例方式下述实施例用于进一步说明本发明。应当理解的是，本发明所展示的制备方法及其用途是为了更好的对本发明进行理解，而不构成对本发明权利要求的限制。实施例1丹参255g，三七50g，冰片2. 85g，丹参、三七煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液， 滤过、滤液浓缩，加入2倍量乙醇，静置M小时，滤过，回收乙醇，浓缩至55-80摄氏度时相对密度为1. 33-1. 35的稠膏，加入普鲁兰8mg、甘露醇8mg，混合均勻后，加水350ml，注入 0. 4ml至模具中，冷冻干燥；以聚乙二醇IOg加热至60摄氏度，与2. 85g冰片混勻，以精确保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂12. 85mg冰片-聚乙二醇融溶液，冷却后密封，即得1000 片复方丹参冻干赋形制剂。实施例2丹参255g，三七50g，冰片2. 85g，丹参、三七煎煮3次，每次1小时，合并煎煮液， 滤过、滤液浓缩，加入2倍量乙醇，静置M小时，滤过，回收乙醇，浓缩至55-80摄氏度时相对密度为1. 33-1. 35的稠膏，加入普鲁兰8mg、甘露醇8mg，混合均勻后，加水350ml，注入 0. 4ml至模具中，冷冻干燥；以可可脂IOg加热至60摄氏度，与2. 85g冰片混勻，以精确保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂12. 85mg冰片-可可脂融溶液，冷却后密封，即得1000片复方丹参冻干赋形制剂。工业实用性本发明所使用的部件均可以在现有技术中获得，本发明可以在产业上利用，具备工业实用性。
权利要求
1.一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链大分子水溶性物质，其特征在于所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有中药挥发性成分以及熔点在30-70°C的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。
2.如权利要求1所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述熔点在30-70°C的药学可接受材料为聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮类(PVP)、明胶、硬脂酸类、硬脂酸酯类、虫腊、氢化植物油、硬脂醇类、半合成脂肪酸酯类、半合成甘油酯、聚醚中的一种或一种以上。
3.如权利要求1或2所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述中药挥发性成分为冰片、 麝香、樟脑、桉油、薄荷挥发油、苏合香、安息香、檀香、木香、沉香、乳香、降香、没药、藿香、香薷、益母草、藁本、白主、丹皮、防风、荆芥穗、柴胡、艾、紫苏、当归、川弯、陈皮、厚朴、干姜、八角、茴香、肉桂、花椒、胡椒、香附、郁金、砂仁、姜黄、肉豆蔻、草豆蔻、杏仁、羌活、独活、细辛、 苍术、白术、菖蒲挥发油、莪术挥发油、鱼腥草挥发油、芸香油、牡荆油、泽兰挥发油中的一种或一种以上。
4.如权利要求1至3任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述非挥发性药学活性成分为非挥发性的西药化合物和/或中药提取物。
5.如权利要求4所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述非挥发性药学活性成分为非挥发性的中药提取物，所述中药提取物为丹参提取物、三七提取物、地龙提取物、蟾酥、青黛、人参提取物、黄芪提取物、黄芩提取物、连翘提取物、远志提取物、金银花提取物、桅子提取物、麦冬提取物、五味子提取物、银杏叶提取物、苏合香提取物、降香提取物、柴胡提取物、 鱼腥草提取物、当归提取物、附子提取物、刺五加提取物、红花提取物等中的一种或一种以上；也可以是都梁丸、川芎茶调散、牛黄上清丸、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵滴丸、牛黄蛇胆川贝滴丸、冠心苏合滴丸、妇痛宁滴丸、速效心痛滴丸、远志滴丸、心痛宁滴丸、六神丸、冰硼散、愈风宁心滴丸、清咽滴丸、脑血康滴丸、华山参滴丸、元胡止痛滴丸、速效心痛滴丸、冠心丹参滴丸、治咳川贝枇杷滴丸、羚羊角滴丸、舒血宁注射液、血塞痛注射液、复方当归注射液、喘可治注射液、热毒宁注射液、醒脑静注射液、黄梔花注射液、茵桅黄注射液、参脉注射液、仁丹、十滴水中的任意一种中的活性成分中除去挥发性成分后剩余的部分。
6.如权利要求1至5任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述小分子水溶性物质选自糖、糖醇、无机盐、氨基酸或其混合物。
7.如权利要求1至6任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述长链大分子水溶性物质选自多糖、多肽和蛋白及其水解产物，例如普鲁兰和/或右旋糖酐/PVP/淀粉及其改性物/明胶及其水解物等。
8.如权利要求1至7任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，内核和/或外层还可以包含增稠稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、着色剂、透皮吸收促进剂、PH调节剂、抑菌剂中的一种或一种以上。
9.如权利要求1至8任意一项所述的冻干赋形制剂的制备方法，其特征在于，在制备所述的冻干赋形制剂时，先将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核，之后将中药挥发性成分与熔点在30-70°C的药学可接受材料混合，加热至所述混合物呈液态，定量喷出，喷至冻干赋形制剂内核表面，因温度降低形成1至5层薄薄的固态含挥发性成分的薄膜，即得；所述薄膜的厚度为1微米至1毫米。
10.如权利要求9所述的冻干赋形制剂的制备方法，其特征在于，所述熔点在30-70°C 的药学可接受材料为聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮类(PVP)、明胶、脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸酯类、虫蜡和聚醚中的一种或一种以上。
全文摘要
本发明公开了一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链水溶性物质，其特征在于所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有中药挥发性成分以及熔点在30-70℃的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。本发明也公开了一种含有中药挥发性成分的冻干赋形制剂的制备方法在制备所述的冻干赋形制剂时，先将非挥发性的药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂，之后将中药挥发性成分与熔点在30-70℃的药学可接受材料混合，加热至所述混合物呈液态，定量喷出，喷至冻干赋形制剂表面，因温度降低形成一层至多层薄薄的固态含挥发性成分的薄膜，即得。本发明冻干赋形制剂的优点在于使用时既可以达到冻干赋形制剂的速溶速释效果，又可以精确保存挥发性成分而且用药安全性风险小；另外其中挥发性成分的含量均匀度能够得到保证。
文档编号A61K47/36GK102258484SQ201010183058
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月26日 优先权日2010年5月26日
发明者董玲 申请人:董玲
最新回复(0)