一种苯并咪唑衍生物或其盐的制备方法
专利名称：一种苯并咪唑衍生物或其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及可用于制备血管紧张素II拮抗剂的苯并咪唑衍生物的制备方法。
背景技术：
高血压病为最常见的心血管疾病，并常常引起冠状动脉粥状硬化和脑血管硬化而危及生命。据统计，约有20％成人患有高血压，其中在确诊患者中，有75％未能得到有效治疗，因高血压死亡者约占心血管疾病的50％，且发病率呈逐年上升趋势。高血压是冠心病、脑血管疾病、肾血管疾病的主要致病因素，也是成人死亡、病残的主要原因。服用抗血压药物是治疗高血压疾病的有效手段。
治疗高血压的药物已先后开发了噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、α-受体阻滞剂和最近出现的新型抗高血压药——血管紧张素II受体拮抗剂(AT receptorantagonist，ATR)。其中ACEI和ATR是当前最重要的两类高血压药物。
沙坦类药物是血管紧张素II受体拮抗剂，其中已上市的有依贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。此类药物均为咪唑类衍生物。
坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药，由日本武田公司和瑞典Astra公司共同开发。因其独特的药效特点和良好的临床使用效果而被认为具有极其广阔的市场前景。
已经公开的坎地沙坦酯的制备方法主要有三种，其中适于工业化生产的制备方法如下
该方法在欧洲专利EP459136A1，美国专利US5196444及期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”中均有描述。在上述描述中，重要中间体1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备是按照如下方法进行的 在上述的方法中，制备1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的前步中阀体3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯是较难进行纯化的，必须经过柱层析后再进行重结晶，才能得到较高的纯度。如在欧洲专利EP459136A1、期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”的描述中，是将3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯的粗品经柱层析分离后，再于异丙醚中重结晶从而得到较纯的产物的。而柱层析纯化方法在工业化生产中因其成本高、效率低而需尽量避免。因此有必要寻找一种经济、高效的制备方法。
发明目的本发明的目的是提供一种经济、高效的苯并咪唑衍生物的制备方法。
发明内容
如前所述，在制备血管紧张素II拮抗剂坎地沙坦酯的方法中，制备重要中间体1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的前步中间体3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯是较难进行纯化的，在已知的方法中，必须经过柱层析后再进行重结晶，才能得到较高的纯度。而柱层析纯化方法用于工业化生产则存在成本高、效率低的缺点，因此是应当尽量避免的。
将化合物制备成盐的形式，改变其理化性质，尤其是溶解性，进而通过在不同溶剂中重结晶等纯化方式，达到对产物纯化目的的方法，是一种公知的方法。3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯较难纯化，但在其分子结构中，存在易于成盐的氨基，因此我们尝试将其粗品与有机酸或无机酸制备成盐，再对成盐产物用重结晶等方式进行纯化，以达到提高纯度的目的。结果，我们惊奇地发现，经成盐后，产物即已达到较高的纯度，如将这些盐进一步进行重结晶，可以达到相当高的纯度。上述盐可以直接与原碳酸四乙酯反应制备咪唑衍生物。
本发明的制备过程如下阶段一将3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品，在适当的溶剂中，如水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、草酸等有机酸，进行成盐反应，反应的温度为室温至回流。成盐后得到的产物在水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等或它们的混合溶液进行纯化，或不经纯化直接用于下步反应。
阶段二将阶段一得到的经纯化或不经纯化的盐，与原碳酸烷基酯、羰基化试剂或硫代羰基化试剂或异硫氰酸酯反应，制备咪唑衍生物或其盐。
本发明的特征是经上述成盐反应后，经纯化或不经纯化，即可使成盐产物纯度即可达到足够高，进而达到经济、高效纯化制备咪唑衍生物或其盐的中间体的目的，并可用成盐产物直接制备咪唑衍生物。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例实施例1制备3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐在2升三口瓶中，加入100.0克按照欧洲专利EP459136A1或期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”中描述的方法制备的中间体3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品，1000毫升乙醇，搅拌溶解后，滴加6N盐酸调pH为2，析出棕黄色固体。冰浴下搅拌2小时后，抽滤，45℃真空干燥至恒重，得浅棕色固体粉末75.0克，熔点163～166℃，HPLC纯度91％。
实施例2将20.0克按照实施例1中描述的方法制备的3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐粗品于丙酮-水溶液中重结晶，得淡黄色固体粉末17.5克，熔点163～164.5℃，HPLC纯度98％。
实施例3制备1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯250毫升三口瓶中，加入10.0克按照实施例1中描述的方法制备的3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐，25毫升原碳酸四乙酯，2毫升乙酸，搅拌升温，于85～90℃反应30分钟后，降至室温，依次加入40毫升甲醇，6N氢氧化钠5毫升，水100ml，放置1小时后过滤，冰冷甲醇10毫升洗涤，烘干。将所得淡土黄色固体于乙酸乙酯-氯仿混合液中重结晶，得淡黄色晶体9.0克。
实施例4用依照实施例2方法制备的3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐10.0克，依照实施例3的方法制备1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，得淡黄色晶体10.5克。
实施例5用实施例1的方法，将10.0克3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品溶于100毫升乙醇中，用4N硫酸调pH为2，析出深棕黄色固体。经同样的后处理方法，得到硫酸盐粗品6.0克，HPLC纯度85％。异丙醇中重结晶，得到浅棕黄色固体4.6克，HPLC纯度94％。按照实施例4的方法在原碳酸四乙酯反应，得到3.5克1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。
实施例6将10.0克3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品与5.0克马来酸加入80毫升乙醇中，回流30分钟后，热滤，滤液低温放置，析出浅黄色固体。过滤，干燥，得马来酸盐粗品5.5克，HPLC纯度95％。乙醇中重结晶，得到淡黄色固体4.0克，HPLC纯度98％。按照实施例4的方法在原碳酸四乙酯反应，得到3.6克1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。
权利要求
1.一种下式(I)的化合物或其盐的制备方法， 式(I)式中，R1是羧基或其酯基、其酰胺基或能形成阴离子或转化成阴离子的基团；R2是可取代的烷基；R3是能成阴离子或能转化成阴离子的基团n是整数1或2。该方法的特征为使式(II)的化合物与原碳酸烷基酯、羰基化试剂或硫代羰基化试剂或异硫氰酸酯反应，制备式(I)的化合物或其盐。 式(II)式中各基团定义同上，Y代表无机酸或有机酸，n为1～3的整数。
2.权利要求1所述的方法，其中R1是式-CO-A，式中A是羟基、可取代的氨基或可取代的烷氧基。
3.权利要求2所述的方法，其中A是可取代的烷氧基，优选甲氧基或乙氧基。
4.权利要求1所述的方法，其中R2是可取代的C1～8的直链或支链低级烷基。
5.权利要求1所述的方法，其中R2是乙基。
6.权利要求1所述的方法，其中R3是用可取代的低级烷基或酰基保护的羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺、磷酸、磺酸、或C1～4低级烷氧羰基。
7.权利要求6所述的方法，其中R3是用可取代的低级烷基或酰基保护的四唑基。
8.权利要求1所述的方法，其中Y所代表的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等公知的能与碱成盐的无机酸或有机酸，但不仅限于上述酸。
9.制备式(II)化合物的方法，该方法包括用式(III)化合物与权利要求6中所述的Y所代表的酸，经成盐反应制备。 式(III)式中各基团定义同前。
10.权利要求7所述的方法，其中成盐反应在公知的成盐反应溶液中进行，包括水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等或它们的混合溶液，但不限于上述溶液。
全文摘要
一种下式(I)的苯并咪唑衍生物的制备方法，其中各基团如说明书所示。所述衍生物可用于制备血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦酯。
文档编号A61P9/00GK1534025SQ0312145
公开日2004年10月6日 申请日期2003年3月31日 优先权日2003年3月31日
发明者李彦, 刘昆, 陈曲, 李 彦 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及可用于制备血管紧张素II拮抗剂的苯并咪唑衍生物的制备方法。
背景技术：
高血压病为最常见的心血管疾病，并常常引起冠状动脉粥状硬化和脑血管硬化而危及生命。据统计，约有20％成人患有高血压，其中在确诊患者中，有75％未能得到有效治疗，因高血压死亡者约占心血管疾病的50％，且发病率呈逐年上升趋势。高血压是冠心病、脑血管疾病、肾血管疾病的主要致病因素，也是成人死亡、病残的主要原因。服用抗血压药物是治疗高血压疾病的有效手段。
治疗高血压的药物已先后开发了噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、α-受体阻滞剂和最近出现的新型抗高血压药——血管紧张素II受体拮抗剂(AT receptorantagonist，ATR)。其中ACEI和ATR是当前最重要的两类高血压药物。
沙坦类药物是血管紧张素II受体拮抗剂，其中已上市的有依贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。此类药物均为咪唑类衍生物。
坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药，由日本武田公司和瑞典Astra公司共同开发。因其独特的药效特点和良好的临床使用效果而被认为具有极其广阔的市场前景。
已经公开的坎地沙坦酯的制备方法主要有三种，其中适于工业化生产的制备方法如下
该方法在欧洲专利EP459136A1，美国专利US5196444及期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”中均有描述。在上述描述中，重要中间体1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备是按照如下方法进行的 在上述的方法中，制备1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的前步中阀体3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯是较难进行纯化的，必须经过柱层析后再进行重结晶，才能得到较高的纯度。如在欧洲专利EP459136A1、期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”的描述中，是将3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯的粗品经柱层析分离后，再于异丙醚中重结晶从而得到较纯的产物的。而柱层析纯化方法在工业化生产中因其成本高、效率低而需尽量避免。因此有必要寻找一种经济、高效的制备方法。
发明目的本发明的目的是提供一种经济、高效的苯并咪唑衍生物的制备方法。
发明内容
如前所述，在制备血管紧张素II拮抗剂坎地沙坦酯的方法中，制备重要中间体1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的前步中间体3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯是较难进行纯化的，在已知的方法中，必须经过柱层析后再进行重结晶，才能得到较高的纯度。而柱层析纯化方法用于工业化生产则存在成本高、效率低的缺点，因此是应当尽量避免的。
将化合物制备成盐的形式，改变其理化性质，尤其是溶解性，进而通过在不同溶剂中重结晶等纯化方式，达到对产物纯化目的的方法，是一种公知的方法。3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯较难纯化，但在其分子结构中，存在易于成盐的氨基，因此我们尝试将其粗品与有机酸或无机酸制备成盐，再对成盐产物用重结晶等方式进行纯化，以达到提高纯度的目的。结果，我们惊奇地发现，经成盐后，产物即已达到较高的纯度，如将这些盐进一步进行重结晶，可以达到相当高的纯度。上述盐可以直接与原碳酸四乙酯反应制备咪唑衍生物。
本发明的制备过程如下阶段一将3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品，在适当的溶剂中，如水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、草酸等有机酸，进行成盐反应，反应的温度为室温至回流。成盐后得到的产物在水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等或它们的混合溶液进行纯化，或不经纯化直接用于下步反应。
阶段二将阶段一得到的经纯化或不经纯化的盐，与原碳酸烷基酯、羰基化试剂或硫代羰基化试剂或异硫氰酸酯反应，制备咪唑衍生物或其盐。
本发明的特征是经上述成盐反应后，经纯化或不经纯化，即可使成盐产物纯度即可达到足够高，进而达到经济、高效纯化制备咪唑衍生物或其盐的中间体的目的，并可用成盐产物直接制备咪唑衍生物。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例实施例1制备3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐在2升三口瓶中，加入100.0克按照欧洲专利EP459136A1或期刊“Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，2182.”中描述的方法制备的中间体3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品，1000毫升乙醇，搅拌溶解后，滴加6N盐酸调pH为2，析出棕黄色固体。冰浴下搅拌2小时后，抽滤，45℃真空干燥至恒重，得浅棕色固体粉末75.0克，熔点163～166℃，HPLC纯度91％。
实施例2将20.0克按照实施例1中描述的方法制备的3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐粗品于丙酮-水溶液中重结晶，得淡黄色固体粉末17.5克，熔点163～164.5℃，HPLC纯度98％。
实施例3制备1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯250毫升三口瓶中，加入10.0克按照实施例1中描述的方法制备的3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐，25毫升原碳酸四乙酯，2毫升乙酸，搅拌升温，于85～90℃反应30分钟后，降至室温，依次加入40毫升甲醇，6N氢氧化钠5毫升，水100ml，放置1小时后过滤，冰冷甲醇10毫升洗涤，烘干。将所得淡土黄色固体于乙酸乙酯-氯仿混合液中重结晶，得淡黄色晶体9.0克。
实施例4用依照实施例2方法制备的3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐10.0克，依照实施例3的方法制备1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，得淡黄色晶体10.5克。
实施例5用实施例1的方法，将10.0克3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品溶于100毫升乙醇中，用4N硫酸调pH为2，析出深棕黄色固体。经同样的后处理方法，得到硫酸盐粗品6.0克，HPLC纯度85％。异丙醇中重结晶，得到浅棕黄色固体4.6克，HPLC纯度94％。按照实施例4的方法在原碳酸四乙酯反应，得到3.5克1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。
实施例6将10.0克3-氨基-2-[[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基]苯甲酸甲酯粗品与5.0克马来酸加入80毫升乙醇中，回流30分钟后，热滤，滤液低温放置，析出浅黄色固体。过滤，干燥，得马来酸盐粗品5.5克，HPLC纯度95％。乙醇中重结晶，得到淡黄色固体4.0克，HPLC纯度98％。按照实施例4的方法在原碳酸四乙酯反应，得到3.6克1-[(2`-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。
权利要求
1.一种下式(I)的化合物或其盐的制备方法， 式(I)式中，R1是羧基或其酯基、其酰胺基或能形成阴离子或转化成阴离子的基团；R2是可取代的烷基；R3是能成阴离子或能转化成阴离子的基团n是整数1或2。该方法的特征为使式(II)的化合物与原碳酸烷基酯、羰基化试剂或硫代羰基化试剂或异硫氰酸酯反应，制备式(I)的化合物或其盐。 式(II)式中各基团定义同上，Y代表无机酸或有机酸，n为1～3的整数。
2.权利要求1所述的方法，其中R1是式-CO-A，式中A是羟基、可取代的氨基或可取代的烷氧基。
3.权利要求2所述的方法，其中A是可取代的烷氧基，优选甲氧基或乙氧基。
4.权利要求1所述的方法，其中R2是可取代的C1～8的直链或支链低级烷基。
5.权利要求1所述的方法，其中R2是乙基。
6.权利要求1所述的方法，其中R3是用可取代的低级烷基或酰基保护的羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺、磷酸、磺酸、或C1～4低级烷氧羰基。
7.权利要求6所述的方法，其中R3是用可取代的低级烷基或酰基保护的四唑基。
8.权利要求1所述的方法，其中Y所代表的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等公知的能与碱成盐的无机酸或有机酸，但不仅限于上述酸。
9.制备式(II)化合物的方法，该方法包括用式(III)化合物与权利要求6中所述的Y所代表的酸，经成盐反应制备。 式(III)式中各基团定义同前。
10.权利要求7所述的方法，其中成盐反应在公知的成盐反应溶液中进行，包括水、醇类、醚类、卤代烃类、酯类等或它们的混合溶液，但不限于上述溶液。
全文摘要
一种下式(I)的苯并咪唑衍生物的制备方法，其中各基团如说明书所示。所述衍生物可用于制备血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦酯。
文档编号A61P9/00GK1534025SQ0312145
公开日2004年10月6日 申请日期2003年3月31日 优先权日2003年3月31日
发明者李彦, 刘昆, 陈曲, 李 彦 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司
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