左亚叶酸及其钙盐的制备方法
专利名称：左亚叶酸及其钙盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种(6S)-亚叶酸及其钙盐的制备方法，尤其是(6S)-亚叶酸钙的直接制备方法，它主要用于抗贫血和肿瘤药物的解毒拮抗剂等。
背景技术：
在中国专利公报中公开有两项关于左旋亚叶酸钙的制备方法发明专利，专利号分别为88102709.X和89109727.9。其它的相关技术在国外的专业技术杂志上也有类似的公开。但目前所有的技术公开均可归纳为两种(6S)-亚叶酸钙的制备工艺路线，路线<一>为中间体拆分法由(6RS)-四氢叶酸拆分可得(6S)-四氢叶酸，经环合得(6R)-5，10-亚甲基四氢叶酸，或直接由(6RS)-5，10-亚甲基四氢叶酸进行拆分得到(6R)-5，10-亚甲基四氢叶酸②，再经水解即得(6S)-亚叶酸钙。路线<二>与中国专利88102709一样，直接用外消旋亚叶酸钙通过调节PH呈碱性，利用(6S)-亚叶酸钙溶解度比(6R)-亚叶酸钙小从而先析出的办法，进行拆分得到(6S)-亚叶酸钙。经过实验证实，两种方法均可以得到比旋度-10～-15的(6S)-亚叶酸钙。路线<一> 或者是直接由(6RS)-5，10-亚甲基四氢叶酸进行拆分得到(6R)-5，10-亚甲基四氢叶酸，再经水解即得(6S)-亚叶酸钙 路线<二> 但上述两种制备方法，相对工艺复杂，工业化生产难以保证，且制造成本较高，制药的效率较低。
所述的吸附剂选用如硅胶、蛋白硅胶等硅胶类；或选用如活性氧化铝、碱性氧化铝等氧化铝类；或选用如微晶纤维素、DEAE纤维素等纤维素类；或活性碳、硅酸镁、硅镁型吸附剂。
所述的由以上吸附剂中的至少一种构成5cm×120cm的吸附柱并进行柱层析方法，对(6RS)-亚叶酸及其钙盐进行分离。
所述的进行吸附柱上柱的(6RS)-亚叶酸及其钙盐为先溶于热水后再冷却而成的溶液。
所述的吸附柱选用的洗脱剂中的缓冲溶液为如EDTA盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、铵盐及其混合物中的至少一种；本发明制备(6S)-亚叶酸及其钙盐的方法简单有效，且容易工业化生产，收效也高，
实例1取颗粒大小合适的DEAE纤维素上柱(5cm×120cm)，用PH8.5的EDTA-2Na缓冲溶液冲洗干净；取30g(6RS)-亚叶酸钙溶于200ml热水中，冷却后上柱，用PH8.5的EDTA-2Na缓冲溶液冲洗，用蛋白硅胶柱的HPLC检测，收集(6S)-亚叶酸盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸钙，再用水重结晶1～3次得99％以上的(6S)-亚叶酸钙。
实例2取颗粒大小合适的硅酸镁吸附剂上柱(5cm×120cm)，用PH8.5～9.0的铵盐缓冲溶液冲洗干净；取30g(6RS)-亚叶酸钙溶于200ml热水中，冷却后上柱，用PH9.0的铵盐缓冲溶液冲洗，用蛋白硅胶柱的HPLC检测，收集(6S)-亚叶酸盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸钙，再用水重结晶1～3次得99％以上的(6S)-亚叶酸钙。
实例3，取颗粒大小合适的碱性氧化铝吸附剂上柱(5cm×120cm)，用水溶液冲洗干净；取30g(6RS)-亚叶酸钙溶于200ml热水中，冷却后上柱，用水溶液冲洗，用蛋白硅胶柱的HPLC检测，收集(6S)-亚叶酸盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸钙，再用水重结晶1～3次得99％以上的(6S)-亚叶酸钙。
权利要求
1.一种左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于它是选用中性或偏碱性吸附剂上柱构成吸附柱，将(6RS)-亚叶酸及其钙盐溶解后上柱，再用水、有机溶剂或PH6.0-11.0的缓冲溶液及其混合溶液作为洗脱剂进行冲洗，收集(6S)-亚叶酸及其钙盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸及其钙盐，再用水重结晶1-3次得99％以上的(6S)亚叶酸及其钙盐。
2.根据权利要求1所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的吸附剂选用如硅胶、蛋白硅胶等硅胶类；或选用如活性氧化铝、碱性氧化铝等氧化铝类；或选用如微晶纤维素、DEAE纤维素等纤维素类；或活性碳、硅酸镁、硅镁型吸附剂。
3.根据权利要求2所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的由以上吸附剂中的至少一种构成5cm×120cm的吸附柱并进行柱层析分离方法，对(6RS)-亚叶酸及其钙盐进行分离。
4.根据权利要求1或2或3所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的吸附柱上柱的(6RS)-亚叶酸及其钙盐为先溶于热水后再冷却而成的溶液。
5.根据权利要求4所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的吸附柱选用的洗脱剂中的缓冲溶液为如EDTA盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、铵盐及其混合物中的至少一种；
6.根据权利要求1所述的左亚叶酸及其钙盐用于抗贫血和肿瘤药物和解毒拮抗剂。
全文摘要
一种左亚叶酸及其钙盐的制备方法，它是选用中性或偏碱性吸附剂上柱构成吸附柱，将(6RS)—亚叶酸及其钙盐溶解后上柱，再用洗脱剂进行冲洗，收集(6S)—亚叶酸及其钙盐含量大于80％时的溶液，调节pH7.0，加入乙醇析出得(6S)—亚叶酸及其钙盐，再用水重结晶1－3次得99％以上的(6S)－亚叶酸及其钙盐。它具有方法简单有效，容易工业化生产，制备的收效高，成本低等特点。
文档编号A61P7/00GK1456561SQ0312153
公开日2003年11月19日 申请日期2003年4月1日 优先权日2003年4月1日
发明者姚培元, 黄羿 申请人:杭州华卫制药技术开发有限公司, 湖州展望化学药业有限公司
技术领域：
本发明涉及的是一种(6S)-亚叶酸及其钙盐的制备方法，尤其是(6S)-亚叶酸钙的直接制备方法，它主要用于抗贫血和肿瘤药物的解毒拮抗剂等。
背景技术：
在中国专利公报中公开有两项关于左旋亚叶酸钙的制备方法发明专利，专利号分别为88102709.X和89109727.9。其它的相关技术在国外的专业技术杂志上也有类似的公开。但目前所有的技术公开均可归纳为两种(6S)-亚叶酸钙的制备工艺路线，路线<一>为中间体拆分法由(6RS)-四氢叶酸拆分可得(6S)-四氢叶酸，经环合得(6R)-5，10-亚甲基四氢叶酸，或直接由(6RS)-5，10-亚甲基四氢叶酸进行拆分得到(6R)-5，10-亚甲基四氢叶酸②，再经水解即得(6S)-亚叶酸钙。路线<二>与中国专利88102709一样，直接用外消旋亚叶酸钙通过调节PH呈碱性，利用(6S)-亚叶酸钙溶解度比(6R)-亚叶酸钙小从而先析出的办法，进行拆分得到(6S)-亚叶酸钙。经过实验证实，两种方法均可以得到比旋度-10～-15的(6S)-亚叶酸钙。路线<一> 或者是直接由(6RS)-5，10-亚甲基四氢叶酸进行拆分得到(6R)-5，10-亚甲基四氢叶酸，再经水解即得(6S)-亚叶酸钙 路线<二> 但上述两种制备方法，相对工艺复杂，工业化生产难以保证，且制造成本较高，制药的效率较低。
所述的吸附剂选用如硅胶、蛋白硅胶等硅胶类；或选用如活性氧化铝、碱性氧化铝等氧化铝类；或选用如微晶纤维素、DEAE纤维素等纤维素类；或活性碳、硅酸镁、硅镁型吸附剂。
所述的由以上吸附剂中的至少一种构成5cm×120cm的吸附柱并进行柱层析方法，对(6RS)-亚叶酸及其钙盐进行分离。
所述的进行吸附柱上柱的(6RS)-亚叶酸及其钙盐为先溶于热水后再冷却而成的溶液。
所述的吸附柱选用的洗脱剂中的缓冲溶液为如EDTA盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、铵盐及其混合物中的至少一种；本发明制备(6S)-亚叶酸及其钙盐的方法简单有效，且容易工业化生产，收效也高，
实例1取颗粒大小合适的DEAE纤维素上柱(5cm×120cm)，用PH8.5的EDTA-2Na缓冲溶液冲洗干净；取30g(6RS)-亚叶酸钙溶于200ml热水中，冷却后上柱，用PH8.5的EDTA-2Na缓冲溶液冲洗，用蛋白硅胶柱的HPLC检测，收集(6S)-亚叶酸盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸钙，再用水重结晶1～3次得99％以上的(6S)-亚叶酸钙。
实例2取颗粒大小合适的硅酸镁吸附剂上柱(5cm×120cm)，用PH8.5～9.0的铵盐缓冲溶液冲洗干净；取30g(6RS)-亚叶酸钙溶于200ml热水中，冷却后上柱，用PH9.0的铵盐缓冲溶液冲洗，用蛋白硅胶柱的HPLC检测，收集(6S)-亚叶酸盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸钙，再用水重结晶1～3次得99％以上的(6S)-亚叶酸钙。
实例3，取颗粒大小合适的碱性氧化铝吸附剂上柱(5cm×120cm)，用水溶液冲洗干净；取30g(6RS)-亚叶酸钙溶于200ml热水中，冷却后上柱，用水溶液冲洗，用蛋白硅胶柱的HPLC检测，收集(6S)-亚叶酸盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸钙，再用水重结晶1～3次得99％以上的(6S)-亚叶酸钙。
权利要求
1.一种左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于它是选用中性或偏碱性吸附剂上柱构成吸附柱，将(6RS)-亚叶酸及其钙盐溶解后上柱，再用水、有机溶剂或PH6.0-11.0的缓冲溶液及其混合溶液作为洗脱剂进行冲洗，收集(6S)-亚叶酸及其钙盐含量大于80％时的溶液，调节PH7.0，加入乙醇析出得(6S)-亚叶酸及其钙盐，再用水重结晶1-3次得99％以上的(6S)亚叶酸及其钙盐。
2.根据权利要求1所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的吸附剂选用如硅胶、蛋白硅胶等硅胶类；或选用如活性氧化铝、碱性氧化铝等氧化铝类；或选用如微晶纤维素、DEAE纤维素等纤维素类；或活性碳、硅酸镁、硅镁型吸附剂。
3.根据权利要求2所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的由以上吸附剂中的至少一种构成5cm×120cm的吸附柱并进行柱层析分离方法，对(6RS)-亚叶酸及其钙盐进行分离。
4.根据权利要求1或2或3所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的吸附柱上柱的(6RS)-亚叶酸及其钙盐为先溶于热水后再冷却而成的溶液。
5.根据权利要求4所述的左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其特征在于所述的吸附柱选用的洗脱剂中的缓冲溶液为如EDTA盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、铵盐及其混合物中的至少一种；
6.根据权利要求1所述的左亚叶酸及其钙盐用于抗贫血和肿瘤药物和解毒拮抗剂。
全文摘要
一种左亚叶酸及其钙盐的制备方法，它是选用中性或偏碱性吸附剂上柱构成吸附柱，将(6RS)—亚叶酸及其钙盐溶解后上柱，再用洗脱剂进行冲洗，收集(6S)—亚叶酸及其钙盐含量大于80％时的溶液，调节pH7.0，加入乙醇析出得(6S)—亚叶酸及其钙盐，再用水重结晶1－3次得99％以上的(6S)－亚叶酸及其钙盐。它具有方法简单有效，容易工业化生产，制备的收效高，成本低等特点。
文档编号A61P7/00GK1456561SQ0312153
公开日2003年11月19日 申请日期2003年4月1日 优先权日2003年4月1日
发明者姚培元, 黄羿 申请人:杭州华卫制药技术开发有限公司, 湖州展望化学药业有限公司
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