复方双氯芬酸钠缓释制剂的制作方法
专利名称：复方双氯芬酸钠缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方缓释制剂及其制备工艺，特别是双氯芬酸钠和维生素B1B6B12组成的复方缓释制剂，以及该复方缓释制剂在医疗中的应用。
维生素是一类维持机体正常代谢和身体健康必不可少的低分子有机化合物，他们在人体内含量甚微，大部分维生素在人体内不能合成，或合成量不足。因此不能满足机体需要，机体需要从外界不断摄取。若维生素摄取量不够，则会出现一系列维生素缺乏症状。维生素B族物质可作为周围神经炎、长期慢性炎症、发热等病症的辅助治疗。目前临床上，在使用非甾体药物解热、消炎、镇痛时，常给予维生素B族物质，作为辅助治疗。默克(德国)公司生产的Neurofenac胶囊，就是在双氯芬酸钠中加入了一定量的维生素B1B6B12，临床实验证明，较单用双氯芬酸钠，Neurofenac有更好的疗效。
但Neurofenac中双氯芬酸钠为普通片剂，起效迅速，对急性疼痛有很好、很快的控制，但普通片剂排出也快，对于急性疼痛控制后的慢性疼痛，一天需要多次给药，给病人带不服用上的不方便，也增加了病人的经济负担。
本发明提供了一天只需要一次给药的双氯芬酸钠和维生素B1B6B12组成的复方制剂，本发明的复方制剂，含有有效量的双氯芬酸钠和维生素B1B6B12，通过将双氯芬酸钠制成缓释部分再和维生素B1B6B12混合制成适合口服的制剂。
本发明的复方制剂，还含有药物可接受的载体，其中活性成分双氯芬酸钠和维生素B1B6B12占制剂总重量的1-99％，药物可接受的载体占制剂总重量的1-99％。所述药物可接受的载体是制药用的粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他可药用辅料。
本发明的复方制剂，可以是适宜口服的任何可达到本发明目的的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂质体、丸剂等，优选的是片剂、胶囊剂。
本发明的复方制剂，每剂中可含有，双氯芬酸钠是10-200mg，维生素B1是10-200mg，维生素B6是10-200mg，维生素B12是0.1-1mg。所述每剂指每片或每粒胶囊。
在将双氯芬酸钠制成缓释部分时，使用的是药用缓释材料，缓释材料可使用纤维素类，吡咯烷酮类、聚醇类、海藻酸类、硬脂酸类，在使用时可以选择它们的一种或一种以上的混合聚合物，具体可以是但不限于下述物质羟丙甲基纤维素(K4MK100M)、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯等。
以下为本发明的片剂的制备方法将双氯芬酸钠与制药用成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他可药用辅料。
优选的将双氯芬酸钠与适宜的缓释材料、填充剂、崩解剂等药用成分混合均匀，加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒。所得颗粒烘干至一定程度，加入适量润滑剂，压制成适合规格和大小的片剂。
将一定量的维生素B1B6B12与适量的填充剂、粘合剂、崩接剂、润滑剂等药用成分混合均匀，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释片剂混合，压制成双层片。即得该发明所述的复方缓释双层片。
该复方缓释双层片，其中，一层为双氯芬酸钠缓释层，其在体内的释放为24小时缓释释放；一层为维生素B1B6B12常释层，其体内的释放符合普通片剂释放模型。
以下为本发明的胶囊的制备方法按上述复方缓释双层片中双氯芬酸钠缓释片的材料和制备工艺，压制5-6mm的双氯芬酸钠缓释小片。
将一定量的维生素B1B6B12粉末与适量的填充剂、润滑剂等混合均匀与上述所得的双氯芬酸钠缓释小片一起填充硬胶囊，即得该发明所述的复方双氯芬酸钠缓释胶囊。
该复方缓释胶囊，其中，每粒胶囊中含有一片双氯芬酸钠缓释小片，在体内双氯芬酸钠为24小时缓释释放；维生素B1B6B12为粉末状，在体内符合普通胶囊释放模型。
双氯芬酸钠也可制成缓释小丸，再与维生素B1B6B12粉末混合均匀，填充胶囊，即得复方双氯芬酸钠缓释胶囊。
双氯芬酸钠缓释小丸的制备如下所述将双氯芬酸钠与适宜的组分，包括粘合剂、填充剂等混合均匀，经过适当处理，制成合适的核心小丸。所述核心小丸可以经过挤出/滚圆工艺制备，所得核心小丸用于进一步的加工。
另外，可用惰性种核加层法、粉末层积法、流化床悬浮包衣法等工艺，制备含活性物质的核心微丸，所得核心微丸用于进一步加工。
使用合适的包衣技术，将一种或多种缓释材料涂布于上述核心小丸上，即得双氯芬酸钠缓释微丸。缓释材料可分散或溶解在水中或合适的有机溶剂中。作为缓释包衣层可使用一种或多种下列聚合物，但不限于下述物质醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、Eudragit NE 30D、Eudragit RL 100、Eudragit RS 100等。
缓释包衣层可含可药用的增塑剂以便获得所需要的机械强度如缓释层的硬度和弹性。所述增塑剂可包括但不限制于邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、鲸蜡醇或其他增塑剂。在该缓释层中也可包含添加剂如分散剂、着色剂、抗粘剂等。
将一定量的维生素B1B6B12粉末与适量的填充剂、润滑剂等混合均匀，与上述所得的双氯芬酸钠缓释小丸一起填充硬胶囊，即得该发明所述的复方双氯芬酸钠缓释胶囊该复方缓释胶囊，其中，双氯芬酸钠为缓释微丸，其在体内的释放为24小时缓慢释放；维生素B1B6B12为粉末状，在体内符合普通胶囊释放模型。
本发明的复方制剂，可达到一天给药一次即可全天控制疼痛的效果，较病人使用Neurofenac会更方便，经济上更划算，同时副作用较普通释放的Neurofenac制剂有所降低，制剂也非常的稳定。
实施例1处方双氯芬酸钠 50gHPMCK15M35gEC 15g乳糖 55g微晶纤维素 80g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液 适量制备工艺将双氯芬酸钠50g、HPMC35g、EC15g、微晶纤维素45g、乳糖30g混合均匀，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片。
将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素35g、乳糖20g混合均匀，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释片一起压制双层片，即得复方酸氯芬酸钠缓释片。
实施例2处方双氯芬酸钠 50gHPMCK15M15g
EC25g乳糖 15g微晶纤维素30g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液 适量制备工艺将双氯芬酸钠50g、HPMC 15g、EC 25g、微晶纤维素15g混合均匀，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，用6mm冲模压片。
将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素15g、乳糖15g混合均匀，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释小片一起填装1号硬胶囊，即得本发明所述的复方缓释胶囊。
实施例3处方双氯芬酸钠 50g乳糖50g微晶纤维素 50g10％PVP溶液 适量Eudragit NE 30D 16.5g滑石粉 1.5g纯水80ml维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁1.8g制备工艺用10％PVP作粘合剂，通过挤出/滚圆法制备双氯芬酸钠含药丸芯，所得含药小丸烘干，置离心包衣造粒机中，用配制的Eudragit NE30D包衣液包衣。即得双氯芬酸钠缓释小丸。再将所得的双氯芬酸芬酸钠缓释小丸与经过适当处理的维生素B1B6B12混合填装胶囊，即得本发明所述的复方缓释胶囊。
权利要求
1.一种复方缓释制剂，其特征在于，该复方缓释制剂由缓释的双氯芬酸钠与维生素B1，维生素B6，维生素B12，以及药物可接受的载体组成。
2.权利要求1的复方缓释制剂，其特征在于，该复方缓释制剂中，双氯芬酸钠为缓释，维生素B1，维生素B6，维生素B12为常释。
3.权利要求1的复方缓释制剂是片剂或胶囊剂，每剂中含有，双氯芬酸钠10-200mg，维生素B110-200mg，维生素B610-200mg，维生素B120.1-1mg。
4.权利要求3的复方缓释制剂，为双层片，一层为双氯芬酸钠缓释层，另一层为维生素B1，维生素B6，维生素B12常释层。
5.权利要求3的复方缓释制剂，其中双氯芬酸钠为缓释小片，维生素B1，维生素B6，维生素B12为粉末，置于同一胶囊中。
6.权利要求4的复方缓释制剂，其中双氯芬酸钠为缓释小丸，维生素B1，维生素B6，维生素B12为粉末，置于同一胶囊中。
7.权利要求4-6的复方缓释制剂，其中缓释的双氯芬酸钠所用缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RL100、Eudragit RS100。
8.权利要求3的复方缓释制剂，是片剂，由双氯芬酸钠 50gHPMCK15M35gEC15g乳糖 55g微晶纤维素 80g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液适量制成，其制备方法如下，将双氯芬酸钠50g、HPMC35g、EC15g、微晶纤维素45g、乳糖30g混合，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片。将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素35g、乳糖20g混合，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释片一起压制双层片。
9.权利要求3的复方缓释制剂，是胶囊剂，由双氯芬酸钠 50gHPMCK15M15gEC 25g乳糖15g微晶纤维素 30g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液 适量制成，其制备方法如下，将双氯芬酸钠50g、HPMC 15g、EC 25g、微晶纤维素15g混合，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片。将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素15g、乳糖15g混合，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释小片一起填装胶囊。
10.权利要求3的复方缓释制剂，是胶囊剂，由双氯芬酸钠 50g乳糖 50g微晶纤维素 50g10％PVP溶液 适量Eudragit NE 30D 16.5g滑石粉 1.5g纯水 80ml维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁1.8g制成，其制备方法如下，用10％PVP作粘合剂，通过挤出/滚圆法制备双氯芬酸钠含药丸芯，所得含药小丸烘干，置离心包衣造粒机中，用配制的Eudragit NE30D包衣液包衣，即得双氯芬酸钠缓释小丸，再将所得的双氯芬酸芬酸钠缓释小丸与维生素B1B6B12混合填装胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种复方双氯芬酸钠缓释制剂及其制备工艺，特别是双氯芬酸钠和维生素B
文档编号A61K31/7135GK1452983SQ0312392
公开日2003年11月5日 申请日期2003年5月20日 优先权日2003年5月20日
发明者贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种复方缓释制剂及其制备工艺，特别是双氯芬酸钠和维生素B1B6B12组成的复方缓释制剂，以及该复方缓释制剂在医疗中的应用。
维生素是一类维持机体正常代谢和身体健康必不可少的低分子有机化合物，他们在人体内含量甚微，大部分维生素在人体内不能合成，或合成量不足。因此不能满足机体需要，机体需要从外界不断摄取。若维生素摄取量不够，则会出现一系列维生素缺乏症状。维生素B族物质可作为周围神经炎、长期慢性炎症、发热等病症的辅助治疗。目前临床上，在使用非甾体药物解热、消炎、镇痛时，常给予维生素B族物质，作为辅助治疗。默克(德国)公司生产的Neurofenac胶囊，就是在双氯芬酸钠中加入了一定量的维生素B1B6B12，临床实验证明，较单用双氯芬酸钠，Neurofenac有更好的疗效。
但Neurofenac中双氯芬酸钠为普通片剂，起效迅速，对急性疼痛有很好、很快的控制，但普通片剂排出也快，对于急性疼痛控制后的慢性疼痛，一天需要多次给药，给病人带不服用上的不方便，也增加了病人的经济负担。
本发明提供了一天只需要一次给药的双氯芬酸钠和维生素B1B6B12组成的复方制剂，本发明的复方制剂，含有有效量的双氯芬酸钠和维生素B1B6B12，通过将双氯芬酸钠制成缓释部分再和维生素B1B6B12混合制成适合口服的制剂。
本发明的复方制剂，还含有药物可接受的载体，其中活性成分双氯芬酸钠和维生素B1B6B12占制剂总重量的1-99％，药物可接受的载体占制剂总重量的1-99％。所述药物可接受的载体是制药用的粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他可药用辅料。
本发明的复方制剂，可以是适宜口服的任何可达到本发明目的的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂质体、丸剂等，优选的是片剂、胶囊剂。
本发明的复方制剂，每剂中可含有，双氯芬酸钠是10-200mg，维生素B1是10-200mg，维生素B6是10-200mg，维生素B12是0.1-1mg。所述每剂指每片或每粒胶囊。
在将双氯芬酸钠制成缓释部分时，使用的是药用缓释材料，缓释材料可使用纤维素类，吡咯烷酮类、聚醇类、海藻酸类、硬脂酸类，在使用时可以选择它们的一种或一种以上的混合聚合物，具体可以是但不限于下述物质羟丙甲基纤维素(K4MK100M)、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯等。
以下为本发明的片剂的制备方法将双氯芬酸钠与制药用成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他可药用辅料。
优选的将双氯芬酸钠与适宜的缓释材料、填充剂、崩解剂等药用成分混合均匀，加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒。所得颗粒烘干至一定程度，加入适量润滑剂，压制成适合规格和大小的片剂。
将一定量的维生素B1B6B12与适量的填充剂、粘合剂、崩接剂、润滑剂等药用成分混合均匀，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释片剂混合，压制成双层片。即得该发明所述的复方缓释双层片。
该复方缓释双层片，其中，一层为双氯芬酸钠缓释层，其在体内的释放为24小时缓释释放；一层为维生素B1B6B12常释层，其体内的释放符合普通片剂释放模型。
以下为本发明的胶囊的制备方法按上述复方缓释双层片中双氯芬酸钠缓释片的材料和制备工艺，压制5-6mm的双氯芬酸钠缓释小片。
将一定量的维生素B1B6B12粉末与适量的填充剂、润滑剂等混合均匀与上述所得的双氯芬酸钠缓释小片一起填充硬胶囊，即得该发明所述的复方双氯芬酸钠缓释胶囊。
该复方缓释胶囊，其中，每粒胶囊中含有一片双氯芬酸钠缓释小片，在体内双氯芬酸钠为24小时缓释释放；维生素B1B6B12为粉末状，在体内符合普通胶囊释放模型。
双氯芬酸钠也可制成缓释小丸，再与维生素B1B6B12粉末混合均匀，填充胶囊，即得复方双氯芬酸钠缓释胶囊。
双氯芬酸钠缓释小丸的制备如下所述将双氯芬酸钠与适宜的组分，包括粘合剂、填充剂等混合均匀，经过适当处理，制成合适的核心小丸。所述核心小丸可以经过挤出/滚圆工艺制备，所得核心小丸用于进一步的加工。
另外，可用惰性种核加层法、粉末层积法、流化床悬浮包衣法等工艺，制备含活性物质的核心微丸，所得核心微丸用于进一步加工。
使用合适的包衣技术，将一种或多种缓释材料涂布于上述核心小丸上，即得双氯芬酸钠缓释微丸。缓释材料可分散或溶解在水中或合适的有机溶剂中。作为缓释包衣层可使用一种或多种下列聚合物，但不限于下述物质醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、Eudragit NE 30D、Eudragit RL 100、Eudragit RS 100等。
缓释包衣层可含可药用的增塑剂以便获得所需要的机械强度如缓释层的硬度和弹性。所述增塑剂可包括但不限制于邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、鲸蜡醇或其他增塑剂。在该缓释层中也可包含添加剂如分散剂、着色剂、抗粘剂等。
将一定量的维生素B1B6B12粉末与适量的填充剂、润滑剂等混合均匀，与上述所得的双氯芬酸钠缓释小丸一起填充硬胶囊，即得该发明所述的复方双氯芬酸钠缓释胶囊该复方缓释胶囊，其中，双氯芬酸钠为缓释微丸，其在体内的释放为24小时缓慢释放；维生素B1B6B12为粉末状，在体内符合普通胶囊释放模型。
本发明的复方制剂，可达到一天给药一次即可全天控制疼痛的效果，较病人使用Neurofenac会更方便，经济上更划算，同时副作用较普通释放的Neurofenac制剂有所降低，制剂也非常的稳定。
实施例1处方双氯芬酸钠 50gHPMCK15M35gEC 15g乳糖 55g微晶纤维素 80g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液 适量制备工艺将双氯芬酸钠50g、HPMC35g、EC15g、微晶纤维素45g、乳糖30g混合均匀，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片。
将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素35g、乳糖20g混合均匀，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释片一起压制双层片，即得复方酸氯芬酸钠缓释片。
实施例2处方双氯芬酸钠 50gHPMCK15M15g
EC25g乳糖 15g微晶纤维素30g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液 适量制备工艺将双氯芬酸钠50g、HPMC 15g、EC 25g、微晶纤维素15g混合均匀，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，用6mm冲模压片。
将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素15g、乳糖15g混合均匀，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释小片一起填装1号硬胶囊，即得本发明所述的复方缓释胶囊。
实施例3处方双氯芬酸钠 50g乳糖50g微晶纤维素 50g10％PVP溶液 适量Eudragit NE 30D 16.5g滑石粉 1.5g纯水80ml维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁1.8g制备工艺用10％PVP作粘合剂，通过挤出/滚圆法制备双氯芬酸钠含药丸芯，所得含药小丸烘干，置离心包衣造粒机中，用配制的Eudragit NE30D包衣液包衣。即得双氯芬酸钠缓释小丸。再将所得的双氯芬酸芬酸钠缓释小丸与经过适当处理的维生素B1B6B12混合填装胶囊，即得本发明所述的复方缓释胶囊。
权利要求
1.一种复方缓释制剂，其特征在于，该复方缓释制剂由缓释的双氯芬酸钠与维生素B1，维生素B6，维生素B12，以及药物可接受的载体组成。
2.权利要求1的复方缓释制剂，其特征在于，该复方缓释制剂中，双氯芬酸钠为缓释，维生素B1，维生素B6，维生素B12为常释。
3.权利要求1的复方缓释制剂是片剂或胶囊剂，每剂中含有，双氯芬酸钠10-200mg，维生素B110-200mg，维生素B610-200mg，维生素B120.1-1mg。
4.权利要求3的复方缓释制剂，为双层片，一层为双氯芬酸钠缓释层，另一层为维生素B1，维生素B6，维生素B12常释层。
5.权利要求3的复方缓释制剂，其中双氯芬酸钠为缓释小片，维生素B1，维生素B6，维生素B12为粉末，置于同一胶囊中。
6.权利要求4的复方缓释制剂，其中双氯芬酸钠为缓释小丸，维生素B1，维生素B6，维生素B12为粉末，置于同一胶囊中。
7.权利要求4-6的复方缓释制剂，其中缓释的双氯芬酸钠所用缓释材料选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RL100、Eudragit RS100。
8.权利要求3的复方缓释制剂，是片剂，由双氯芬酸钠 50gHPMCK15M35gEC15g乳糖 55g微晶纤维素 80g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液适量制成，其制备方法如下，将双氯芬酸钠50g、HPMC35g、EC15g、微晶纤维素45g、乳糖30g混合，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片。将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素35g、乳糖20g混合，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释片一起压制双层片。
9.权利要求3的复方缓释制剂，是胶囊剂，由双氯芬酸钠 50gHPMCK15M15gEC 25g乳糖15g微晶纤维素 30g维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁 1.8g10％PVP溶液 适量制成，其制备方法如下，将双氯芬酸钠50g、HPMC 15g、EC 25g、微晶纤维素15g混合，用10％PVP溶液制粒，烘干，加入硬脂酸镁，压片。将维生素B150g、B650g、B120.25g与微晶纤维素15g、乳糖15g混合，再与上述压制的双氯芬酸钠缓释小片一起填装胶囊。
10.权利要求3的复方缓释制剂，是胶囊剂，由双氯芬酸钠 50g乳糖 50g微晶纤维素 50g10％PVP溶液 适量Eudragit NE 30D 16.5g滑石粉 1.5g纯水 80ml维生素B150g维生素B650g维生素B120.25g硬脂酸镁1.8g制成，其制备方法如下，用10％PVP作粘合剂，通过挤出/滚圆法制备双氯芬酸钠含药丸芯，所得含药小丸烘干，置离心包衣造粒机中，用配制的Eudragit NE30D包衣液包衣，即得双氯芬酸钠缓释小丸，再将所得的双氯芬酸芬酸钠缓释小丸与维生素B1B6B12混合填装胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种复方双氯芬酸钠缓释制剂及其制备工艺，特别是双氯芬酸钠和维生素B
文档编号A61K31/7135GK1452983SQ0312392
公开日2003年11月5日 申请日期2003年5月20日 优先权日2003年5月20日
发明者贝庆生 申请人:广州贝氏药业有限公司
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