利用可生物吸收的液体聚合物的骨替代材料的制作方法
专利名称：利用可生物吸收的液体聚合物的骨替代材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用可生物吸收和生物相容的聚合液体的骨替代装置及材料。
背景技术：
我们知道，在体内生物相容和可吸收的天然和合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，可用于制造植入人体组织并随时间推移而被吸收的医学装置。这种医学装置的实例包括缝合固定装置、缝合线、夹板、手术钉、夹子、板和螺钉、药物输送装置、防粘膜和泡沫，以及组织粘合剂。
天然聚合物可包括肠线、纤维素衍生物和胶原。天然聚合物典型地是通过体内的酶降解过程吸收。
合成聚合物可包括脂族聚酯、聚酐和聚(原酸酯)。合成的可吸收聚合物典型地通过水解机理降解。这种合成可吸收聚合物包括均聚物，如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸亚丙基酯)和聚(对二噁烷酮)，和共聚物，如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己内酯-共-乙交酯)，以及聚(乙交酯-共-碳酸亚丙基酯)。这些聚合物在统计学上可以是无规共聚物、分段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
已经公开了几种适用于胃肠外应用以及坚硬和柔软的动物中组织修复或加强材料的可喷射的、可生物吸收的液体共聚物。这些液体聚合物含有内酯重复单元，包括ε-己内酯碳酸亚丙基酯、醚内酯、乙交酯、丙交酯、对二噁烷酮，以及它们的组合。然而这些液体共聚物降解很慢，需要6个月以上才被身体吸收。
通过多元醇、多元酸和脂肪酸的聚缩合反应制备的醇酸型聚酯可用于涂料工业的大量产品中，包括化学树脂、搪瓷、清漆和油漆。这些聚酯也用于食品工业，用于制造稠化油和乳液作为脂肪替代品。
需要大量用于药物输送和医学装置的聚合物，该聚合物在制备医学装置和组合物中可采用无溶剂处理技术，而且可在6个月内生物降解。
发明内容
本发明涉及包含合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物的骨替代装置和组合物，所述聚合物含有多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物，该液体聚合物具有低于约40℃的熔点(由差分扫描量热计测定)。
醇酸聚合物已通过几种公知的方法制备。例如，由Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)通过琥珀酸酐与甘油缩合制备醇酸型聚合物。在“脂肪酸”方法(见Parkyn等，Polyesters(1967)，Iliffe Bookks，London，Vol.2，和PattonAlkydResins Technology，Wiley-Interscience，纽约(1962))中，将脂肪酸、多元醇与酐一起混和并反应。“脂肪酸-单酸甘油酯”方法包括用甘油酯化脂肪酸的第一步，且当第一步反应完成后加入酸酐。然后加热反应混合物发生聚合反应。在“油-单酸甘油酯”方法中，油与甘油反应形成单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物。该混合物然后通过与酸酐反应来聚合。
本发明中利用的合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物是多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，可归类为醇酸聚酯液体。优选的是本发明的液体聚合物通过多元酸或其衍生物与单酸甘油酯的聚缩合反应制备，其中单酸甘油酯包含反应性羟基基团和脂肪酸基团。希望的水解副产物是甘油、二羧酸和脂肪酸，所有这些都是生物相容的。优选的是本发明利用的液体聚合物具有约1000-约100000道尔顿的重均分子量(由凝胶渗透色谱法测定)。该液体聚合物包含带有侧脂肪酸酯基团的脂族聚酯骨架，并表现出例如低于约40℃，优选低于约25℃的较低熔点。
用于制备本发明中利用的液体聚合物的脂肪酸可以是饱和的或不饱和的，且饱和脂肪酸长度可以在C4-C12范围变化，以及不饱和脂肪酸长度可以在C4-C22范围变化。这种脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、月桂酸、亚油酸和油酸。
可用于制备液体聚合物的多元醇包括但不限于1，2-乙二醇、聚甘油、聚甘油酯、甘油、糖和糖醇。甘油是优选的多元醇，因为它很丰富且廉价。
可用于制备本发明中利用的液体聚合物的单酸甘油酯包括但不限于单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油，以及它们的组合。优选的单酸甘油酯包括单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油。
可用的多元酸包括天然多官能羧酸，如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸以及癸二酸；羟基酸，如二甘醇酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；以及不饱和酸，如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酐，如琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐和马来酸酐；混合酸酐；酯；活性酯和酰基卤。优选的是以上列举的多官能羧酸。
在本发明的某些实施方式中，液体聚合物可由多元酸或其衍生物、单酸甘油酯和至少一种额外的多元醇制备，所述多元醇选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、双-2-羟乙醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其他二醇、直链聚(乙二醇)、支链聚(乙二醇)、直链聚(丙二醇)、支链聚(丙二醇)、直链聚(乙二醇-共-丙二醇)以及支链聚(乙二醇-共-丙二醇)。
在制备本发明中利用的液体聚合物时，必须考虑具体应用所要求的液体聚合物的特殊化学和物理性能。例如，改变化学组分可改变物理性能，包括吸收时间。共聚物可通过采用二醇、三醇、多元醇、二酸、三酸以及不同的单链烷酰甘油酯的混合物制备，以满足所需的一系列性能。同样，可制备两种或多种醇酸聚酯的混合物，以使性能符合不同用途。
可通过增加脂肪酸侧链的长度或骨架中二酸的长度，或通过掺入长链二醇，使本发明的醇酸聚酯液体变得更疏水。作为选择，可通过在组分中采用羟基酸，例如苹果酸、酒石酸和柠檬酸，或某些含氧二酸，或通过在形成分段的嵌段共聚物中采用聚(乙二醇)或聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物(常用的是Pluronics)，可使本发明的醇酸聚酯液体变得更亲水或两亲。
也可以合成除含有一个酯键外还含有其他键的共聚物；例如酯-酰胺、酯-碳酸酯、酯-酐和酯-脲等。
官能化的液体聚合物可通过适当选择单体来制备。带有侧羟基的聚合物可在合成中用诸如苹果酸或酒石酸的羟基酸来合成。带有侧氨基、羧基或其他官能团的聚合物也可以合成。各种生物活性物质，以下称为生物活性剂，可通过公知的耦合化学而共价连接到这些官能化液体聚合物上，使生物活性剂持续释放。此处所用的生物活性剂指包括对哺乳动物具有治疗作用的那些物质或材料，如药用化合物。
在另一个实施方式中，本发明的聚合物可用各种方法封端，以获得要求的性能。封端反应将端羟基和侧羟基以及端羧基转化成其他类型的化学部分。典型的封端反应包括但不限于采用诸如烷基、链烯基或炔基卤化物或磺酸盐、酰基氯、酐、混合酸酐、异氰酸烷基酯和异氰酸芳基酯，以及异硫代氰酸烷基酯和异硫代氰酸芳基酯的常用试剂的烷基化和酰基化反应。封端反应可给予本发明的聚合物新的官能度。例如，当用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯封端这些聚合物时，分别生成丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯基团，这些基团随后能聚合形成交联的网状结构。本领域普通技术人员一旦利用本发明，就能获得特定用途所要求的液体聚合物的特定性能，并容易制备提供这种性能的液体聚合物。
醇酸聚酯液体的聚合反应优选地是在金属有机催化剂存在下，在熔融的聚缩合反应条件的高温下进行。金属有机催化剂优选的为锡基催化剂，如辛酸亚锡。该催化剂优选以多元醇和多羧酸与催化剂的摩尔比为约15000/1到80000/1而存在于混合物中。该反应优选是在不低于约120℃的温度下进行。较高的聚合反应温度会导致共聚物的分子量进一步提高，这对许多应用是理想的。反应条件的准确选择依赖于许多因素，包括要求的聚合物性能、反应混合物的粘度，以及聚合物的熔融温度。优选的反应温度、时间和压力条件很容易通过评估这些和其他因素来确定。
反应混合物通常保持在约180℃。聚合反应可在该温度下进行，直到得到要求的分子量和转化百分比的共聚物，典型地要用约15分钟到24小时。反应温度的升高通常会缩短达到特定分子量所需要的反应时间。
在另一个实施方式中，醇酸聚酯液体的共聚物可通过在熔体聚缩合反应条件下聚合形成醇酸聚酯预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物来制备。然后将该混合物置于要求的温度和时间条件下，将内酯单体与预聚物共聚。
预聚物的分子量及其组成可根据预聚物将给予共聚物所要求的特性而变化。本领域普通技术人员会认可本文描述的醇酸聚酯预聚物也能从一种以上的二醇或二氧代羧酸的混合物来制备。
本发明的醇酸聚酯液体的其中一个有益性能是其酯键是水解不稳定的，因此聚合物是可生物吸收的，因为当其暴露在湿润的人体组织中时容易破裂成小段。关于这一点，虽然设想可将共反应体掺入多元酸与二醇的反应混合物中，以形成醇酸聚酯，但优选的是反应混合物不含一定浓度的可能使其后制备的聚合物具有非吸收性的任何共反应体。优选的是反应混合物基本不含任何这种使所得聚合物不可吸收的共反应体。
在本发明的一个实施方式中，本发明的醇酸聚酯液体可用作药物输送基体中的药物载体，或用作组织工程应用中的细胞基载体。为了形成这种基体，可将液体聚合物与有效量的生物活性剂混和以形成基体。能与本发明的液体聚合物结合使用的生物活性剂的种类是很大的。可通过本发明的药物组合物使用的生物活性剂通常包括但不限于抗感染剂，如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合；减食欲剂；抗驱虫药；抗关节炎药；镇喘剂；抗惊厥药；抗抑郁药；制尿剂；止泻药；抗组胺药；消炎剂；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森综合症药；止痒药；精神抑制药；退热药；镇痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌啉衍生物；心血管制剂包括钙通道阻滞剂和β-阻滞剂如心得静和抗心律失常药；抗高血压药；利尿药；血管舒张药，包括常用的冠状的、外周和大脑血管舒张药；中枢神经系统兴奋药；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；抗副交感神经药；精神兴奋药；镇静药；安定药；天然衍生的或遗传工程的蛋白质、多糖类、糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化疗药、止血药、凝块溶解剂、放射性试剂和细胞生长抑制剂。
雷怕霉素、利培酮和促红细胞生长素是可用于本发明的药物输送基体中的几种生物活性剂。
在两个特定的优选实施方式中，与本发明的可生物侵蚀的聚合物一起提供的生物活性剂是用于治疗深度创伤的抗细菌剂，和用于牙周治疗的抗生素(如四环素等)。与此处公开的聚合物一起使用的其他优选的药物包括诸如生长因子或生长激素的蛋白质药物。
药物输送基体可以任何合适的剂型提供，例如肠道外药、易受生物侵蚀的软膏、凝胶、乳膏，以及适合于生物活性制剂胃肠外或局部给药的类似柔软剂型。其他給药形式(如经皮用药)和组合物形式(如更刚性的经皮用药形式)也在本发明的范围内。
本发明的生物侵蚀性组合物的胃肠外給药可通过皮下注射或肌肉注射起作用。共聚物的胃肠外制剂可通过将一种或多种药物与液体共聚物混和来配制。其他合适的胃肠外添加剂可用共聚物和药物活性剂一起配制。然而，如果使用水，应在給药前立即加入。易受生物侵蚀的软膏、凝胶或乳膏也可以原样注射，或与一种或多种以下描述的合适的辅助成分结合注射。胃肠外输送优选用于诸如生长因子、生长激素等蛋白质药物的給药。
本发明的易受生物侵蚀的软膏、凝胶或乳膏将包括含有一种或多种本说明书描述的共聚物的软膏、凝胶或乳膏基质以及选择的生物活性剂。将以液体、微细固体或任何其他物理形态存在的生物活性剂分散在软膏、凝胶或乳膏基质中。典型的但非必须的是，组合物包括一种或多种其他成分，如诸如着色剂、稀释剂、加味剂、载体、赋形剂、稳定剂等无毒辅料。
掺入肠道外药、软膏、凝胶、乳膏等的共聚物量和种类可以变化。对于较高粘度的组合物，采用更高分子量的聚合物。如果要求较低粘度的组合物，可采用较低分子量的聚合物。该产物可含有液体混合物或低熔点共聚物，以提供要求的释放模式，或与给定制剂一致。
虽然对于许多药物的局部或经皮給药不是必需的，但对于某些药物而言，在某些情况下，优选的是与皮肤渗透增强剂一起共同給药。可采用本领域公知的任何数量的许多皮肤渗透增强剂。合适的增强剂的实例包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜、乙醇、桉页油素、卵磷脂，以及1-N-十二烷基环氮杂环庚-2-酮。
根据剂型不同，本发明的药物组合物可以不同方式給药，即胃肠外和局部给药等。优选的剂型是能在胃肠外給药的液体剂型。
生物活性剂的用量可根据使用的具体药物和治疗的医疗条件而不同。典型的用药量为基体重量的约0.001-约70％(重量)，更典型为约0.001-约50％(重量)，最典型为约0.001-约20％(重量)。
掺入肠胃外药、软膏、凝胶或乳膏中的醇酸聚酯液体的量和类型可根据要求的释放模式和用药量而不同。该产品可含有聚酯掺和物，以提供要求的释放模式或与给定制剂一致。
通过与包括血液等的体液接触，醇酸聚酯液体主要通过水解而逐渐降解，与从等渗透压盐水溶液中释放的情况比较，同时分散的药物将缓慢释放或延长释放。这能导致长时间的药物释放，如超过约1-约2000小时，优选的约2-约800小时(有效剂量，如0.0001-10mg/kg/小时)。该剂型可依待治疗的病人、病情的严重程度、处方医生的判断等的不同，根据需要給药。
药物和醇酸聚酯液体的每个制剂可在适当的体外和体内模型中测试，以得到要求的药物释放模式。例如，可将药物与醇酸聚酯液体配制，并经胃肠外施用到动物上。然后可用合适的手段，例如在具体时间抽出血样并化验血样药浓度来监测药物释放模式。通过该方法或类似的过程，本领域普通技术人员可配制出各种制剂。
在本发明进一步的实施方式中，可注射的液体聚合物可用于各种软组织修复和扩张处理。例如，该液体聚合物可用于面部组织修复或扩张，包括(但不限于)掩饰疤痕、填充凹陷、表面不平整的平滑、校正半侧萎缩的不对称面部、第二类鳃弓综合症、面部脂肪营养不良和掩饰与年龄相关的皱纹，以及扩张面部隆起(唇、眉等)。此外，这些可注射的液体聚合物可用于恢复或改善括约肌功能，如用于治疗尿急性泌尿功能障碍。这些可注射的液体聚合物的其他用途还可包括通过输尿管下注射来治疗膀胱输尿管的回流(儿童输尿管入口功能不全)，以及这些液体聚合物作为人体中通用填料的应用。
可注射的、可生物降解的液体聚合物的外科应用包括(但不限于)面部外形修复(皱眉头或眉间纹、粉刺疤痕、面颊凹坑、垂直的或口周的唇线、marionette线或口腔连合、烦恼或前额纹、爪形纹或周边纹、大笑纹或鼻唇褶、笑纹、面部瘢痕、唇部等)；尿道外周注射包括沿尿道注射到尿道的粘膜下层，位于或围绕尿道-膀胱接合处到外括约肌；预防尿反流的输尿管注射；注射入胃肠道组织中使组织膨胀，以预防回流；帮助内部或外部的括约肌接合，以及用于放大的腔的接合；用于替代玻璃体液或保持眼内压以治疗视网膜脱离的眼内注射；注射入解剖学导管中，临时堵塞出口，以预防回流或感染传播；手术或萎缩后的喉部恢复；以及能扩张的任何其他软组织，达到化妆或治疗效果。可使用这种产品的外科医师包括(但不限于)整形或重建外科医师、皮肤病科学家、面部整形外科医师、美容医师、耳鼻喉科学家、泌尿科学家、妇科学家、胃肠病学家、眼科学家和任何其他有资格使用这种产品的医师。
该液体共聚物可用注射器和针或各种器械施用。也可以想象该液体聚合物可按包含含有该液体聚合物的器械的试剂盒的形式销售。所述器械具有所述液体聚合物的出口、挤出液体聚合物的推杆，以及与出口配合，将液体聚合物注入动物体的空心管。
此外，当消毒后，该液体聚合物可用作防粘屏障。
在另一个实施方式中，该液体聚合物用于涂抹手术用品表面，以提高被涂抹表面的润滑性。该聚合物可通过常规技术用作涂料。
试图用本发明的液体聚合物涂覆多种外科器械，以改善这些器械的表面性能，所述器械包括(但不限于)缝线、针、矫形外科用针、夹具、螺钉、盘；剪，例如用于腔静脉的剪；钉、钩、钮、夹子；骨替代物，例如作为下颌骨假体；子宫内的避孕器，例如作为杀精子的器械；导液管或测试管或毛细管；外科仪器；血管的植入物或支撑物，例如斯坦特印模或移植物，或它们的结合；脊椎盘；用于肾和心-肺机械的体外导管；人造皮肤，以及用于组织工程应用的细胞载体。
在另一个实施方式中，该医学装置包含含有该液体聚合物的骨替代材料。该骨替代材料可进一步含有与治疗有效量的例如生长因子的生物活性剂混和的液体聚合物，以利于骨组织的生长。适于与本发明一起使用的生物活性剂的实例包括细胞接合介质，如公知可影响细胞接合的“RGD”整合蛋白粘结序列的含肽变异体、生物活性配体，以及增强或排除细胞或组织向内生长的具体变化的物质。这种物质的实例包括整合蛋白粘结序列、配体、骨形态蛋白质、表皮生长因子、IGF-I、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFβ超科因子、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、信号蛋白SHH(sonic hedgehog)、GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、影响特定生长因子的上调的小分子、腱糖蛋白C(tenascin-C)、迁连蛋白、血栓弹性蛋白、凝血酶衍生的肽、肝素粘合剂区等。此外，骨替代材料可含有与选自软化骨基质(DBM)、富血小板浆、骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质混和的液体聚合物，所有这些物质可来源于自生体、同种异体或异种基因体。
作为选择，骨替代材料可含有与无机填料混和的液体聚合物。无机填料可选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡、羟磷灰石，以及它们的混合物。在某些实施方式中，无机填料含有磷酸钙的多晶型物。优选的无机填料为羟磷灰石。
骨替代材料还可进一步含有与治疗有效量的生物活性剂和无机填料混和的液体聚合物。
在另一个实施方式中，骨替代材料可含有在移植前与合适的细胞类型混和的液体聚合物。可植入本发明的液体聚合物中或可在该聚合物中培养的细胞包括(但不限于)骨髓细胞、间质细胞、基质细胞、干细胞、胚胎干细胞、成骨细胞、衍生自脂肪组织的前体细胞、骨髓衍生的先祖细胞、末梢血液先祖细胞、从成年组织分离出的干细胞，以及遗传转化的细胞，或它们的结合。
本发明的骨替代液体聚合物可用于诸如创伤缺损填充的应用。或者，它们可涂覆在矫形外科器械上，有利于骨的再生。这种器械包括(但不限于)盘、钉、螺钉、柱，以及缝合锚。
此外，骨替代液体聚合物可注射到来自天然的或合成的组织工程支架和脊柱骨架中，或涂抹在它们上面。来自天然的组织工程支架包括由小肠黏膜下层、胶原、透明质酸、脱乙酰壳多糖，以及藻酸盐形成的那些。这些支架可为诸如泡沫或海绵的多孔材料形式，或诸如纺织品、编织物或无纺织物的纤维状形式。
本领域普通技术人员通过参考本发明通过常规试验，很容易确定液体聚合物、生物活性剂、细胞，以及无机填料的相对用量。
以下提出的实施例仅用于描述，而不以任何方式限制本发明的范围。本领域普通技术人员很容易知道在本发明的范围和精神内的大量其他实施方式。
在以下实施例中，合成的聚合物蜡通过差分扫描量热计(DSC)、凝胶渗透色谱法(GPC)，以及核磁共振(NMR)光谱法来表征。DSC测量在来自TAInstruments的2920Modulated Differential Scanning Calorimeter上，用铝试样盘进行，样品重5-10mg。将试样以10℃/分钟从室温加热到100℃；以10℃/分钟加热到100℃后再以30℃/分钟骤冷到-40℃。对于GPC，采用带有Millennium 32 Software的Waters System和410 Refractive Index Detector。分子量用THF作为溶剂相对于聚苯乙烯标准物确定。质子NMR在加氘的氯仿中，在400MHz NMR光谱仪上，用Varian软件获得。
实施例1聚(单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将29.97g(84.6mmol)单亚油酸甘油酯加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入8.47g(84.6mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥。重力过滤该溶液并蒸发得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。
GPC测量确定数均分子量为2264，重均分子量为3955道尔顿。
实施例2聚(单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成采用与实施例1相同的方法，不同的是在200℃下保持反应24小时。
GPC测量确定数均分子量为6624，重均分子量为83214道尔顿。
实施例3聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将30.0g(84.1mmol)单油酸甘油酯加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入8.42g(84.1mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥。重力过滤该溶液并蒸发得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。
GPC测量确定数均分子量为2145，重均分子量为3659道尔顿。
实施例4聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成采用与实施例3相同的方法，不同的是在200℃下保持反应24小时。
GPC测量确定数均分子量为3246，重均分子量为29303道尔顿。
实施例550∶50的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将25.0g(70.5mmol)单亚油酸甘油酯和25.3g(70.5mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入14.1g(141.0mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物结晶为灰白色膏状固体。
DSC测量发现熔点为32.49℃，比热为33.33J/g。GPC测量确定数均分子量为2500，重均分子量为3964。
实施例650∶50的聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将25.0g(70.1mmol)单油酸甘油酯和25.2g(70.1mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入14.0g(140.2mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物结晶为灰白色膏状固体。
DSC测量发现熔点为29.31℃，比热为32.43J/g。GPC测量确定数均分子量为2406，重均分子量为3739道尔顿。
实施例725∶75的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将37.49g(105.8mmol)单亚油酸甘油酯和12.64g(35.3mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入14.1g(141.0mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为很粘稠的浅琥珀色液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥。重力过滤该溶液并蒸发得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。
DSC测量发现熔点为约20℃。GPC测量确定数均分子量为2115，重均分子量为3326道尔顿。
实施例825∶75的聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将44.12g(123.8mmol)单油酸甘油酯和14.79g(41.3mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入16.51g(165.0mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥约1小时。重力过滤该溶液并旋转蒸发(rotovap)得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。用1H NMR确认所有溶剂都被除去。
DSC测量发现熔点为18.18℃，比热为18.29J/g。GPC测量确定数均分子量为1933，重均分子量为7122道尔顿。
实施例9聚(单癸酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成将15.0g(60.9mmol)单癸酰基-rac-甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入特氟隆球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将反应温度升到140℃。一旦达到140℃，加入6.09g(60.9mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并保持3小时。将反应体系移出油浴并冷却到室温。该聚合物为浅琥珀色液体。在10天内开始形成结晶。
GPC测量确定数均分子量为1460，重均分子量为3929道尔顿。1H NMR显示以下峰δ0.86三峰(3H)、1.34多峰(12H)、1.62多峰(2H)、2.32多峰(2H)、2.72多峰(2H)、4.15多峰(2H)、4.35多峰(2H)、5.29多峰(1H)。
实施例10聚(单月桂酰基-rac-甘油-共-琥珀酸酯)的合成将14.0g(50mmol)单月桂酰甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将烧瓶加热到140℃。一旦达到140℃，加入5.0g(50mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并保持3小时。3小时后将反应烧瓶移出油浴并冷却到室温。该聚合物为深黄色液体。在7天内开始形成晶体。
GPC测量确定数均分子量为1284，重均分子量为2198。1H NMR显示以下峰δ0.85三峰(3H)、1.17多峰(16H)、1.6多峰(2H)、2.29多峰(2H)、2.6多峰(4H)、4.23多峰(4H)、5.27多峰(2H)。
实施例11聚(单己酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成将15.0g(68.7mmol)单辛酰甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将烧瓶加热到140℃，然后加入6.88g(68.7mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并将溶液在该温度下保持3小时。3小时后将烧瓶移出油浴并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。该聚合物在7-10天内非常慢地开始结晶。
GPC测量确定数均分子量为1349，重均分子量为2301道尔顿。1H NMR显示以下峰δ 0.86三峰(3H)、1.25多峰(2H)、1.6多峰(2H)、2.30多峰(2H)、2.65多峰(4H)、4.13多峰(2H)、4.33多峰(2H)、5.26多峰(1H)。
实施例12聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)室温固体的合成将8.0g(22.3mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温油浴中，并加上氮气覆盖层。将烧瓶加热到140℃并加入4.46g(44.6mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并保持22.5小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。一旦溶液结晶，就除去玻璃并清除任何玻璃碎片。该聚合物为琥珀色固体。
DSC测量发现熔点为48.41℃，比热为73.98J/g。GPC测量确定数均分子量为2546，重均分子量为43002道尔顿。
实施例13作为骨替代材料的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。本研究中利用的动物根据Animal Welfare Act的现行要求处理和维护。通过遵守Animal Welfare规定(9 CFR)，并依照Guide for the Care andUse of Laboratory Animal(“试验动物看管与使用指南”)中公布的现行标准，以实现与以上Public Laws一致。
如实施例7中所描述的制备液体聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物在用卷边的铝封和隔板密封的小玻璃瓶中加热消毒。将小瓶在烘箱中加热到160℃加热2小时。在将小瓶放入无菌的层流罩中前，用异丙醇与去离子水的70/30混合物清洗小瓶外侧。然后将聚合物装入无菌罩中的3cc无菌注射器中，并注射到四只兔子的桡骨缺陷(2-2.5cm)中，直到填满缺陷。在8周时进行外植。
在四个缺陷的两个中，观察骨的再生或骨的桥接。射线照相数据表明在这两种情况下的缺陷已逐渐愈合。在导致骨的桥接的情况下，似乎可在4周内完全达到该结果。8周后，骨似乎出现了由大体组织结构确认的皮质再生。
实施例14与软化的骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物与软化的骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。本研究中利用的动物根据Animal Welfare Act的现行要求处理和维护。通过遵守AnimalWelfare规定(9 CFR)，并依照Guide for the Care and Use ofLaboratory Animal(“试验动物看管与使用指南”)中公布的现行标准，实现与以上Public Laws一致。
如实施例7中所描述的制备液体聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物在用卷边的铝封和隔板密封的小玻璃瓶中加热消毒。将小瓶在烘箱中加热到160℃达2小时。在将小瓶放入无菌的层流罩中前，用异丙醇与去离子水的70/30混合物清洗小瓶外侧。将VTS Inc.(Kent，WA)制备的2包1cc的兔子的DBM也放入无菌罩中。按2∶1的DBM与聚合物载体的比例，用不锈钢刮刀在无菌陪替氏培养皿中混和该液体聚合物和DBM，形成含67％(重量)DBM的膏状制剂。然后将该制剂注入尾部切断的无菌注射器中。充注容积为0.5cc，并在从无菌罩中取出前将每个注射器装入预高压釜处理的无菌袋中。
将这些试样移植到5只兔子桡骨的缺陷中的手术过程如下。在右前腿的中三分之一作纵向皮肤切口。然后从肌肉分离骨膜，并在桡骨中形成17mm的骨骨膜缺损。用装有振动锯附件的气动微型驱动器切出桡骨段。该缺损位于邻近桡腕关节的约2.0-2.5cm处。由于通过尺骨支撑前肢，无需其他固定或硬件来稳定肢体。通过将聚合物从以上准备的注射器中注入桡骨缺损而植入该试样，直到缺损被充满(～0.3cc)。手术完成后用多层可再吸收的缝线缝合所有切口。
每两周获取放射照相数据，监测植入位置。8周时移出，所有5只白兔都发生了骨的桥接。5只白兔中有3只的缺损位置凹陷，通常该位置反映了无组织化结构的扩散模型。早在2周时，缺损位置模糊，突出了DBM的骨诱发。
实施例15与软化的骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物与软化的骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。
如实施例8中所描述的制备液体25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物加热灭菌，与DBM混和并按实施例14的步骤植入5只白兔桡骨中制成的缺损中。
每两周获取放射照相数据，监测植入位置。8周时移出，所有5只白兔都发生了骨的桥接。与实施例14类似，某些缺损位置出现凹陷，但总的来说，放射照相数据表明新形成的骨上出现了轻微的更有组织的网状骨质外观。在第2周时，缺损位置模糊，突出了DBM的骨诱发。
实施例16与软化骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物与软化骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。
如实施例3中所描述的制备液体聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物加热灭菌，与DBM混和并按实施例14的步骤植入5只白兔桡骨中制成的缺损中。
每两周获取放射照相数据，监测植入位置。8周时移出，所有5只白兔都发生了骨的桥接。与实施例14和15中观察的结果比较，观察到更好的愈合。3个缺损位置表明，不仅完全桥接，而且清晰发现了皮质再生。有一只白兔观察到骨髓腔的修复。在第2周时，缺损位置模糊，突出了DBM的骨诱发。这种模糊的可见程度比其他实施例14和15更突出。
实施例17用油酰氯封端的聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物按照实施例3的方法制备聚合物，不同的是用253.12g(0.71mol)单油酸甘油酯和70.05g(0.7mol)琥珀酸酐在500ml单颈圆底烧瓶中制备。GPC测量确定数均分子量为2280，重均分子量为4040道尔顿。
封端过程通过将25.2g聚合物溶解在300ml三颈圆底烧瓶中的75ml二氯甲烷中，并加入3.35g三乙胺作为酸清除剂。烧瓶上装有带特氟隆桨叶的玻璃搅拌器、温度计和带有氮气入口/出口管的隔膜。将烧瓶置于冰/NaCl的雪泥浴中，将反应混合物冷却到0℃。通过隔膜将氮气层罩在反应体系上。
在手套箱中，称量9.74g油酰氯装入气密的注射器中，用橡胶塞子堵塞针管。通过隔膜将油酰氯滴加到冷却的反应混合物中，以保持反应温度在温度计读取的2-7℃之间。完全加入油酰氯后，再继续搅拌反应2小时。移开雪泥浴同时继续搅拌，使反应混合物回到室温，此时将2ml乙醇加入溶液，并搅拌1小时，使其与所有过量的油酰氯反应。停止搅拌，并停止反应，置于冰箱中过夜。
真空滤除三乙胺盐酸盐，并用25ml冷二氯甲烷清洗滤饼两次。将含有产物的二氯甲烷溶液转移到500ml分液漏斗中，并用等容积的1.0M HCL清洗两次，然后用等量容积的盐水溶液清洗两次。然后通过硫酸镁干燥有机层。
通过硅藻土真空滤除硫酸镁。最后，在旋转蒸发器上蒸发除去二氯甲烷，留下封端聚合物，并在室温下的真空炉中干燥，直到其重量恒定。
1H NMR表现出以下峰δ0.84三峰、1.29双峰、1.63多峰、2.01多峰、2.30多峰、2.45三峰、2.63多峰、4.23多峰和5.34多峰。封端反应后，起始聚合物上在δ3.5-3.8处的末端羟基端基峰在基线上不能分辩，表明末端羟基基团已转化为酯。
将聚合物在160℃下加热2小时灭菌，并按实施例14的步骤与DBM混和，以制造骨替代材料。
实施例18用乙酰氯封端的聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用实施例17的方法制备聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物。
封端过程用与实施例17中描述的相同的方法用2.6g乙酰氯进行，不同的是用在二氯甲烷中的25.04g聚合物，其中加有3.35g三乙胺作为酸清除剂。将封端的聚合物产物置于80℃真空炉中干燥，直到其重量恒定。
1H NMR表现出以下峰δ0.85三峰、1.30双峰、1.61多峰、2.02多峰、2.32多峰、2.62多峰、4.23多峰和5.33多峰。封端反应后，在起始聚合物上赋予末端羟基端基的在δ3.5-3.8处的峰在基线上不能分辨，表明末端羟基基团已转化为酯。
实施例19与软化骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的乙酰氯封端的聚(单油酸甘油酯-琥珀酸酯)液体聚合物用实施例18中描述的封端的液体聚合物与软化骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。
将聚合物在160℃下加热灭菌2小时，并与DBM混和，然后将灭菌的试样植入实施例14中制备的5只兔子桡骨中的缺损中。
权利要求
1.一种医用装置，包含骨替代材料，所述骨替代材料含有合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物，所述液体聚合物含有多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，并具有低于约40℃的熔点，其中熔点由差分扫描量热计测定。
2.权利要求1的医用装置，其中所述液体聚合物含有所述多元酸或其衍生物与单酸甘油酯的反应产物，所述单酸甘油酯含有所述脂肪酸与所述多元醇的反应产物。
3.权利要求2的医用装置，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二乙醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐；混合酸酐、酯、活性酯和酰基卤。
4.权利要大求2的医用装置，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油。
5.权利要求4的医用装置，其中所述多元酸衍生物为琥珀酸酐。
6.权利要求4的医用装置，其中所述多元酸为琥珀酸。
7.权利要求1的医用装置，其中所述液体聚合物包含液体共聚物。
8.权利要求7的医用装置，其中所述液体共聚物包含所述脂肪酸、所述多元醇与选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐的至少两种所述多元酸或其衍生物的反应产物。
9.权利要求7的医用装置，其中所述液体共聚物包含所述多元酸或其衍生物与选自单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油的至少两种单酸甘油酯的反应产物。
10.权利要求7的医用装置，其中所述液体共聚物包含所述多元酸或其衍生物，选自单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油的单酸甘油酯，与选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、双-2-羟乙醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其他二醇、直链聚(乙二醇)、支链聚(乙二醇)、直链聚(丙二醇)、支链聚(丙二醇)、直链聚(乙二醇-共-丙二醇)以及支链聚(乙二醇-共-丙二醇)的至少一种其他多元醇的反应产物。
11.权利要求1的医用装置，其中还含有无机填料。
12.权利要求11的医用装置，其中所述无机填料选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡和羟磷灰石。
13.权利要求11的医用装置，其中所述无机填料含有磷酸钙的多晶型物。
14.权利要求11的医用装置，其中所述无机填料为羟磷灰石。
15.权利要求11的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
16.权利要求15的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
17.权利要求16的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFβ超科因子、BMP-2、BMP4、BMP-6、BMP-12、信号蛋白SHH(sonic hedgehog)、GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、腱糖蛋白C(tenascin-C)、粘连蛋白、血栓弹性蛋白，以及凝血酶衍生的肽。
18.权利要求11的医用装置，其中还含有选自软化骨、富血小板浆、骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质。
19.权利要求1的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
20.权利要求19的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
21.权利要求20的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFβ超科因子、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、信号蛋白SHH(sonic hedgehog)、GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、腱糖蛋白C(tenascin-C)、粘连蛋白、tispoelasin，以及凝血酶衍生的肽。
22.权利要求1的医用装置，其中还含有通过合适的封端反应制备的末端和侧面的化学部分。
23.权利要求22的医用装置，其中所述末端和侧面的化学部分选自醚、酯、酐、混合酸酐、磺酸酯和聚氨酯。
24.权利要求22的医用装置，其中还含有无机填料。
25.权利要求24的医用装置，其中所述无机填料选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡和羟磷灰石。
26.权利要求24的医用装置，其中所述无机填料含有磷酸钙的多晶型物。
27.权利要求24的医用装置，其中所述无机填料为羟磷灰石。
28.权利要求24的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
29.权利要求28的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
30.权利要求29的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白和脂蛋白。
31.权利要求22的医用装置，其中还含有选自软化骨、富血小板浆、骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质。
32.权利要求22的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
33.权利要求32的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
34.权利要求33的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白和脂蛋白。
35.一种骨替代组合物，包含含有多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物的一种液体聚合物，所述液体聚合物具有低于约40℃的熔点，其中熔点由差分扫描量热计测定；以及软化骨基质。
全文摘要
本发明涉及包含合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物的骨替代装置和组合物，所述液体聚合物为多元酸或其衍生物、多元醇与脂肪酸的反应产物，该液体聚合物具有低于约40℃的熔点(由差分扫描量热计测定)。
文档编号A61L27/48GK1494924SQ0312437
公开日2004年5月12日 申请日期2003年3月28日 优先权日2002年3月29日
发明者A·纳坦, M·梅利坎, K·R·布朗, M·C·齐默曼, A 纳坦, 布朗, 齐默曼 申请人:伊西康公司
技术领域：
本发明涉及利用可生物吸收和生物相容的聚合液体的骨替代装置及材料。
背景技术：
我们知道，在体内生物相容和可吸收的天然和合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，可用于制造植入人体组织并随时间推移而被吸收的医学装置。这种医学装置的实例包括缝合固定装置、缝合线、夹板、手术钉、夹子、板和螺钉、药物输送装置、防粘膜和泡沫，以及组织粘合剂。
天然聚合物可包括肠线、纤维素衍生物和胶原。天然聚合物典型地是通过体内的酶降解过程吸收。
合成聚合物可包括脂族聚酯、聚酐和聚(原酸酯)。合成的可吸收聚合物典型地通过水解机理降解。这种合成可吸收聚合物包括均聚物，如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸亚丙基酯)和聚(对二噁烷酮)，和共聚物，如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己内酯-共-乙交酯)，以及聚(乙交酯-共-碳酸亚丙基酯)。这些聚合物在统计学上可以是无规共聚物、分段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
已经公开了几种适用于胃肠外应用以及坚硬和柔软的动物中组织修复或加强材料的可喷射的、可生物吸收的液体共聚物。这些液体聚合物含有内酯重复单元，包括ε-己内酯碳酸亚丙基酯、醚内酯、乙交酯、丙交酯、对二噁烷酮，以及它们的组合。然而这些液体共聚物降解很慢，需要6个月以上才被身体吸收。
通过多元醇、多元酸和脂肪酸的聚缩合反应制备的醇酸型聚酯可用于涂料工业的大量产品中，包括化学树脂、搪瓷、清漆和油漆。这些聚酯也用于食品工业，用于制造稠化油和乳液作为脂肪替代品。
需要大量用于药物输送和医学装置的聚合物，该聚合物在制备医学装置和组合物中可采用无溶剂处理技术，而且可在6个月内生物降解。
发明内容
本发明涉及包含合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物的骨替代装置和组合物，所述聚合物含有多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物，该液体聚合物具有低于约40℃的熔点(由差分扫描量热计测定)。
醇酸聚合物已通过几种公知的方法制备。例如，由Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)通过琥珀酸酐与甘油缩合制备醇酸型聚合物。在“脂肪酸”方法(见Parkyn等，Polyesters(1967)，Iliffe Bookks，London，Vol.2，和PattonAlkydResins Technology，Wiley-Interscience，纽约(1962))中，将脂肪酸、多元醇与酐一起混和并反应。“脂肪酸-单酸甘油酯”方法包括用甘油酯化脂肪酸的第一步，且当第一步反应完成后加入酸酐。然后加热反应混合物发生聚合反应。在“油-单酸甘油酯”方法中，油与甘油反应形成单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物。该混合物然后通过与酸酐反应来聚合。
本发明中利用的合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物是多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，可归类为醇酸聚酯液体。优选的是本发明的液体聚合物通过多元酸或其衍生物与单酸甘油酯的聚缩合反应制备，其中单酸甘油酯包含反应性羟基基团和脂肪酸基团。希望的水解副产物是甘油、二羧酸和脂肪酸，所有这些都是生物相容的。优选的是本发明利用的液体聚合物具有约1000-约100000道尔顿的重均分子量(由凝胶渗透色谱法测定)。该液体聚合物包含带有侧脂肪酸酯基团的脂族聚酯骨架，并表现出例如低于约40℃，优选低于约25℃的较低熔点。
用于制备本发明中利用的液体聚合物的脂肪酸可以是饱和的或不饱和的，且饱和脂肪酸长度可以在C4-C12范围变化，以及不饱和脂肪酸长度可以在C4-C22范围变化。这种脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、月桂酸、亚油酸和油酸。
可用于制备液体聚合物的多元醇包括但不限于1，2-乙二醇、聚甘油、聚甘油酯、甘油、糖和糖醇。甘油是优选的多元醇，因为它很丰富且廉价。
可用于制备本发明中利用的液体聚合物的单酸甘油酯包括但不限于单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油，以及它们的组合。优选的单酸甘油酯包括单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油。
可用的多元酸包括天然多官能羧酸，如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸以及癸二酸；羟基酸，如二甘醇酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；以及不饱和酸，如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酐，如琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐和马来酸酐；混合酸酐；酯；活性酯和酰基卤。优选的是以上列举的多官能羧酸。
在本发明的某些实施方式中，液体聚合物可由多元酸或其衍生物、单酸甘油酯和至少一种额外的多元醇制备，所述多元醇选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、双-2-羟乙醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其他二醇、直链聚(乙二醇)、支链聚(乙二醇)、直链聚(丙二醇)、支链聚(丙二醇)、直链聚(乙二醇-共-丙二醇)以及支链聚(乙二醇-共-丙二醇)。
在制备本发明中利用的液体聚合物时，必须考虑具体应用所要求的液体聚合物的特殊化学和物理性能。例如，改变化学组分可改变物理性能，包括吸收时间。共聚物可通过采用二醇、三醇、多元醇、二酸、三酸以及不同的单链烷酰甘油酯的混合物制备，以满足所需的一系列性能。同样，可制备两种或多种醇酸聚酯的混合物，以使性能符合不同用途。
可通过增加脂肪酸侧链的长度或骨架中二酸的长度，或通过掺入长链二醇，使本发明的醇酸聚酯液体变得更疏水。作为选择，可通过在组分中采用羟基酸，例如苹果酸、酒石酸和柠檬酸，或某些含氧二酸，或通过在形成分段的嵌段共聚物中采用聚(乙二醇)或聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物(常用的是Pluronics)，可使本发明的醇酸聚酯液体变得更亲水或两亲。
也可以合成除含有一个酯键外还含有其他键的共聚物；例如酯-酰胺、酯-碳酸酯、酯-酐和酯-脲等。
官能化的液体聚合物可通过适当选择单体来制备。带有侧羟基的聚合物可在合成中用诸如苹果酸或酒石酸的羟基酸来合成。带有侧氨基、羧基或其他官能团的聚合物也可以合成。各种生物活性物质，以下称为生物活性剂，可通过公知的耦合化学而共价连接到这些官能化液体聚合物上，使生物活性剂持续释放。此处所用的生物活性剂指包括对哺乳动物具有治疗作用的那些物质或材料，如药用化合物。
在另一个实施方式中，本发明的聚合物可用各种方法封端，以获得要求的性能。封端反应将端羟基和侧羟基以及端羧基转化成其他类型的化学部分。典型的封端反应包括但不限于采用诸如烷基、链烯基或炔基卤化物或磺酸盐、酰基氯、酐、混合酸酐、异氰酸烷基酯和异氰酸芳基酯，以及异硫代氰酸烷基酯和异硫代氰酸芳基酯的常用试剂的烷基化和酰基化反应。封端反应可给予本发明的聚合物新的官能度。例如，当用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯封端这些聚合物时，分别生成丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯基团，这些基团随后能聚合形成交联的网状结构。本领域普通技术人员一旦利用本发明，就能获得特定用途所要求的液体聚合物的特定性能，并容易制备提供这种性能的液体聚合物。
醇酸聚酯液体的聚合反应优选地是在金属有机催化剂存在下，在熔融的聚缩合反应条件的高温下进行。金属有机催化剂优选的为锡基催化剂，如辛酸亚锡。该催化剂优选以多元醇和多羧酸与催化剂的摩尔比为约15000/1到80000/1而存在于混合物中。该反应优选是在不低于约120℃的温度下进行。较高的聚合反应温度会导致共聚物的分子量进一步提高，这对许多应用是理想的。反应条件的准确选择依赖于许多因素，包括要求的聚合物性能、反应混合物的粘度，以及聚合物的熔融温度。优选的反应温度、时间和压力条件很容易通过评估这些和其他因素来确定。
反应混合物通常保持在约180℃。聚合反应可在该温度下进行，直到得到要求的分子量和转化百分比的共聚物，典型地要用约15分钟到24小时。反应温度的升高通常会缩短达到特定分子量所需要的反应时间。
在另一个实施方式中，醇酸聚酯液体的共聚物可通过在熔体聚缩合反应条件下聚合形成醇酸聚酯预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物来制备。然后将该混合物置于要求的温度和时间条件下，将内酯单体与预聚物共聚。
预聚物的分子量及其组成可根据预聚物将给予共聚物所要求的特性而变化。本领域普通技术人员会认可本文描述的醇酸聚酯预聚物也能从一种以上的二醇或二氧代羧酸的混合物来制备。
本发明的醇酸聚酯液体的其中一个有益性能是其酯键是水解不稳定的，因此聚合物是可生物吸收的，因为当其暴露在湿润的人体组织中时容易破裂成小段。关于这一点，虽然设想可将共反应体掺入多元酸与二醇的反应混合物中，以形成醇酸聚酯，但优选的是反应混合物不含一定浓度的可能使其后制备的聚合物具有非吸收性的任何共反应体。优选的是反应混合物基本不含任何这种使所得聚合物不可吸收的共反应体。
在本发明的一个实施方式中，本发明的醇酸聚酯液体可用作药物输送基体中的药物载体，或用作组织工程应用中的细胞基载体。为了形成这种基体，可将液体聚合物与有效量的生物活性剂混和以形成基体。能与本发明的液体聚合物结合使用的生物活性剂的种类是很大的。可通过本发明的药物组合物使用的生物活性剂通常包括但不限于抗感染剂，如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合；减食欲剂；抗驱虫药；抗关节炎药；镇喘剂；抗惊厥药；抗抑郁药；制尿剂；止泻药；抗组胺药；消炎剂；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森综合症药；止痒药；精神抑制药；退热药；镇痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌啉衍生物；心血管制剂包括钙通道阻滞剂和β-阻滞剂如心得静和抗心律失常药；抗高血压药；利尿药；血管舒张药，包括常用的冠状的、外周和大脑血管舒张药；中枢神经系统兴奋药；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；抗副交感神经药；精神兴奋药；镇静药；安定药；天然衍生的或遗传工程的蛋白质、多糖类、糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化疗药、止血药、凝块溶解剂、放射性试剂和细胞生长抑制剂。
雷怕霉素、利培酮和促红细胞生长素是可用于本发明的药物输送基体中的几种生物活性剂。
在两个特定的优选实施方式中，与本发明的可生物侵蚀的聚合物一起提供的生物活性剂是用于治疗深度创伤的抗细菌剂，和用于牙周治疗的抗生素(如四环素等)。与此处公开的聚合物一起使用的其他优选的药物包括诸如生长因子或生长激素的蛋白质药物。
药物输送基体可以任何合适的剂型提供，例如肠道外药、易受生物侵蚀的软膏、凝胶、乳膏，以及适合于生物活性制剂胃肠外或局部给药的类似柔软剂型。其他給药形式(如经皮用药)和组合物形式(如更刚性的经皮用药形式)也在本发明的范围内。
本发明的生物侵蚀性组合物的胃肠外給药可通过皮下注射或肌肉注射起作用。共聚物的胃肠外制剂可通过将一种或多种药物与液体共聚物混和来配制。其他合适的胃肠外添加剂可用共聚物和药物活性剂一起配制。然而，如果使用水，应在給药前立即加入。易受生物侵蚀的软膏、凝胶或乳膏也可以原样注射，或与一种或多种以下描述的合适的辅助成分结合注射。胃肠外输送优选用于诸如生长因子、生长激素等蛋白质药物的給药。
本发明的易受生物侵蚀的软膏、凝胶或乳膏将包括含有一种或多种本说明书描述的共聚物的软膏、凝胶或乳膏基质以及选择的生物活性剂。将以液体、微细固体或任何其他物理形态存在的生物活性剂分散在软膏、凝胶或乳膏基质中。典型的但非必须的是，组合物包括一种或多种其他成分，如诸如着色剂、稀释剂、加味剂、载体、赋形剂、稳定剂等无毒辅料。
掺入肠道外药、软膏、凝胶、乳膏等的共聚物量和种类可以变化。对于较高粘度的组合物，采用更高分子量的聚合物。如果要求较低粘度的组合物，可采用较低分子量的聚合物。该产物可含有液体混合物或低熔点共聚物，以提供要求的释放模式，或与给定制剂一致。
虽然对于许多药物的局部或经皮給药不是必需的，但对于某些药物而言，在某些情况下，优选的是与皮肤渗透增强剂一起共同給药。可采用本领域公知的任何数量的许多皮肤渗透增强剂。合适的增强剂的实例包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜、乙醇、桉页油素、卵磷脂，以及1-N-十二烷基环氮杂环庚-2-酮。
根据剂型不同，本发明的药物组合物可以不同方式給药，即胃肠外和局部给药等。优选的剂型是能在胃肠外給药的液体剂型。
生物活性剂的用量可根据使用的具体药物和治疗的医疗条件而不同。典型的用药量为基体重量的约0.001-约70％(重量)，更典型为约0.001-约50％(重量)，最典型为约0.001-约20％(重量)。
掺入肠胃外药、软膏、凝胶或乳膏中的醇酸聚酯液体的量和类型可根据要求的释放模式和用药量而不同。该产品可含有聚酯掺和物，以提供要求的释放模式或与给定制剂一致。
通过与包括血液等的体液接触，醇酸聚酯液体主要通过水解而逐渐降解，与从等渗透压盐水溶液中释放的情况比较，同时分散的药物将缓慢释放或延长释放。这能导致长时间的药物释放，如超过约1-约2000小时，优选的约2-约800小时(有效剂量，如0.0001-10mg/kg/小时)。该剂型可依待治疗的病人、病情的严重程度、处方医生的判断等的不同，根据需要給药。
药物和醇酸聚酯液体的每个制剂可在适当的体外和体内模型中测试，以得到要求的药物释放模式。例如，可将药物与醇酸聚酯液体配制，并经胃肠外施用到动物上。然后可用合适的手段，例如在具体时间抽出血样并化验血样药浓度来监测药物释放模式。通过该方法或类似的过程，本领域普通技术人员可配制出各种制剂。
在本发明进一步的实施方式中，可注射的液体聚合物可用于各种软组织修复和扩张处理。例如，该液体聚合物可用于面部组织修复或扩张，包括(但不限于)掩饰疤痕、填充凹陷、表面不平整的平滑、校正半侧萎缩的不对称面部、第二类鳃弓综合症、面部脂肪营养不良和掩饰与年龄相关的皱纹，以及扩张面部隆起(唇、眉等)。此外，这些可注射的液体聚合物可用于恢复或改善括约肌功能，如用于治疗尿急性泌尿功能障碍。这些可注射的液体聚合物的其他用途还可包括通过输尿管下注射来治疗膀胱输尿管的回流(儿童输尿管入口功能不全)，以及这些液体聚合物作为人体中通用填料的应用。
可注射的、可生物降解的液体聚合物的外科应用包括(但不限于)面部外形修复(皱眉头或眉间纹、粉刺疤痕、面颊凹坑、垂直的或口周的唇线、marionette线或口腔连合、烦恼或前额纹、爪形纹或周边纹、大笑纹或鼻唇褶、笑纹、面部瘢痕、唇部等)；尿道外周注射包括沿尿道注射到尿道的粘膜下层，位于或围绕尿道-膀胱接合处到外括约肌；预防尿反流的输尿管注射；注射入胃肠道组织中使组织膨胀，以预防回流；帮助内部或外部的括约肌接合，以及用于放大的腔的接合；用于替代玻璃体液或保持眼内压以治疗视网膜脱离的眼内注射；注射入解剖学导管中，临时堵塞出口，以预防回流或感染传播；手术或萎缩后的喉部恢复；以及能扩张的任何其他软组织，达到化妆或治疗效果。可使用这种产品的外科医师包括(但不限于)整形或重建外科医师、皮肤病科学家、面部整形外科医师、美容医师、耳鼻喉科学家、泌尿科学家、妇科学家、胃肠病学家、眼科学家和任何其他有资格使用这种产品的医师。
该液体共聚物可用注射器和针或各种器械施用。也可以想象该液体聚合物可按包含含有该液体聚合物的器械的试剂盒的形式销售。所述器械具有所述液体聚合物的出口、挤出液体聚合物的推杆，以及与出口配合，将液体聚合物注入动物体的空心管。
此外，当消毒后，该液体聚合物可用作防粘屏障。
在另一个实施方式中，该液体聚合物用于涂抹手术用品表面，以提高被涂抹表面的润滑性。该聚合物可通过常规技术用作涂料。
试图用本发明的液体聚合物涂覆多种外科器械，以改善这些器械的表面性能，所述器械包括(但不限于)缝线、针、矫形外科用针、夹具、螺钉、盘；剪，例如用于腔静脉的剪；钉、钩、钮、夹子；骨替代物，例如作为下颌骨假体；子宫内的避孕器，例如作为杀精子的器械；导液管或测试管或毛细管；外科仪器；血管的植入物或支撑物，例如斯坦特印模或移植物，或它们的结合；脊椎盘；用于肾和心-肺机械的体外导管；人造皮肤，以及用于组织工程应用的细胞载体。
在另一个实施方式中，该医学装置包含含有该液体聚合物的骨替代材料。该骨替代材料可进一步含有与治疗有效量的例如生长因子的生物活性剂混和的液体聚合物，以利于骨组织的生长。适于与本发明一起使用的生物活性剂的实例包括细胞接合介质，如公知可影响细胞接合的“RGD”整合蛋白粘结序列的含肽变异体、生物活性配体，以及增强或排除细胞或组织向内生长的具体变化的物质。这种物质的实例包括整合蛋白粘结序列、配体、骨形态蛋白质、表皮生长因子、IGF-I、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFβ超科因子、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、信号蛋白SHH(sonic hedgehog)、GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、影响特定生长因子的上调的小分子、腱糖蛋白C(tenascin-C)、迁连蛋白、血栓弹性蛋白、凝血酶衍生的肽、肝素粘合剂区等。此外，骨替代材料可含有与选自软化骨基质(DBM)、富血小板浆、骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质混和的液体聚合物，所有这些物质可来源于自生体、同种异体或异种基因体。
作为选择，骨替代材料可含有与无机填料混和的液体聚合物。无机填料可选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡、羟磷灰石，以及它们的混合物。在某些实施方式中，无机填料含有磷酸钙的多晶型物。优选的无机填料为羟磷灰石。
骨替代材料还可进一步含有与治疗有效量的生物活性剂和无机填料混和的液体聚合物。
在另一个实施方式中，骨替代材料可含有在移植前与合适的细胞类型混和的液体聚合物。可植入本发明的液体聚合物中或可在该聚合物中培养的细胞包括(但不限于)骨髓细胞、间质细胞、基质细胞、干细胞、胚胎干细胞、成骨细胞、衍生自脂肪组织的前体细胞、骨髓衍生的先祖细胞、末梢血液先祖细胞、从成年组织分离出的干细胞，以及遗传转化的细胞，或它们的结合。
本发明的骨替代液体聚合物可用于诸如创伤缺损填充的应用。或者，它们可涂覆在矫形外科器械上，有利于骨的再生。这种器械包括(但不限于)盘、钉、螺钉、柱，以及缝合锚。
此外，骨替代液体聚合物可注射到来自天然的或合成的组织工程支架和脊柱骨架中，或涂抹在它们上面。来自天然的组织工程支架包括由小肠黏膜下层、胶原、透明质酸、脱乙酰壳多糖，以及藻酸盐形成的那些。这些支架可为诸如泡沫或海绵的多孔材料形式，或诸如纺织品、编织物或无纺织物的纤维状形式。
本领域普通技术人员通过参考本发明通过常规试验，很容易确定液体聚合物、生物活性剂、细胞，以及无机填料的相对用量。
以下提出的实施例仅用于描述，而不以任何方式限制本发明的范围。本领域普通技术人员很容易知道在本发明的范围和精神内的大量其他实施方式。
在以下实施例中，合成的聚合物蜡通过差分扫描量热计(DSC)、凝胶渗透色谱法(GPC)，以及核磁共振(NMR)光谱法来表征。DSC测量在来自TAInstruments的2920Modulated Differential Scanning Calorimeter上，用铝试样盘进行，样品重5-10mg。将试样以10℃/分钟从室温加热到100℃；以10℃/分钟加热到100℃后再以30℃/分钟骤冷到-40℃。对于GPC，采用带有Millennium 32 Software的Waters System和410 Refractive Index Detector。分子量用THF作为溶剂相对于聚苯乙烯标准物确定。质子NMR在加氘的氯仿中，在400MHz NMR光谱仪上，用Varian软件获得。
实施例1聚(单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将29.97g(84.6mmol)单亚油酸甘油酯加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入8.47g(84.6mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥。重力过滤该溶液并蒸发得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。
GPC测量确定数均分子量为2264，重均分子量为3955道尔顿。
实施例2聚(单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成采用与实施例1相同的方法，不同的是在200℃下保持反应24小时。
GPC测量确定数均分子量为6624，重均分子量为83214道尔顿。
实施例3聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将30.0g(84.1mmol)单油酸甘油酯加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入8.42g(84.1mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥。重力过滤该溶液并蒸发得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。
GPC测量确定数均分子量为2145，重均分子量为3659道尔顿。
实施例4聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成采用与实施例3相同的方法，不同的是在200℃下保持反应24小时。
GPC测量确定数均分子量为3246，重均分子量为29303道尔顿。
实施例550∶50的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将25.0g(70.5mmol)单亚油酸甘油酯和25.3g(70.5mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入14.1g(141.0mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物结晶为灰白色膏状固体。
DSC测量发现熔点为32.49℃，比热为33.33J/g。GPC测量确定数均分子量为2500，重均分子量为3964。
实施例650∶50的聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将25.0g(70.1mmol)单油酸甘油酯和25.2g(70.1mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入14.0g(140.2mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物结晶为灰白色膏状固体。
DSC测量发现熔点为29.31℃，比热为32.43J/g。GPC测量确定数均分子量为2406，重均分子量为3739道尔顿。
实施例725∶75的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将37.49g(105.8mmol)单亚油酸甘油酯和12.64g(35.3mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入14.1g(141.0mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为很粘稠的浅琥珀色液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥。重力过滤该溶液并蒸发得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。
DSC测量发现熔点为约20℃。GPC测量确定数均分子量为2115，重均分子量为3326道尔顿。
实施例825∶75的聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)的合成将44.12g(123.8mmol)单油酸甘油酯和14.79g(41.3mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。插入球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将油浴温度升到140℃。一旦达到140℃，加入16.51g(165.0mmol)琥珀酸酐并升温到200℃。用加热带包裹烧瓶和接管的顶部外侧，以保持琥珀酸酐不升华。在200℃下继续反应3小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。
为了提纯，将聚合物溶解在乙酸乙酯中(将5.0g聚合物溶解在20ml EtOAc中)，并加入分液漏斗中。用20ml很稀的碳酸氢钠溶液洗涤该溶液3次。很轻微地摇晃漏斗(以避免形成乳液)。然后用饱和氯化钠溶液洗涤该溶液3次。倒出聚合物溶液并用硫酸镁干燥约1小时。重力过滤该溶液并旋转蒸发(rotovap)得到粘稠的黄色液体。在设定为约40℃的真空干燥箱中干燥聚合物48-72小时。用1H NMR确认所有溶剂都被除去。
DSC测量发现熔点为18.18℃，比热为18.29J/g。GPC测量确定数均分子量为1933，重均分子量为7122道尔顿。
实施例9聚(单癸酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成将15.0g(60.9mmol)单癸酰基-rac-甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入特氟隆球形搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将反应温度升到140℃。一旦达到140℃，加入6.09g(60.9mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并保持3小时。将反应体系移出油浴并冷却到室温。该聚合物为浅琥珀色液体。在10天内开始形成结晶。
GPC测量确定数均分子量为1460，重均分子量为3929道尔顿。1H NMR显示以下峰δ0.86三峰(3H)、1.34多峰(12H)、1.62多峰(2H)、2.32多峰(2H)、2.72多峰(2H)、4.15多峰(2H)、4.35多峰(2H)、5.29多峰(1H)。
实施例10聚(单月桂酰基-rac-甘油-共-琥珀酸酯)的合成将14.0g(50mmol)单月桂酰甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将烧瓶加热到140℃。一旦达到140℃，加入5.0g(50mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并保持3小时。3小时后将反应烧瓶移出油浴并冷却到室温。该聚合物为深黄色液体。在7天内开始形成晶体。
GPC测量确定数均分子量为1284，重均分子量为2198。1H NMR显示以下峰δ0.85三峰(3H)、1.17多峰(16H)、1.6多峰(2H)、2.29多峰(2H)、2.6多峰(4H)、4.23多峰(4H)、5.27多峰(2H)。
实施例11聚(单己酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成将15.0g(68.7mmol)单辛酰甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温下的油浴中，并加上氮气覆盖层。将烧瓶加热到140℃，然后加入6.88g(68.7mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并将溶液在该温度下保持3小时。3小时后将烧瓶移出油浴并冷却到室温。该聚合物为浅黄色粘稠液体。该聚合物在7-10天内非常慢地开始结晶。
GPC测量确定数均分子量为1349，重均分子量为2301道尔顿。1H NMR显示以下峰δ 0.86三峰(3H)、1.25多峰(2H)、1.6多峰(2H)、2.30多峰(2H)、2.65多峰(4H)、4.13多峰(2H)、4.33多峰(2H)、5.26多峰(1H)。
实施例12聚(单硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)室温固体的合成将8.0g(22.3mmol)单硬脂酰甘油加入干燥的50ml单颈圆底烧瓶中。插入搅拌棒并与氮气入口接管连接。将反应烧瓶置于室温油浴中，并加上氮气覆盖层。将烧瓶加热到140℃并加入4.46g(44.6mmol)琥珀酸酐。升温到200℃并保持22.5小时。将烧瓶从油浴中取出并冷却到室温。一旦溶液结晶，就除去玻璃并清除任何玻璃碎片。该聚合物为琥珀色固体。
DSC测量发现熔点为48.41℃，比热为73.98J/g。GPC测量确定数均分子量为2546，重均分子量为43002道尔顿。
实施例13作为骨替代材料的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。本研究中利用的动物根据Animal Welfare Act的现行要求处理和维护。通过遵守Animal Welfare规定(9 CFR)，并依照Guide for the Care andUse of Laboratory Animal(“试验动物看管与使用指南”)中公布的现行标准，以实现与以上Public Laws一致。
如实施例7中所描述的制备液体聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物在用卷边的铝封和隔板密封的小玻璃瓶中加热消毒。将小瓶在烘箱中加热到160℃加热2小时。在将小瓶放入无菌的层流罩中前，用异丙醇与去离子水的70/30混合物清洗小瓶外侧。然后将聚合物装入无菌罩中的3cc无菌注射器中，并注射到四只兔子的桡骨缺陷(2-2.5cm)中，直到填满缺陷。在8周时进行外植。
在四个缺陷的两个中，观察骨的再生或骨的桥接。射线照相数据表明在这两种情况下的缺陷已逐渐愈合。在导致骨的桥接的情况下，似乎可在4周内完全达到该结果。8周后，骨似乎出现了由大体组织结构确认的皮质再生。
实施例14与软化的骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物与软化的骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。本研究中利用的动物根据Animal Welfare Act的现行要求处理和维护。通过遵守AnimalWelfare规定(9 CFR)，并依照Guide for the Care and Use ofLaboratory Animal(“试验动物看管与使用指南”)中公布的现行标准，实现与以上Public Laws一致。
如实施例7中所描述的制备液体聚(单硬脂酰甘油-共-单亚油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物在用卷边的铝封和隔板密封的小玻璃瓶中加热消毒。将小瓶在烘箱中加热到160℃达2小时。在将小瓶放入无菌的层流罩中前，用异丙醇与去离子水的70/30混合物清洗小瓶外侧。将VTS Inc.(Kent，WA)制备的2包1cc的兔子的DBM也放入无菌罩中。按2∶1的DBM与聚合物载体的比例，用不锈钢刮刀在无菌陪替氏培养皿中混和该液体聚合物和DBM，形成含67％(重量)DBM的膏状制剂。然后将该制剂注入尾部切断的无菌注射器中。充注容积为0.5cc，并在从无菌罩中取出前将每个注射器装入预高压釜处理的无菌袋中。
将这些试样移植到5只兔子桡骨的缺陷中的手术过程如下。在右前腿的中三分之一作纵向皮肤切口。然后从肌肉分离骨膜，并在桡骨中形成17mm的骨骨膜缺损。用装有振动锯附件的气动微型驱动器切出桡骨段。该缺损位于邻近桡腕关节的约2.0-2.5cm处。由于通过尺骨支撑前肢，无需其他固定或硬件来稳定肢体。通过将聚合物从以上准备的注射器中注入桡骨缺损而植入该试样，直到缺损被充满(～0.3cc)。手术完成后用多层可再吸收的缝线缝合所有切口。
每两周获取放射照相数据，监测植入位置。8周时移出，所有5只白兔都发生了骨的桥接。5只白兔中有3只的缺损位置凹陷，通常该位置反映了无组织化结构的扩散模型。早在2周时，缺损位置模糊，突出了DBM的骨诱发。
实施例15与软化的骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物与软化的骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。
如实施例8中所描述的制备液体25∶75聚(单硬脂酰甘油-共-单油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物加热灭菌，与DBM混和并按实施例14的步骤植入5只白兔桡骨中制成的缺损中。
每两周获取放射照相数据，监测植入位置。8周时移出，所有5只白兔都发生了骨的桥接。与实施例14类似，某些缺损位置出现凹陷，但总的来说，放射照相数据表明新形成的骨上出现了轻微的更有组织的网状骨质外观。在第2周时，缺损位置模糊，突出了DBM的骨诱发。
实施例16与软化骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物与软化骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。
如实施例3中所描述的制备液体聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)。将该聚合物加热灭菌，与DBM混和并按实施例14的步骤植入5只白兔桡骨中制成的缺损中。
每两周获取放射照相数据，监测植入位置。8周时移出，所有5只白兔都发生了骨的桥接。与实施例14和15中观察的结果比较，观察到更好的愈合。3个缺损位置表明，不仅完全桥接，而且清晰发现了皮质再生。有一只白兔观察到骨髓腔的修复。在第2周时，缺损位置模糊，突出了DBM的骨诱发。这种模糊的可见程度比其他实施例14和15更突出。
实施例17用油酰氯封端的聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物按照实施例3的方法制备聚合物，不同的是用253.12g(0.71mol)单油酸甘油酯和70.05g(0.7mol)琥珀酸酐在500ml单颈圆底烧瓶中制备。GPC测量确定数均分子量为2280，重均分子量为4040道尔顿。
封端过程通过将25.2g聚合物溶解在300ml三颈圆底烧瓶中的75ml二氯甲烷中，并加入3.35g三乙胺作为酸清除剂。烧瓶上装有带特氟隆桨叶的玻璃搅拌器、温度计和带有氮气入口/出口管的隔膜。将烧瓶置于冰/NaCl的雪泥浴中，将反应混合物冷却到0℃。通过隔膜将氮气层罩在反应体系上。
在手套箱中，称量9.74g油酰氯装入气密的注射器中，用橡胶塞子堵塞针管。通过隔膜将油酰氯滴加到冷却的反应混合物中，以保持反应温度在温度计读取的2-7℃之间。完全加入油酰氯后，再继续搅拌反应2小时。移开雪泥浴同时继续搅拌，使反应混合物回到室温，此时将2ml乙醇加入溶液，并搅拌1小时，使其与所有过量的油酰氯反应。停止搅拌，并停止反应，置于冰箱中过夜。
真空滤除三乙胺盐酸盐，并用25ml冷二氯甲烷清洗滤饼两次。将含有产物的二氯甲烷溶液转移到500ml分液漏斗中，并用等容积的1.0M HCL清洗两次，然后用等量容积的盐水溶液清洗两次。然后通过硫酸镁干燥有机层。
通过硅藻土真空滤除硫酸镁。最后，在旋转蒸发器上蒸发除去二氯甲烷，留下封端聚合物，并在室温下的真空炉中干燥，直到其重量恒定。
1H NMR表现出以下峰δ0.84三峰、1.29双峰、1.63多峰、2.01多峰、2.30多峰、2.45三峰、2.63多峰、4.23多峰和5.34多峰。封端反应后，起始聚合物上在δ3.5-3.8处的末端羟基端基峰在基线上不能分辩，表明末端羟基基团已转化为酯。
将聚合物在160℃下加热2小时灭菌，并按实施例14的步骤与DBM混和，以制造骨替代材料。
实施例18用乙酰氯封端的聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物用实施例17的方法制备聚(单油酸-琥珀酸甘油酯)液体聚合物。
封端过程用与实施例17中描述的相同的方法用2.6g乙酰氯进行，不同的是用在二氯甲烷中的25.04g聚合物，其中加有3.35g三乙胺作为酸清除剂。将封端的聚合物产物置于80℃真空炉中干燥，直到其重量恒定。
1H NMR表现出以下峰δ0.85三峰、1.30双峰、1.61多峰、2.02多峰、2.32多峰、2.62多峰、4.23多峰和5.33多峰。封端反应后，在起始聚合物上赋予末端羟基端基的在δ3.5-3.8处的峰在基线上不能分辨，表明末端羟基基团已转化为酯。
实施例19与软化骨基体(DBM)混和作为骨替代材料的乙酰氯封端的聚(单油酸甘油酯-琥珀酸酯)液体聚合物用实施例18中描述的封端的液体聚合物与软化骨基体(DBM)的混和物，在雄性新西兰白兔中进行骨替代研究。
将聚合物在160℃下加热灭菌2小时，并与DBM混和，然后将灭菌的试样植入实施例14中制备的5只兔子桡骨中的缺损中。
权利要求
1.一种医用装置，包含骨替代材料，所述骨替代材料含有合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物，所述液体聚合物含有多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，并具有低于约40℃的熔点，其中熔点由差分扫描量热计测定。
2.权利要求1的医用装置，其中所述液体聚合物含有所述多元酸或其衍生物与单酸甘油酯的反应产物，所述单酸甘油酯含有所述脂肪酸与所述多元醇的反应产物。
3.权利要求2的医用装置，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二乙醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐；混合酸酐、酯、活性酯和酰基卤。
4.权利要大求2的医用装置，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油。
5.权利要求4的医用装置，其中所述多元酸衍生物为琥珀酸酐。
6.权利要求4的医用装置，其中所述多元酸为琥珀酸。
7.权利要求1的医用装置，其中所述液体聚合物包含液体共聚物。
8.权利要求7的医用装置，其中所述液体共聚物包含所述脂肪酸、所述多元醇与选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐的至少两种所述多元酸或其衍生物的反应产物。
9.权利要求7的医用装置，其中所述液体共聚物包含所述多元酸或其衍生物与选自单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油的至少两种单酸甘油酯的反应产物。
10.权利要求7的医用装置，其中所述液体共聚物包含所述多元酸或其衍生物，选自单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油的单酸甘油酯，与选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、双-2-羟乙醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其他二醇、直链聚(乙二醇)、支链聚(乙二醇)、直链聚(丙二醇)、支链聚(丙二醇)、直链聚(乙二醇-共-丙二醇)以及支链聚(乙二醇-共-丙二醇)的至少一种其他多元醇的反应产物。
11.权利要求1的医用装置，其中还含有无机填料。
12.权利要求11的医用装置，其中所述无机填料选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡和羟磷灰石。
13.权利要求11的医用装置，其中所述无机填料含有磷酸钙的多晶型物。
14.权利要求11的医用装置，其中所述无机填料为羟磷灰石。
15.权利要求11的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
16.权利要求15的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
17.权利要求16的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFβ超科因子、BMP-2、BMP4、BMP-6、BMP-12、信号蛋白SHH(sonic hedgehog)、GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、腱糖蛋白C(tenascin-C)、粘连蛋白、血栓弹性蛋白，以及凝血酶衍生的肽。
18.权利要求11的医用装置，其中还含有选自软化骨、富血小板浆、骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质。
19.权利要求1的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
20.权利要求19的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
21.权利要求20的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白、脂蛋白、bFGF、TGFβ超科因子、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、信号蛋白SHH(sonic hedgehog)、GDF5、GDF6、GDF8、PDGF、腱糖蛋白C(tenascin-C)、粘连蛋白、tispoelasin，以及凝血酶衍生的肽。
22.权利要求1的医用装置，其中还含有通过合适的封端反应制备的末端和侧面的化学部分。
23.权利要求22的医用装置，其中所述末端和侧面的化学部分选自醚、酯、酐、混合酸酐、磺酸酯和聚氨酯。
24.权利要求22的医用装置，其中还含有无机填料。
25.权利要求24的医用装置，其中所述无机填料选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡和羟磷灰石。
26.权利要求24的医用装置，其中所述无机填料含有磷酸钙的多晶型物。
27.权利要求24的医用装置，其中所述无机填料为羟磷灰石。
28.权利要求24的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
29.权利要求28的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
30.权利要求29的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白和脂蛋白。
31.权利要求22的医用装置，其中还含有选自软化骨、富血小板浆、骨髓抽出物和骨碎片的生物衍生物质。
32.权利要求22的医用装置，其中还含有治疗有效量的生物活性剂。
33.权利要求32的医用装置，其中所述生物活性剂为生长因子。
34.权利要求33的医用装置，其中所述生长因子选自细胞接合介质、生物活性配体、整合蛋白粘结序列、骨形态的蛋白质、表皮生长因子、纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、IGF-I、IGF-II、TGF-βI-III、生长分化因子、甲状旁腺激素、血管内皮生长因子、透明质酸、糖蛋白和脂蛋白。
35.一种骨替代组合物，包含含有多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物的一种液体聚合物，所述液体聚合物具有低于约40℃的熔点，其中熔点由差分扫描量热计测定；以及软化骨基质。
全文摘要
本发明涉及包含合成的、可生物吸收的、生物相容的液体聚合物的骨替代装置和组合物，所述液体聚合物为多元酸或其衍生物、多元醇与脂肪酸的反应产物，该液体聚合物具有低于约40℃的熔点(由差分扫描量热计测定)。
文档编号A61L27/48GK1494924SQ0312437
公开日2004年5月12日 申请日期2003年3月28日 优先权日2002年3月29日
发明者A·纳坦, M·梅利坎, K·R·布朗, M·C·齐默曼, A 纳坦, 布朗, 齐默曼 申请人:伊西康公司
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