新颖的β－咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
专利名称：新颖的β－咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的β-咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。该新化合物对5-HT2类受体具有血清素能活性。
血清素是一种既通过中枢方式又通过外周方式作用于5-HT(5-羟色胺)受体的神经递质。迄今已经鉴别出十四种血清素受体亚型，分为5-HT1至5-HT7七类。在5-HT2类中，5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亚型是已知的。这些亚型在对大量配体的特异性上具有相似作用(《药理科学趋势》1995，16，105-110；《神经药理学》1994，33，275-317)。
由于有些化合物能够调节5-HT2受体、尤其是5-HT2C和5-HT2B受体的活性，它们适用于例如下述疾病的治疗睡眠障碍(《精神药理学》1989，97，436-442；《神经药理学》1994，33，467-471)、食欲紊乱(《精神药理学》1997，133，309-312)、恐慌发作、恐惧症、焦虑(《英国药理学杂志》1996，117，427-434；《神经药理学》1997，36，793-802)、抑郁(《生物精神病学》1996，39，1000-1008；《神经科学》1999，91(2)，587-597)、冲动性与侵略性病症(《药学、生化学与行为》1991，39，729-736)、性障碍(《临床神经药理学》1997，20(3)，210-214)、偏头痛(《药物研究进展》1998，51，219-244，Springer Verlay)、精神分裂症与精神病(《欧洲药理学杂志》1993，245，179-182；《生物精神病学》1998，44，1099-1117)。
文献中已经描述了大量β-咔啉化合物。尤其见于欧洲专利申请EP0620223，它要求保护四氢吡啶并吲哚化合物，这些化合物对5-HT2C受体具有强烈的亲和性。欧洲专利申请EP0320079和EP0300541要求保护β-咔啉化合物，即二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉，它们具有强烈的纤维蛋白分解活性。最后，国际专利申请WO 95／24200描述了具有特定四氢-β-咔啉结构模式的化合物。这些化合物是5-HT2B受体的特异性拮抗剂。
除了本发明化合物是新颖的以外，它们还被证明是有效的5-HT2受体的选择性配体，特别是5-HT2C和5-HT2B拮抗剂，因此它们可用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。
本发明更确切地涉及式(Ⅰ)化合物 其中 代表一单键或双键，任选地能够赋予携带它们的环以芳族特征，R1所代表的基团选自◆氢，◆直链或支链(C1-C6)烷基，◆-R6-芳基、-R6-环烷基、-R6-杂环，其中R6基代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，◆-CO2R7，其中R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-COR8，其中R8代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-CONH-R8，其中R8是如上定义的，或者当携带R1的氮原子已经携带有环内双键时，R1不存在，R2所代表的基团选自◆氰基，◆-CO2R8，其中R8是如上定义的，
◆-CONHR8，其中R8是如上定义的，◆单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的，◆-NR8R9，其中R8是如上定义的，R9代表如R8所定义的基团，◆-NH-CO2R7，其中R7是如上定义的，◆-COR8，其中R8是如上定义的，R3和R4一起形成(C3-C10)环烷基，R5代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的，Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此独立地所代表的基团选自氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳基、芳基-(C1-C6)烷基--其中烷基部分可以是直链或支链的--、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳氧基和芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，不言而喻-“环烷基”被理解为单-或二-环基团，它是饱和的(或者任选地含有一个或多个不会赋予环系以芳族特征的不饱和度)，含有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，-“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代，-“杂环”被理解为饱和或不饱和的、单-或二-环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代、和氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
在杂环中，可以象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、……在药学上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
按照一种有利的变例，优选的本发明化合物是，其中R3与R4一起形成饱和、单环的(C3-C10)环烷基，它任选地被一个或多个如上定义的基团取代。尤其有利的是，R3与R4一起形成未取代、饱和、单环的(C4-C6)环烷基。更特别地，R3与R4一起形成环丁基。
按照本发明，优选的取代基R1是氢原子和-COR8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的。按照一种有利的变例，优选的取代基R1是-COR8a基，其中R8a代表芳基或杂环。
按照本发明，优选的取代基R2是-CO2R8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的。按照一种有利的变例，优选的取代基R2是-CO2R8b基，其中R8b代表直链或支链(C1-C6)烷基或环烷基。尤其有利的是，R8b代表乙基或环戊基。
按照本发明，优选的取代基R5是氢原子。
按照一种尤其有利的变例，优选的本发明化合物是式(Ⅰ’)的2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc和Rd是如式(Ⅰ)定义的。
按照本发明，优选的化合物是1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸环戊酯，1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯，1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H－β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，和1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯。
优选化合物的异构体以及与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成本发明的完整内容的一部分。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料
其中Ra、Rb、Rc、Rd和R5是如式(Ⅰ)定义的，按照适用于肽偶联类型的合成条件，使该式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应 其中R3和R4是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅳ)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在三氯氧化磷的存在下，在一种溶剂中，例如甲苯或苯，对该式(Ⅳ)化合物进行处理，得到式(Ⅰ／a)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／a)化合物★按照有机合成中的常规条件还原，得到式(Ⅰ／b)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在碱性条件下，在式(Ⅴ)化合物的存在下R1-X(Ⅴ)其中R1是如式(Ⅰ)定义的，X代表有机合成中常用的离去基团，对该式(Ⅰ／b)化合物进行处理，得到式(Ⅱ／c)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 ★或者受到有机合成中常用的氧化剂的作用，得到式(Ⅰ／d)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，全体式(Ⅰ／a)、(Ⅰ／b)、(Ⅰ／c)和(Ⅰ／d)化合物构成式(Ⅰ／e)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如式(Ⅰ)定义的，该式(Ⅰ／e)化合物*在路易斯酸和式(Ⅵ)化合物的存在下R7-OH(Ⅵ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，受到酯基转移作用，得到式(Ⅰ／f)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，*或者在碱性条件下水解，得到式(Ⅰ／g)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／g)化合物◆按照常规的酰胺化条件用式(Ⅶ)化合物处理R8-NH2(Ⅶ)其中R8是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅰ／h)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R8是如上定义的，在R8代表氢原子的具体情况下，按照有机合成中的常规条件，将该式(Ⅰ／h)化合物的伯酰胺官能团转化为腈官能团，得到式(Ⅰ／i)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，◆或者按照有机合成中的常规条件，通过包含先还原后氧化的反应顺序，将该式(Ⅰ／g)化合物的羧酸官能团转化为醛，得到式(Ⅰ／j)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，将该式(Ⅰ／j)化合物置于式(Ⅷ)化合物的作用下R7-M-X(Ⅷ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，M代表金属原子，例如碱金属原子或镁原子，X代表离去基团，例如卤素原子，得到式(Ⅸ)化合物作为中间体
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，将该式(Ⅸ)化合物用有机合成中常用的氧化剂氧化，得到式(Ⅰ／k)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，◆或者在三乙胺和如上定义的式R7-OH(Ⅵ)化合物的存在下，用二苯磷酰叠氮化物进行处理，得到式(Ⅰ／l)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，在R7代表苄基的具体情况下，在钯-碳的存在下，使该式(Ⅰ／l)化合物进行氢解，得到式(Ⅰ／m)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 按照常规方法，将式(Ⅰ／m)化合物的伯胺官能团转化为仲胺或叔胺官能团，得到式(Ⅰ／n)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5、R8和R9是如式(Ⅰ)定义的，不言而喻的是在这种情况下，R8和R9不同时代表氢原子，化合物(Ⅰ／a)至(Ⅰ／n)构成本发明化合物的整体，如果必要的话，这些化合物按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为不同的异构体，而且任选地用药学上可接受的酸或碱转化为加成盐。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物是商业上可得到的化合物，或者是按照有机合成的已知方法得到的化合物。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(Ⅰ)化合物、它的旋光异构体或与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
在按照本发明的药物组合物中，可以特别提到适合于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌、经眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、扁囊剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
本发明化合物具有强烈的血清素能5HT2B／5HT2C活性，特别是5-HT2C拮抗剂活性(结合试验证明，本发明化合物特别对该受体所具有的Ki为10-7至10-9nM)。含有至少一种式(Ⅰ)化合物的药物组合物因此可用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。
有用剂量因患者年龄与体重、给药途径、疾病性质与严重性和所接受的任何其他治疗而异，其范围为0．1mg至500mg每天，分一次或多次给药。
下列实施例阐述而绝非限制本发明。
所用原料和／或试剂是已知的产品或者是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的分光光度技术(红外、NMR、质谱、……)测定的。
实施例1盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯步骤A1-(｛[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)环丁烷羧酸乙酯将23．1g盐酸5-氯色胺、17．3g环丁烷二羧酸单乙酯、36ml二异丙基乙胺和33．7g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓在环境温度下、在200ml二氯甲烷中搅拌20小时。用水洗涤，经硫酸钠干燥，通过硅藻土滤出有机相，然后减压蒸发，能够分离得到预期产物。
步骤B盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯将32g步骤A中得到的产物在400ml甲苯与35ml POCl3的溶液中加热回流。3小时后，反应混合物减压浓缩，将残余物溶于300ml乙醇，缓慢加入5g硼氢化钠。30分钟后，加入300ml水，蒸馏除去乙醇。残余物用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸发，然后将所得油状残余物在氯化氢乙醇溶液中转化为盐酸盐。过滤并在真空中干燥，分离得到预期产物。
熔点元素微量分析C H N Cl％计算值58．54 6．00 7．59 19．20％实测值 58．33 5．97 7．61 19．60实施例2盐酸(R，S)-1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-溴色胺作为反应物。
熔点元素微量分析CHN％计算值 52．25 5．366．77％实测值 52．14 5．416．61实施例3(+)-1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯及其盐酸盐对实施例2产物进行手性相色谱(Chiralcel AD)分离，移动相由1000／1乙醇／二乙胺混合物组成。
洗脱出来的化合物含有超过98％的对映异构体，然后通过氯化氢乙醚溶液的作用转化为盐酸盐。
熔点 226-227℃[α]D21℃=+23．26°实施例4(-)-1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯及其盐酸盐在实施例3中所进行的色谱分离过程中分离得到的其他产物相当于预期产物，含有超过956的对映异构体，然后转化为它的盐酸盐。
熔点226-227℃[α]D21℃=-23．18°实施例5盐酸1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢－1Hβ-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-甲基色胺作为反应物。
熔点235-237℃元素微量分析
C H N Cl％计算值65．41 7．22 8．03 10．16％实测值65．27 7．29 7．88 10．46实施例6盐酸1-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5，6-二氯色胺作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值53．55 5．24 6．94 26．34％实测值53．88 4．99 6．83 26．10实施例7盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-甲氧基色胺作为反应物。
熔点190-192℃元素微量分析C H NCl％计算值62．55 6．91 7．68 9．72％实测值62．07 7．10 7．47 9．82实施例8盐酸1-(2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸色胺作为反应物。
熔点204-206℃元素微量分析C H N Cl％计算值 64．57 6．92 8．37 10．59％实测值 64．60 6．98 8．25 10．66实施例9盐酸1-(6，7-二甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5，6-二甲氧基色胺作为反应物。
熔点169-170℃元素微量分析C H N Cl％计算值60．83 6．89 7．09 8．98％实测值60．22 7．00 7．05 8．66实施例10盐酸1-(6，7-二溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5，6-二溴色胺作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析CH N Cl Br％计算值43．89 4．30 5．697．20 32．44％实测值44．00 4．31 5．677．29 32．00实施例11盐酸1-(6-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯将2g实施例2中得到的化合物、1g苯基硼酸、1．7g氟化铯、3．2g溴化铯和0．7g(三苯膦)钯(0)在200ml二甲氧基乙烷中加热回流20小时，然后在硅胶上纯化(二氯甲烷／甲醇97／3)，用氯化氢乙醚溶液转化为盐后得到预期化合物。
熔点 ＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值69．31 6．67 6．74 8．53％实测值68．70 6．45 6．65 8．27实施例12盐酸1-(7-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用6-三氟甲基色胺作为反应物。
熔点241℃元素微量分析C H N Cl％计算值56．65 5．50 6．95 8．80％实测值56．68 5．29 6．82 9．10实施例13盐酸1-(6-叔丁基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-叔丁基色胺作为反应物。
熔点冻干物元素微量分析CH N Cl％计算值 64．68 8．12 6．868．68％实测值 64．20 8．16 7．078．90实施例14盐酸1-(7-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸6-甲基色胺作为反应物。
熔点236℃元素微量分析CH N Cl％计算值64．497．60 7．92 10．02％实测值64．057．86 7．73 10．20实施例151-(6-羟基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯在-30℃惰性气氛下，向2g实施例7中得到的化合物的50ml二氯甲烷溶液中加入12ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在环境温度下反应两小时后，反应混合物用1ml饱和氯化铵溶液水解。滤出所得沉淀，用水洗涤，然后干燥，能够分离得到预期产物。
熔点215-216℃元素微量分析
C H N％计算值 68．77 7．05 8．91％实测值 67．56 6．88 8．77实施例16盐酸1-(7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用5-氟-6-氯色胺作为反应物。
熔点251-252℃元素微量分析C H NCl％计算值58．54 6．00 7 ．59 19．20％实测值58．33 5．97 7．6119．60实施例17盐酸1-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用5-氟色胺作为反应物。
熔点212-213℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．27 6．28 7．94 10．05％实测值61．25 6．28 7．91 10．38实施例18盐酸1-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸4，5-二氯色胺作为反应物。
熔点242-243℃元素微量分析C HNCl％计算值53．58 5．336．87 26．07％实测值53．49 5．416．72 26．59实施例19盐酸1-(5，6-二溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸4，5-二溴色胺作为反应物。
熔点183-184℃元素微量分析C H N Cl Br％计算值 43．89 4．30 5．69 7．20 32．44％实测值 44．20 4．40 5．69 7．30 32．00实施例20盐酸1-(6-氯-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-氯-1-甲基色胺作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H NCl％计算值59．54 6．317．3118．50％实测值59．80 6．397．0918．38实施例21盐酸1-(6-氯-9-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-氯-1-乙基色胺作为反应物。
熔点231-232℃元素微量分析CH N Cl％计算值60．46 6．60 7．05 17．84％实测值60．48 6．73 7．02 18．11实施例22盐酸1-(6-甲氧基-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-甲氧基-1-甲基色胺作为反应物。
熔点＞250℃
元素微量分析C H N Cl％计算值63．40 7．18 7．39 9．36％实测值62．96 7．62 7．17 9．06实施例23盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸环戊酯在1ml四异丙醇钛的存在下，将4．0g实施例1化合物在80ml环戊醇中加热回流。反应24小时后，反应混合物用水稀释，然后过滤。用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸发，然后使残余物从乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中结晶，能够分离得到预期产物。
熔点208-209℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．62 6．40 6．84 17．32％实测值61．42 6．50 6．65 17．17实施例24盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸异丙酯操作同实施例23，使用异丙醇作为试剂代替环戊醇。
熔点244-245℃元素微量分析CH N Cl％计算值59．546．31 7．31 18．50％实测值59．576．29 7．19 18．72实施例25盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸苄基酯操作同实施例23，使用实施例7产物作为反应物，使用苯甲醇作为试剂。
熔点228-230℃元素微量分析
C H NCl％计算值 67．52 6．37 6．568．30％实测值 67．96 6．49 6．648．77实施例26盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸甲酯操作同实施例23，使用甲醇作为试剂。
熔点232-233℃元素微量分析C H N Cl％计算值57．07 5．71 7．83 19．82％实测值56．99 5．54 7．50 20．27实施例27盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H－β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸甲酯操作同实施例23，从实施例7化合物和实施例26试剂开始。
熔点208-209℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．62 6．61 7．98 10．11％实测值61．56 6．61 7．88 10．23实施例28盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环己烷羧酸乙酯操作同实施例1，使用环己烷二羧酸单乙酯作为试剂。
熔点245-246℃元素微量分析C HN Cl％计算值60．46 6．607．05 17．84％实测值60．30 6．527．01 18．24实施例29盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例1，使用环戊烷二羧酸单甲酯作为试剂。
熔点231-232℃元素微量分析C H N Cl％计算值59．54 6．31 7．31 18．50％实测值59．63 6．32 7．08 18．63实施例30盐酸1-(6-氯-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例20，在步骤A中使用实施例29所用试剂作为试剂。
熔点113-115℃元素微量分析C H N Cl％计算值66．56 6．98 7．76 9．82％实测值66．23 7．16 7．49 10．28实施例31盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例7，在步骤A中使用实施例29所用试剂作为试剂。
熔点175-176℃元素微量分析CH N Cl％计算值63．02 7．21 7．34 9．30％实测值62．72 7．43 7．17 9．14实施例321-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸将1g实施例1化合物在15ml水、30ml醇与5ml 1M氢氧化钠溶液中的混悬液在50℃下加热10小时。反应混合物然后冷却，加入5ml 1M HCl。所得沉淀用吸滤法滤出，用水洗涤，然后在真空中干燥，能够分离得到预期产物。
熔点＞275℃
元素微量分析CHN Cl％计算值63．05 5．62 9．19 11．63％实测值62．22 5．67 9．20 11．75实施例331-(6-氯-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例20中得到的化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析CH N Cl％计算值64．05 6．01 8．79 11．12％实测值64．08 5．95 8．67 11．35实施例341-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸操作同实施例32，使用实施例29中得到的化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C HN Cl％计算值64．05 6．01 8．79 11．12％实测值64．45 6．13 8．66 11．50实施例351-(2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例8中得到的化合物作为反应物。
熔点280-281℃元素微量分析C H N％计算值71．09 6．71 10．36％实测值71．11 6．88 10．22实施例361-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例7中得到的化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析CHN％计算值67．98 6．71 9．33％实测值67．96 7．03 8．96实施例371-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例5化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N％计算值71．37 7．11 9．79％实测值70．98 7．15 9．58实施例381-(7-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例14化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N％计算值69．58 6．98 9．54％实测值70．10 7．10 9．54实施例391-(6-叔丁基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例13化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N％计算值70．13 8．27 8．18％实测值 70．67 7．98 8．29实施例401-(7-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例12化合物作为反应物。
熔点 ＞260℃元素微量分析C H N％计算值57．33 5．36 7．87％实测值58．28 5．56 7．86实施例41盐酸1-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯向1g实施例1化合物的25ml乙醇溶液中加入0．3ml甲基碘和0．8gNaHCO3。在环境温度下反应24小时后，反应混合物减压浓缩，然后将残余物溶于水与二氯甲烷的混合物中。萃取，干燥，过滤，然后将有机相减压浓缩。从氯化氢乙醇和乙醚溶液中结晶，能够得到预期产物。
熔点170-171℃元素微量分析C H N Cl％计算值 59．54 6．31 7．31 18．50％实测值 59．28 6．24 7．12 18．42实施例42盐酸1-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例20化合物作为反应物。
熔点238-240℃元素微量分析C H N Cl％计算值60．46 6．60 7．05 17．84％实测值60．49 6．57 6．90 18．25
实施例431-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例29化合物作为反应物。
熔点145-146℃元素微量分析C H N Cl％计算值59．54 6．31 7．31 18．50％实测值59．28 6．24 7．12 18．42实施例441-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例30化合物作为反应物。
熔点109℃元素微量分析C H NCl％计算值 67．28 7．26 7．47 9．46％实测值 67．26 7．46 7．56 10．19实施例45盐酸1-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环己烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例28化合物作为反应物。
熔点178-185℃元素微量分析C HN Cl％计算值61．31 6．86 6．81 17．24％实测值61．36 6．77 6．71 16．89实施例461-(2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例8化合物作为反应物。
熔点142-144℃元素微量分析
C H N％计算值 73．05 7．74 8．97％实测值 72．66 7．75 8．79实施例471-(6-甲氧基-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例7化合物作为反应物。
熔点124-125℃元素微量分析C H N％计算值 70．15 7．65 8．18％实测值 70．16 7．64 8．00实施例481-(6-甲氧基-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例31化合物作为反应物。
熔点113-114℃元素微量分析C H N％计算值70．76 7．92 7．86％实测值70．21 7．85 7．75实施例491-(2-苄基-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用苄基溴作为试剂代替甲基碘。熔点155-156℃元素微量分析C H N Cl％计算值70．99 6．43 6．62 8．38％实测值70．95 6．51 6．79 9．08实施例501-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例41化合物作为反应物。
熔点174-175℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．05 6．01 8．79 11．12％实测值63．97 5．95 8．59 11．45实施例511-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-2-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例42化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．96 6．36 8．42 10．65％实测值64．40 6．40 8．18 10．91实施例521-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸操作同实施例32，使用实施例43化合物作为反应物。
熔点171-173℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．96 6．36 8．42 10．65％实测值64．59 6．39 8．21 10．77实施例531-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸操作同实施例32，使用实施例44化合物作为反应物。
熔点197-198℃元素微量分析C H N Cl％计算值 62．54 6．91 7．68 9．71％实测值 62．83 7．07 7．64 9．99实施例541-(6-氯-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例49化合物作为反应物。
熔点178-180℃元素微量分析C HN Cl％计算值 68．00 6．01 6．89 8．72％实测值 67．81 6．04 6．91 9．30实施例55盐酸1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯将1．84g实施例1化合物、1．8g N-三苯甲基咪唑-4-羧酸、1．92ml二异丙基乙胺和1．76g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓在环境温度下搅拌24小时。用500ml水稀释，过滤，用二氯甲烷萃取，然后将有机相干燥，过滤，再减压浓缩。残余物在乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中结晶，能够分离得到预期化合物。
熔点170-171℃实施例561-(2-苯甲酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用苯甲酰氯作为试剂代替N-三苯甲基咪唑-4-羧酸。
熔点195-196℃元素微量分析C H N Cl％计算值68．72 5．77 6．41 8．11％实测值68．36 5．80 6．26 8．07实施例571-[6-氯-2-(2-噻吩羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-噻吩甲酰氯作为试剂。
熔点190-191℃元素微量分析C H N Cl S％计算值62．36 5．23 6．32 7．24 8．00％实测值62．43 5．29 6．30 7．17 7．98实施例581-[6-氯-2-(3-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用3-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点176-177℃实施例591-[6-氯-2-(4-氯苯甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-氯苯甲酰氯作为试剂。
熔点204-205℃元素微量分析C H N Cl％计算值63．70 5．13 5．94 15．04％实测值63．78 5．27 5．95 14．69实施例601-[6-氯-2-(4-甲氧基苯甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-甲氧基苯甲酰氯作为试剂。
熔点169-170℃元素微量分析C H N Cl％计算值66．88 5．83 6．00 7．59％实测值66．92 5．92 6．02 7．55实施例611-[6-溴-2-(3-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例2化合物作为反应物，使用3-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点178-179℃元素微量分析C H N Br％计算值58．61 4．92 5．94 16．95％实测值58．61 5．11 5．77 16．92实施例621-[6-氯-2-(2-吡啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-吡啶羧酸作为试剂。
熔点166-167℃元素微量分析C H NCl％计算值65．83 5．52 9．60 8．10％实测值65．71 5．67 9．58 8．29实施例631-{6-氯-2-[(4-氧代-4H-吡喃-2-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸作为试剂。
熔点153-154℃元素微量分析CH N Cl％计算值63．37 5．10 6．16 7．79％实测值63．38 5．17 6．08 7．96实施例641-[6-氯-2-(3-吡啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用3-吡啶羧酸作为试剂。
熔点184-185℃元素微量分析C H NCl％计算值65．83 5．52 9．60 8．10％实测值65．91 5．61 9．53 8．10
实施例651-[6-氯-2-(2-吡嗪羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-吡嗪羧酸作为试剂。
熔点167-168℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．94 5．28 12．76 8．08％实测值63．04 5．40 12．86 8．03实施例661-[6-氯-2-(2-嘧啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-嘧啶羧酸作为试剂。
熔点158-160℃元素微量分析CH N Cl％计算值62．94 5．28 12．76 8．08％实测值62．04 5．30 12．72 8．11实施例671-[6-氯-2-(5-异噁唑羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用5-异噁唑羧酸作为试剂。
熔点166-167℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．76 5．18 9．82 8．29％实测值61．80 5．24 9．74 8．33实施例681-[6-氯-2-(4-吡啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-吡啶羧酸作为试剂。
熔点205-206℃元素微量分析
CH N Cl％计算值65．83 5．52 9．60 8．10％实测值65．85 5．52 9．53 8．07实施例691-[6-溴-2-(5-异噁唑羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例2化合物作为反应物，使用实施例67试剂作为试剂。
熔点170-171℃元素微量分析C H N Br％计算值55．94 4．69 8．90 16．92％实测值56．02 4．73 8．72 16．67实施例701-[6-氯-2-(1H-吡咯-2-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1H-2-吡咯羧酸作为试剂。
熔点209-210℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．86 5．68 9．87 8．32％实测值64．89 5．73 9．76 8．48实施例711-{6-氯-2-[2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)乙酰]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)乙酸作为试剂。
熔点123-124℃元素微量分析C H N Cl％计算值56．95 5．23 18．97 8．00％实测值57．22 5．36 17．86 7．26
实施例721-{6-氯-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸作为试剂。
熔点180-181℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．65 5．71 12．71 8．04％实测值63．02 5．67 12．61 8．02实施例73(1R)-1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯将实施例55化合物在手性柱(CHIRALPAK AD)上用乙醇洗脱，能够分离得到预期产物，含有超过98％的对映异构体。
熔点140-142℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．90 5．43 13．12 8．30％实测值61．71 5．52 12．82 9．02实施例74(1S)-1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯在实施例73中所进行的色谱分离过程中洗脱出来的第二种化合物相当于预期产物，含有超过98％的对映异构体。
熔点140-142℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．90 5．43 13．12 8．30％实测值61．43 5．58 12．79 8．35实施例751-{6-氯-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸作为试剂。
熔点203-204℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．65 5．71 12．71 8．04％实测值62．71 5．74 12．73 8．19实施例761-{6-氯-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸作为试剂。
熔点161-162℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．65 5．71 12．71 8．04％实测值63．18 6．21 11．93 7．52实施例771-{6-氯-2-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸作为试剂。
熔点162-163℃元素微量分析C H N ClS％计算值57．57 5．05 12．21 7．72 6．99％实测值57．49 5．05 12．05 8．04 6．93实施例781-[6-氯-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1，2，3-噻二唑-4-羧酸作为试剂。
熔点224-225℃元素微量分析C H N Cl S％计算值56．69 4．76 12．59 7．97 7．21％实测值56．90 4．96 12．28 8．00 7．13
实施例791-(2-乙酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用乙酰氯作为试剂。
熔点218-219℃元素微量分析C H NCl％计算值64．08 6．18 7．47 9．46％实测值64．06 6．30 7．34 9．45实施例801-(2-乙酰-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例7化合物作为反应物，使用实施例79所用试剂作为试剂。
熔点180-182℃元素微量分析C H N％计算值 68．09 7．07 7．56％实测值 68．18 7．28 7．56实施例811-[6-甲氧基-2-(2-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例7化合物作为反应物，使用2-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点149-150℃元素微量分析C H N％计算值68．23 6．20 6．63％实测值68．21 6．35 6．66实施例821-[6-氯-2-(2-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点195-196℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．71 5．43 6．56 8．30％实测值64．61 5．55 6．54 8．29实施例831-(2-乙酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例55，使用实施例32化合物作为反应物，使用乙酰氯作为试剂。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．34 5．52 8．08 10．22％实测值62．12 5．69 8．01 10．25实施例841-(2-乙酰-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例55，使用实施例35化合物作为反应物，使用乙酰氯作为试剂。
熔点244-246℃元素微量分析C H N％计算值69．21 6．45 8．97％实测值69．03 6．70 8．69实施例85盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺在0℃下，向1g实施例1化合物在20ml二噁烷、20ml水与10ml 1M氢氧化钠溶液中的溶液中加0．8g碳酸叔丁酯(tert-butylpyrocarbonate)。反应4小时后，反应混合物用水稀释，用5％柠檬酸溶液酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压浓缩，所得残余物然后用50ml氢呋喃和0．5ml N-甲基吗啉稀释。混合物冷却至-10℃后，加入0．3ml氯甲酸乙酯，然后加入0．2ml 28％氢氧化铵溶液。反应12小时后，蒸馏除去溶剂。然后将残余物溶于水／二氯甲烷混合物中。倾析，干燥，减压浓缩，残余物然后用氯化氢乙醇和乙醚溶液溶液处理，能够以盐酸盐形式得到所需产物。
熔点229-230℃元素微量分析C H N Cl％计算值56．48 5．63 12．35 20．84％实测值56．30 5．65 12．07 20．81实施例861-[1-(氨基羰基)环丁基]-6-氯-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁酯该产物是实施例85化合物合成中得到的共产物。
熔点229-230℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．45 6．49 10．40 8．78％实测值62．53 6．53 10．12 8．80实施例871-[1-(氨基羰基)环丁基]-6-氯-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸乙酯在-10℃下，向1g实施例32化合物在50ml四氢呋喃与0．5ml N-甲基吗啉中的溶液中加入0．3ml氯甲酸乙酯，然后加入0．2ml 28％氢氧化铵溶液。反应12小时后，蒸馏除去溶剂；然后将残余物溶于水／二氯甲烷混合物。通过倾析、干燥和减压浓缩，分离得到预期产物。
熔点200-201℃元素微量分析C H N Cl％计算值60．72 5．90 11．18 9．43％实测值60．49 6．00 10．82 9．29
实施例881-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺操作同实施例87，使用实施例33化合物作为反应物。
熔点129-130℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．25 6．34 13．22 11．16％实测值64．03 6．43 12．47 11．09实施例89盐酸1-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环己烷甲酰胺操作同实施例87，使用实施例45化合物作为反应物。
熔点175-176℃实施例901-(2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺操作同实施例87，使用实施例46化合物作为反应物和使用氨基甲醛(aminocarbaldehyde)。
熔点145-146实施例911-(2-甲酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺在甲醇钠的存在下，在二甲基甲酰胺中进行实施例1化合物与氨基甲醛之间的反应，能够得到所需产物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．54 5．47 12．66 10．68％实测值61．36 5．61 12．26 10．75实施例92二盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺操作同实施例85，使用2-(N，N-二甲氨基)乙胺作为试剂代替氢氧化铵。
熔点229-231℃元素微量分析C H N Cl％计算值 53．64 6．53 12．51 23．75％实测值 53．13 6．39 12．31 24．35实施例936-氯-1-[1-(｛[2-(二甲氨基)乙基]氨基}羰基)环丁基]-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁酯该产物是实施例92化合物合成中的共产物。
熔点84-85℃元素微量分析C H N Cl％计算值63．21 7．43 11．79 7．46％实测值62．72 7．18 11．63 7．52实施例941-[2-(叔丁氧羰基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸向6．5g实施例37中得到的化合物在50mml二噁烷与25ml 1M氢氧化钠溶液中的溶液中加入5．52g二碳酸叔丁酯。在环境温度下反应20小时后，加入50ml乙酸乙酯和100ml水，反应混合物然后用KHS04溶液酸化至pH 2．3。滤出所生成的沉淀，用水洗涤，干燥，能够分离得到预期产物。
熔点217-218℃元素微量分析C H N％计算值68．73 7．34 7．29％实测值68．42 7．28 7．18实施例95N-[2-(二甲氨基)乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺在大量过量N，N-(二甲氨基)乙胺的存在下，加热处理实施例47化合物，得到该产物。
熔点187-188℃元素微量分析C H N％计算值68．72 8．39 14．57％实测值68．48 8．31 14．52实施例961-{6-氯-2-[(3-吡啶氨基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯在惰性气氛下，将0．9g 3-吡啶羰基叠氮化物的60ml甲苯溶液加热回流1小时30分钟。混合物恢复至环境温度后，加入用60ml二氯甲烷稀释过的、1．65g实施例1中得到的化合物。反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后滤出所生成的沉淀，洗涤，随后干燥，能够分离得到预期产物。
熔点126-128℃实施例971-(1-([(苄氧基)羰基]氨基}环丁基)-6-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉羧酸叔丁酯将2．8g实施例94中得到的化合物在3．3ml二苯磷酰叠氮化物、2．1ml三乙胺与5．2ml苯甲醇中的溶液加热回流。处理后在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／甲醇)，能够分离得到预期产物。
熔点219-220℃元素微量分析C H N％计算值 71．14 7．20 8．58％实测值 70．38 7．17 8．16实施例98盐酸1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁胺步骤A11-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基氨基甲酸苯基酯将0．9g实施例97中得到的化合物溶于50ml乙酸乙酯，向其中通入气态氯化氢。反应一小时后，滤出所生成的沉淀，用二乙醚洗涤，干燥，能够分离得到预期产物。
熔点244-245℃步骤B1盐酸1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁胺在10％钯-碳的存在下，在50ml乙醇中通过氢的作用对0．5g步骤A1中得到的化合物进行氢化。过滤，减压浓缩，残余物然后从二乙醚中结晶，能够分离得到预期产物。
熔点180℃实施例99盐酸1-(6-叔丁基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁胺操作同实施例94、实施例97、然后是实施例98步骤A1和B1，使用实施例39化合物作为反应物。
熔点245℃元素微量分析C H N Cl％计算值66．35 8．45 12．58 10．62％实测值66．80 8．37 11．96 9．91实施例1001-(6-氯-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯按照实施例1所述方案得到该产物，但是没有用硼氢化钠进行还原的最后步骤。
熔点141-142℃元素微量分析C H N Cl％计算值65．35 5．79 8．47 10．72％实测值65．37 5．76 8．44 10．94实施例1011-(6-溴-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例2所用反应物作为反应物。
熔点132-133℃元素微量分析C H N Br％计算值57．61 5．10 7．46 21．29％实测值57．64 5．22 7．45 21．05实施例1021-(4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例8所用反应物作为反应物。
熔点121-122℃元素微量分析C H N％计算值72．95 6．80 9．45％实测值72．88 6．93 9．48实施例1031-(6-甲基-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例5所用反应物作为反应物。
熔点101-103℃元素微量分析C H N％计算值73．52 7．14 9．03％实测值73．56 7．23 8．93实施例1041-(6-甲氧基-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例7所用反应物作为反应物。
熔点229-230℃元素微量分析C H N％计算值69．92 6．79 8．58％实测值69．51 6．63 8．33
实施例1051-(6-氯-9-乙基-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例21所用反应物作为反应物。
熔点115-116℃元素微量分析C H N Cl％计算值 66．94 6．46 7．81 9．88％实测值 67．82 6．62 7．85 9．94实施例1061-(6-甲氧基-9H－β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯在0．25g 10％钯-碳的存在下，将1．5g实施例104化合物在10ml二甲苯中回流96小时。过滤，减压浓缩，然后在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／乙酸乙酯80／20)，能够分离得到预期产物。
熔点128-129℃元素微量分析C H N％计算值70．35 6．21 8．64％实测值70．36 6．22 8．63实施例1071-(9H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例106，使用实施例102化合物作为反应物。
熔点144-145℃元素微量分析C H N％计算值73．45 6．16 9．52％实测值73．51 6．22 9．20实施例1081-(6-氯-9-乙基-9H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例106，使用实施例105化合物作为反应物。
熔点131-132℃元素微量分析CHNCl％计算值 67．32 5．93 7．85 9．93％实测值 67．19 6．08 7．57 10．12实施例1091-(9H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例107化合物作为反应物。
熔点115-116℃元素微量分析C H N％计算值72．17 5．30 10．52％实测值71．58 5．36 10．38实施例110二盐酸1-(9H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺在大量过量N，N-(二甲氨基)乙胺的存在下，加热处理实施例107化合物，得到该产物。
熔点冻干物实施例1111-(6-甲氧基-9H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺操作同实施例110，使用实施例106化合物作为反应物。
熔点冻干物实施例1121-(6-羟基-9H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺按照实施例15所述条件处理实施例111化合物。
熔点182-183实施例113盐酸1-[6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯步骤A2-[4-(三乙基甲硅烷基)-3-丁炔基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮向72．3g邻苯二甲酰亚胺酸钾(potassium phthalimidate)在450ml二甲基甲酰胺中的混悬液中加入108g(4-三乙基硅烷基丁-3-炔-1-醇)甲苯磺酸酯的50ml二甲基甲酰胺溶液。在60℃下4小时后，蒸馏除去二甲基甲酰胺。将残余物溶于1／1二氯甲烷／水混合物，萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩，能够得到预期产物。
步骤B2-(2-[2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基｝-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在惰性气氛下，将5．16g 2-碘-4-三氟甲基苯胺、11．6g步骤A中得到的化合物、0．75g二氯钯-二苯膦-二茂铁、0．76g氯化锂和3．81g碳酸氢钠的200ml二甲基甲酰胺溶液在100℃下加热。30小时后，蒸馏除去溶剂。将残余物溶于水／二氯甲烷混合物，萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩。在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷)，能够分离得到预期产物，在庚烷中结晶。
熔点＜25℃步骤C2-[2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺将6．25g步骤B中得到的化合物和3．5ml肼的150ml乙醇溶液加热回流一小时，然后用20ml 4N HCl稀释，再次加热回流一小时。用100ml水稀释后，在真空中除去乙醇。加入氢氧化钠溶液赋予残余物以碱性，用二氯甲烷萃取。合并和干燥后的有机部分在减压下浓缩，能够分离得到预期产物。
熔点56℃步骤D2-[5－(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺在1g 3分子筛的存在下，将3．8g步骤C中得到的化合物在200ml四氢呋喃和10ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中在环境温度下搅拌72小时。滤出树脂，蒸发至干，然后将残余物溶于100ml 1N HCl，用二氯甲烷洗涤。然后赋予含水相以碱性，用二氯甲烷萃取，合并后的有机相用常规方法操作。所得产物在乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中结晶得到盐酸盐。
熔点＞250℃步骤E盐酸1-[6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，使用步骤D中得到的产物作为反应物。
熔点237℃元素微量分析C H N Cl％计算值 56．65 5．50 6．95 8．80％实测值 56．62 5．60 6．92 8．90实施例114盐酸[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基]甲醇将10g实施例1化合物溶于400ml四氢呋喃，在氢气氛下，在30分钟内加入2g LiAlH4。反应3小时，反应混合物水解，然后用吸滤法滤出无机盐，滤液蒸发至干。得到7．9g产物，然后在乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中将其转化为盐酸盐，得到预期产物。
实施例1151-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲腈步骤A1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲醛将2．8g实施例2化合物和3．6g Dess-Martin试剂在100ml二氯甲烷中的混合物在0℃下搅拌1小时。恢复至环境温度，蒸发除去溶剂，然后在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷)，能够分离得到预期产物。
步骤B1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)-N-羟基环丁烷甲酰胺将1．2g步骤A中得到的化合物在120ml乙醇、0．54ml三乙胺与0．27g盐酸羟胺中的溶液搅拌6小时，然后减压浓缩。在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／乙酸乙酯98／2)，能够分离得到预期产物。
步骤C1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲腈在环境温度下，将0．9g步骤B中得到的化合物在10ml二噁烷、0．8ml吡啶与0．42ml三氟乙酸酐溶液中搅拌2小时。蒸发除去溶剂后，将残余物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／乙酸乙酯96／4)，能够分离得到预期产物，在庚烷中结晶。
熔点218-219℃元素微量分析C H N Cl％计算值67．25 5．64 14．70 12．41％实测值67．01 5．80 14．56 12．50实施例116盐酸1-[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基]-1-丙酮步骤A1-[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基-1-丙醇在15ml 1M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液的存在下，在惰性气氛下，将2．32g实施例115步骤A中得到的化合物的150ml四氢呋喃溶液在-30℃下搅拌4小时。恢复至环境温度后，混合物按照常规方法处理，然后减压浓缩，能够分离得到预期产物。
步骤B1-[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基]-1-丙酮按照实施例115步骤A的方案处理1g步骤A中得到的化合物，能够得到预期产物。
熔点168-170℃(分解)元素微量分析C H N Cl％计算值 61．20 6．28 7．93 20．07％实测值 61．31 6．44 7．65 20．02本发明化合物的药理研究实施例117大鼠阴茎勃起试验，用Ro60-0175(1．25mg／kg，s．c．)诱发勃起本试验(《欧洲药理学杂志》1997，325，9-12)能够评价药物试剂抑制由Ro 60-0175诱发的阴茎勃起的能力，Ro 60-0175是一种选择性5-HT2c激动剂。抑制作用因此是关于5-HT2c受体的拮抗活性的预兆。将产物或其载体对在实验当天重120-140g的雄性Wistar系大鼠(Iffa-Credo，France)给药，然后单个地分别放置在有机玻璃观察盒(7．5×18×30cm)中。三十分钟后，将Ro 60-0175(1．25mg／kg，s．c．)对动物给药，统计在后来的30分钟内达到的勃起数目。该试验中，本发明化合物实施例1、6、7和18化合物所表现出来的ID50s(抑制剂量50，以mg／kg，s．c．表示)分别为0．9、0．9、1．1和0．5。本发明化合物因此在这方面表现出强有力的活性。
实施例118拮抗5HT2B的活性从表达人5HT2B血清素受体的CHO-5-HT2B细胞制得膜，将其悬浮在测定缓冲液(Tris-HCl，50mM，pH=7．4，CaCl2，4mM)中，在-80下贮藏备用。在结合实验中，将400μl膜悬液(最终浓度为50μg原物质／ml)用50μl[3H]-LSD(最终浓度为1nM)和50μl竞争药物在37℃下培养1小时。在预先用0．1％聚乙烯亚胺培养的GF／B Unfilters上进行过滤。
该试验中，本发明化合物显示出拮抗5HT2B的活性，所表现出来的IC50在纳摩尔级。
实施例119药物组合物片剂1000片制剂配方，每片含5mg活性成分实施例1化合物5g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 2g滑石 2g
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物 其中 代表一单键或双键，任选地能够赋予携带它们的环以芳族特征，R1所代表的基团选自◆氢，◆直链或支链(C1-C6)烷基，◆-R6-芳基、-R6-环烷基、R6-杂环，其中R6基代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，◆-CO2R7，其中R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-COR8，其中R8代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-CONH－R8，其中R8是如上定义的，或者当携带R1的氮原子已经携带有环内双键时，R1不存在，R2所代表的基团选自◆氰基，◆-CO2R8，其中R8是如上定义的，◆-CONHR8，其中R8是如上定义的，◆单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的，◆-NR8R9，其中R8是如上定义的，R9代表如R8所定义的基团，◆-NH-CO2R7，其中R7是如上定义的，◆-COR8，其中R8是如上定义的，R3和R4一起形成(C3-C10)环烷基，R5代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的，Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此独立地所代表的基团选自氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳基、芳基-(C1-C6)烷基--其中烷基部分可以是直链或支链的--、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳氧基和芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，不言而喻-“环烷基”被理解为单-或二-环基团，它是饱和的(或者任选地含有一个或多个不会赋予环系以芳族特征的不饱和度)，含有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，-“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代，-“杂环”被理解为饱和或不饱和的、单-或二-环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代、和氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3与R4一起形成饱和、单环的(C3-C10)环烷基，它任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
3.根据权利要求1或2的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3与R4一起形成未取代、饱和、单环的(C4-C6)环烷基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
4.根据权利要求1至3任意一项的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3与R4一起形成环丁基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
5.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表氢原子或-COR8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
6.根据权利要求1或5的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表-COR8a基，其中R8a代表芳基或杂环，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
7.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R2代表式-CO2R8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
8.根据权利要求1或7的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R2代表式-CO2R8b基，其中R8b代表直链或支链(C1-C6)烷基或环烷基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
9.根据权利要求1或8的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R2代表式-CO2R8b基，其中R8b代表乙基或环戊基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
10.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R5代表氢原子，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
11.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于它们具有式(I’)结构 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc和Rd是如式(Ⅰ)定义的，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
12.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸环戊酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
13.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
14.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
15.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
16.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
17.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
18.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
19.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
20.式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R5是如式(Ⅰ)定义的，按照适用于肽偶联类型的合成条件，使该式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应 其中R3和R4是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅳ)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在三氯氧化磷的存在下，在一种溶剂中，例如甲苯或苯，对该式(Ⅳ)化合物进行处理，得到式(Ⅰ／a)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／a)化合物★按照有机合成中的常规条件还原，得到式(Ⅰ／b)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在碱性条件下，在式(Ⅴ)化合物的存在下R1-X(Ⅴ)其中R1是如式(Ⅰ)定义的，X代表有机合成中常用的离去基团，对该式(Ⅰ／b)化合物进行处理，得到式(Ⅰ／c)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 ★或者受到有机合成中常用的氧化剂的作用，得到式(Ⅰ／d)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，全体式(Ⅰ／a)、(Ⅰ／b)、(Ⅰ／c)和(Ⅰ／d)化合物构成式(Ⅰ／e)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如式(Ⅰ)定义的，该式(Ⅰ／e)化合物*在路易斯酸和式(Ⅵ)化合物的存在下R7-OH(Ⅵ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，受到酯基转移作用，得到式(Ⅰ／f)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，*或者在碱性条件下水解，得到式(Ⅰ／g)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／g)化合物◆按照常规的酰胺化条件用式(Ⅶ)化合物处理R8-NH2(Ⅶ)其中R8是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅰ／h)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R8是如上定义的，在R8代表氢原子的具体情况下，按照有机合成中的常规条件，将该式(Ⅰ／h)化合物的伯酰胺官能团转化为腈官能团，得到式(Ⅰ／i)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，◆或者按照有机合成中的常规条件，通过包含先还原后氧化的反应顺序，将该式(Ⅰ／g)化合物的羧酸官能团转化为醛，得到式(Ⅰ／j)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，将该式(Ⅰ／j)化合物置于式(Ⅷ)化合物的作用下R7-M－X(Ⅷ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，M代表金属原子，例如碱金属原子或镁原子，X代表离去基团，例如卤素原子，得到式(Ⅸ)化合物作为中间体 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，将该式(Ⅸ)化合物用有机合成中常用的氧化剂氧化，得到式(Ⅰ／k)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，◆或者在三乙胺和如上定义的式R7-OH(Ⅵ)化合物的存在下，用二苯磷酰叠氮化物进行处理，得到式(Ⅰ／1)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，在R7代表苄基的具体情况下，在钯-碳的存在下，使该式(Ⅰ／l)化合物进行氢解，得到式(Ⅰ／m)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 按照常规方法，将式(Ⅰ／m)化合物的伯胺官能团转化为仲胺或叔胺官能团，得到式(Ⅰ／n)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5、R8和R9是如式(Ⅰ)定义的，不言而喻的是在这种情况下，R8和R9不同时代表氢原子，化合物(Ⅰ／a)至(Ⅰ／n)构成本发明化合物的整体，如果必要的话，这些化合物按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为不同的异构体，而且任选地用药学上可接受的酸或碱转化为加成盐。
21.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至17任意一项的式(Ⅰ)化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
22.根据权利要求19的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至17任意一项的活性成分，用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:其中:…代表一单键或双键,R
文档编号A61P25/28GK1282743SQ0012161
公开日2001年2月7日 申请日期2000年7月21日 优先权日1999年7月23日
发明者S·戈尔茨坦, G·波伊森奈特, J－G·帕门帝尔, J－D·布里恩, M·米兰, A·德克因, J·布廷 申请人:阿迪尔公司
技术领域：
本发明涉及新颖的β-咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。该新化合物对5-HT2类受体具有血清素能活性。
血清素是一种既通过中枢方式又通过外周方式作用于5-HT(5-羟色胺)受体的神经递质。迄今已经鉴别出十四种血清素受体亚型，分为5-HT1至5-HT7七类。在5-HT2类中，5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亚型是已知的。这些亚型在对大量配体的特异性上具有相似作用(《药理科学趋势》1995，16，105-110；《神经药理学》1994，33，275-317)。
由于有些化合物能够调节5-HT2受体、尤其是5-HT2C和5-HT2B受体的活性，它们适用于例如下述疾病的治疗睡眠障碍(《精神药理学》1989，97，436-442；《神经药理学》1994，33，467-471)、食欲紊乱(《精神药理学》1997，133，309-312)、恐慌发作、恐惧症、焦虑(《英国药理学杂志》1996，117，427-434；《神经药理学》1997，36，793-802)、抑郁(《生物精神病学》1996，39，1000-1008；《神经科学》1999，91(2)，587-597)、冲动性与侵略性病症(《药学、生化学与行为》1991，39，729-736)、性障碍(《临床神经药理学》1997，20(3)，210-214)、偏头痛(《药物研究进展》1998，51，219-244，Springer Verlay)、精神分裂症与精神病(《欧洲药理学杂志》1993，245，179-182；《生物精神病学》1998，44，1099-1117)。
文献中已经描述了大量β-咔啉化合物。尤其见于欧洲专利申请EP0620223，它要求保护四氢吡啶并吲哚化合物，这些化合物对5-HT2C受体具有强烈的亲和性。欧洲专利申请EP0320079和EP0300541要求保护β-咔啉化合物，即二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉，它们具有强烈的纤维蛋白分解活性。最后，国际专利申请WO 95／24200描述了具有特定四氢-β-咔啉结构模式的化合物。这些化合物是5-HT2B受体的特异性拮抗剂。
除了本发明化合物是新颖的以外，它们还被证明是有效的5-HT2受体的选择性配体，特别是5-HT2C和5-HT2B拮抗剂，因此它们可用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。
本发明更确切地涉及式(Ⅰ)化合物 其中 代表一单键或双键，任选地能够赋予携带它们的环以芳族特征，R1所代表的基团选自◆氢，◆直链或支链(C1-C6)烷基，◆-R6-芳基、-R6-环烷基、-R6-杂环，其中R6基代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，◆-CO2R7，其中R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-COR8，其中R8代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-CONH-R8，其中R8是如上定义的，或者当携带R1的氮原子已经携带有环内双键时，R1不存在，R2所代表的基团选自◆氰基，◆-CO2R8，其中R8是如上定义的，
◆-CONHR8，其中R8是如上定义的，◆单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的，◆-NR8R9，其中R8是如上定义的，R9代表如R8所定义的基团，◆-NH-CO2R7，其中R7是如上定义的，◆-COR8，其中R8是如上定义的，R3和R4一起形成(C3-C10)环烷基，R5代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的，Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此独立地所代表的基团选自氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳基、芳基-(C1-C6)烷基--其中烷基部分可以是直链或支链的--、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳氧基和芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，不言而喻-“环烷基”被理解为单-或二-环基团，它是饱和的(或者任选地含有一个或多个不会赋予环系以芳族特征的不饱和度)，含有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，-“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代，-“杂环”被理解为饱和或不饱和的、单-或二-环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代、和氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
在杂环中，可以象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基、……在药学上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
按照一种有利的变例，优选的本发明化合物是，其中R3与R4一起形成饱和、单环的(C3-C10)环烷基，它任选地被一个或多个如上定义的基团取代。尤其有利的是，R3与R4一起形成未取代、饱和、单环的(C4-C6)环烷基。更特别地，R3与R4一起形成环丁基。
按照本发明，优选的取代基R1是氢原子和-COR8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的。按照一种有利的变例，优选的取代基R1是-COR8a基，其中R8a代表芳基或杂环。
按照本发明，优选的取代基R2是-CO2R8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的。按照一种有利的变例，优选的取代基R2是-CO2R8b基，其中R8b代表直链或支链(C1-C6)烷基或环烷基。尤其有利的是，R8b代表乙基或环戊基。
按照本发明，优选的取代基R5是氢原子。
按照一种尤其有利的变例，优选的本发明化合物是式(Ⅰ’)的2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc和Rd是如式(Ⅰ)定义的。
按照本发明，优选的化合物是1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸环戊酯，1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯，1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H－β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，1-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，和1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯。
优选化合物的异构体以及与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成本发明的完整内容的一部分。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料
其中Ra、Rb、Rc、Rd和R5是如式(Ⅰ)定义的，按照适用于肽偶联类型的合成条件，使该式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应 其中R3和R4是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅳ)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在三氯氧化磷的存在下，在一种溶剂中，例如甲苯或苯，对该式(Ⅳ)化合物进行处理，得到式(Ⅰ／a)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／a)化合物★按照有机合成中的常规条件还原，得到式(Ⅰ／b)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在碱性条件下，在式(Ⅴ)化合物的存在下R1-X(Ⅴ)其中R1是如式(Ⅰ)定义的，X代表有机合成中常用的离去基团，对该式(Ⅰ／b)化合物进行处理，得到式(Ⅱ／c)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 ★或者受到有机合成中常用的氧化剂的作用，得到式(Ⅰ／d)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，全体式(Ⅰ／a)、(Ⅰ／b)、(Ⅰ／c)和(Ⅰ／d)化合物构成式(Ⅰ／e)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如式(Ⅰ)定义的，该式(Ⅰ／e)化合物*在路易斯酸和式(Ⅵ)化合物的存在下R7-OH(Ⅵ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，受到酯基转移作用，得到式(Ⅰ／f)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，*或者在碱性条件下水解，得到式(Ⅰ／g)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／g)化合物◆按照常规的酰胺化条件用式(Ⅶ)化合物处理R8-NH2(Ⅶ)其中R8是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅰ／h)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R8是如上定义的，在R8代表氢原子的具体情况下，按照有机合成中的常规条件，将该式(Ⅰ／h)化合物的伯酰胺官能团转化为腈官能团，得到式(Ⅰ／i)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，◆或者按照有机合成中的常规条件，通过包含先还原后氧化的反应顺序，将该式(Ⅰ／g)化合物的羧酸官能团转化为醛，得到式(Ⅰ／j)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，将该式(Ⅰ／j)化合物置于式(Ⅷ)化合物的作用下R7-M-X(Ⅷ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，M代表金属原子，例如碱金属原子或镁原子，X代表离去基团，例如卤素原子，得到式(Ⅸ)化合物作为中间体
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，将该式(Ⅸ)化合物用有机合成中常用的氧化剂氧化，得到式(Ⅰ／k)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，◆或者在三乙胺和如上定义的式R7-OH(Ⅵ)化合物的存在下，用二苯磷酰叠氮化物进行处理，得到式(Ⅰ／l)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，在R7代表苄基的具体情况下，在钯-碳的存在下，使该式(Ⅰ／l)化合物进行氢解，得到式(Ⅰ／m)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 按照常规方法，将式(Ⅰ／m)化合物的伯胺官能团转化为仲胺或叔胺官能团，得到式(Ⅰ／n)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5、R8和R9是如式(Ⅰ)定义的，不言而喻的是在这种情况下，R8和R9不同时代表氢原子，化合物(Ⅰ／a)至(Ⅰ／n)构成本发明化合物的整体，如果必要的话，这些化合物按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为不同的异构体，而且任选地用药学上可接受的酸或碱转化为加成盐。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物是商业上可得到的化合物，或者是按照有机合成的已知方法得到的化合物。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(Ⅰ)化合物、它的旋光异构体或与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
在按照本发明的药物组合物中，可以特别提到适合于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌、经眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、扁囊剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
本发明化合物具有强烈的血清素能5HT2B／5HT2C活性，特别是5-HT2C拮抗剂活性(结合试验证明，本发明化合物特别对该受体所具有的Ki为10-7至10-9nM)。含有至少一种式(Ⅰ)化合物的药物组合物因此可用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。
有用剂量因患者年龄与体重、给药途径、疾病性质与严重性和所接受的任何其他治疗而异，其范围为0．1mg至500mg每天，分一次或多次给药。
下列实施例阐述而绝非限制本发明。
所用原料和／或试剂是已知的产品或者是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的分光光度技术(红外、NMR、质谱、……)测定的。
实施例1盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯步骤A1-(｛[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)环丁烷羧酸乙酯将23．1g盐酸5-氯色胺、17．3g环丁烷二羧酸单乙酯、36ml二异丙基乙胺和33．7g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓在环境温度下、在200ml二氯甲烷中搅拌20小时。用水洗涤，经硫酸钠干燥，通过硅藻土滤出有机相，然后减压蒸发，能够分离得到预期产物。
步骤B盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯将32g步骤A中得到的产物在400ml甲苯与35ml POCl3的溶液中加热回流。3小时后，反应混合物减压浓缩，将残余物溶于300ml乙醇，缓慢加入5g硼氢化钠。30分钟后，加入300ml水，蒸馏除去乙醇。残余物用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸发，然后将所得油状残余物在氯化氢乙醇溶液中转化为盐酸盐。过滤并在真空中干燥，分离得到预期产物。
熔点元素微量分析C H N Cl％计算值58．54 6．00 7．59 19．20％实测值 58．33 5．97 7．61 19．60实施例2盐酸(R，S)-1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-溴色胺作为反应物。
熔点元素微量分析CHN％计算值 52．25 5．366．77％实测值 52．14 5．416．61实施例3(+)-1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯及其盐酸盐对实施例2产物进行手性相色谱(Chiralcel AD)分离，移动相由1000／1乙醇／二乙胺混合物组成。
洗脱出来的化合物含有超过98％的对映异构体，然后通过氯化氢乙醚溶液的作用转化为盐酸盐。
熔点 226-227℃[α]D21℃=+23．26°实施例4(-)-1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯及其盐酸盐在实施例3中所进行的色谱分离过程中分离得到的其他产物相当于预期产物，含有超过956的对映异构体，然后转化为它的盐酸盐。
熔点226-227℃[α]D21℃=-23．18°实施例5盐酸1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢－1Hβ-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-甲基色胺作为反应物。
熔点235-237℃元素微量分析
C H N Cl％计算值65．41 7．22 8．03 10．16％实测值65．27 7．29 7．88 10．46实施例6盐酸1-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5，6-二氯色胺作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值53．55 5．24 6．94 26．34％实测值53．88 4．99 6．83 26．10实施例7盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-甲氧基色胺作为反应物。
熔点190-192℃元素微量分析C H NCl％计算值62．55 6．91 7．68 9．72％实测值62．07 7．10 7．47 9．82实施例8盐酸1-(2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸色胺作为反应物。
熔点204-206℃元素微量分析C H N Cl％计算值 64．57 6．92 8．37 10．59％实测值 64．60 6．98 8．25 10．66实施例9盐酸1-(6，7-二甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5，6-二甲氧基色胺作为反应物。
熔点169-170℃元素微量分析C H N Cl％计算值60．83 6．89 7．09 8．98％实测值60．22 7．00 7．05 8．66实施例10盐酸1-(6，7-二溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5，6-二溴色胺作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析CH N Cl Br％计算值43．89 4．30 5．697．20 32．44％实测值44．00 4．31 5．677．29 32．00实施例11盐酸1-(6-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯将2g实施例2中得到的化合物、1g苯基硼酸、1．7g氟化铯、3．2g溴化铯和0．7g(三苯膦)钯(0)在200ml二甲氧基乙烷中加热回流20小时，然后在硅胶上纯化(二氯甲烷／甲醇97／3)，用氯化氢乙醚溶液转化为盐后得到预期化合物。
熔点 ＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值69．31 6．67 6．74 8．53％实测值68．70 6．45 6．65 8．27实施例12盐酸1-(7-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用6-三氟甲基色胺作为反应物。
熔点241℃元素微量分析C H N Cl％计算值56．65 5．50 6．95 8．80％实测值56．68 5．29 6．82 9．10实施例13盐酸1-(6-叔丁基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-叔丁基色胺作为反应物。
熔点冻干物元素微量分析CH N Cl％计算值 64．68 8．12 6．868．68％实测值 64．20 8．16 7．078．90实施例14盐酸1-(7-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸6-甲基色胺作为反应物。
熔点236℃元素微量分析CH N Cl％计算值64．497．60 7．92 10．02％实测值64．057．86 7．73 10．20实施例151-(6-羟基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯在-30℃惰性气氛下，向2g实施例7中得到的化合物的50ml二氯甲烷溶液中加入12ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在环境温度下反应两小时后，反应混合物用1ml饱和氯化铵溶液水解。滤出所得沉淀，用水洗涤，然后干燥，能够分离得到预期产物。
熔点215-216℃元素微量分析
C H N％计算值 68．77 7．05 8．91％实测值 67．56 6．88 8．77实施例16盐酸1-(7-氯-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用5-氟-6-氯色胺作为反应物。
熔点251-252℃元素微量分析C H NCl％计算值58．54 6．00 7 ．59 19．20％实测值58．33 5．97 7．6119．60实施例17盐酸1-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用5-氟色胺作为反应物。
熔点212-213℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．27 6．28 7．94 10．05％实测值61．25 6．28 7．91 10．38实施例18盐酸1-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸4，5-二氯色胺作为反应物。
熔点242-243℃元素微量分析C HNCl％计算值53．58 5．336．87 26．07％实测值53．49 5．416．72 26．59实施例19盐酸1-(5，6-二溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸4，5-二溴色胺作为反应物。
熔点183-184℃元素微量分析C H N Cl Br％计算值 43．89 4．30 5．69 7．20 32．44％实测值 44．20 4．40 5．69 7．30 32．00实施例20盐酸1-(6-氯-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-氯-1-甲基色胺作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H NCl％计算值59．54 6．317．3118．50％实测值59．80 6．397．0918．38实施例21盐酸1-(6-氯-9-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-氯-1-乙基色胺作为反应物。
熔点231-232℃元素微量分析CH N Cl％计算值60．46 6．60 7．05 17．84％实测值60．48 6．73 7．02 18．11实施例22盐酸1-(6-甲氧基-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，在步骤A中使用盐酸5-甲氧基-1-甲基色胺作为反应物。
熔点＞250℃
元素微量分析C H N Cl％计算值63．40 7．18 7．39 9．36％实测值62．96 7．62 7．17 9．06实施例23盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸环戊酯在1ml四异丙醇钛的存在下，将4．0g实施例1化合物在80ml环戊醇中加热回流。反应24小时后，反应混合物用水稀释，然后过滤。用二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸发，然后使残余物从乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中结晶，能够分离得到预期产物。
熔点208-209℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．62 6．40 6．84 17．32％实测值61．42 6．50 6．65 17．17实施例24盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸异丙酯操作同实施例23，使用异丙醇作为试剂代替环戊醇。
熔点244-245℃元素微量分析CH N Cl％计算值59．546．31 7．31 18．50％实测值59．576．29 7．19 18．72实施例25盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸苄基酯操作同实施例23，使用实施例7产物作为反应物，使用苯甲醇作为试剂。
熔点228-230℃元素微量分析
C H NCl％计算值 67．52 6．37 6．568．30％实测值 67．96 6．49 6．648．77实施例26盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸甲酯操作同实施例23，使用甲醇作为试剂。
熔点232-233℃元素微量分析C H N Cl％计算值57．07 5．71 7．83 19．82％实测值56．99 5．54 7．50 20．27实施例27盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H－β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸甲酯操作同实施例23，从实施例7化合物和实施例26试剂开始。
熔点208-209℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．62 6．61 7．98 10．11％实测值61．56 6．61 7．88 10．23实施例28盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环己烷羧酸乙酯操作同实施例1，使用环己烷二羧酸单乙酯作为试剂。
熔点245-246℃元素微量分析C HN Cl％计算值60．46 6．607．05 17．84％实测值60．30 6．527．01 18．24实施例29盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例1，使用环戊烷二羧酸单甲酯作为试剂。
熔点231-232℃元素微量分析C H N Cl％计算值59．54 6．31 7．31 18．50％实测值59．63 6．32 7．08 18．63实施例30盐酸1-(6-氯-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例20，在步骤A中使用实施例29所用试剂作为试剂。
熔点113-115℃元素微量分析C H N Cl％计算值66．56 6．98 7．76 9．82％实测值66．23 7．16 7．49 10．28实施例31盐酸1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例7，在步骤A中使用实施例29所用试剂作为试剂。
熔点175-176℃元素微量分析CH N Cl％计算值63．02 7．21 7．34 9．30％实测值62．72 7．43 7．17 9．14实施例321-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸将1g实施例1化合物在15ml水、30ml醇与5ml 1M氢氧化钠溶液中的混悬液在50℃下加热10小时。反应混合物然后冷却，加入5ml 1M HCl。所得沉淀用吸滤法滤出，用水洗涤，然后在真空中干燥，能够分离得到预期产物。
熔点＞275℃
元素微量分析CHN Cl％计算值63．05 5．62 9．19 11．63％实测值62．22 5．67 9．20 11．75实施例331-(6-氯-9-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例20中得到的化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析CH N Cl％计算值64．05 6．01 8．79 11．12％实测值64．08 5．95 8．67 11．35实施例341-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸操作同实施例32，使用实施例29中得到的化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C HN Cl％计算值64．05 6．01 8．79 11．12％实测值64．45 6．13 8．66 11．50实施例351-(2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例8中得到的化合物作为反应物。
熔点280-281℃元素微量分析C H N％计算值71．09 6．71 10．36％实测值71．11 6．88 10．22实施例361-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例7中得到的化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析CHN％计算值67．98 6．71 9．33％实测值67．96 7．03 8．96实施例371-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例5化合物作为反应物。
熔点＞250℃元素微量分析C H N％计算值71．37 7．11 9．79％实测值70．98 7．15 9．58实施例381-(7-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例14化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N％计算值69．58 6．98 9．54％实测值70．10 7．10 9．54实施例391-(6-叔丁基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例13化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N％计算值70．13 8．27 8．18％实测值 70．67 7．98 8．29实施例401-(7-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例12化合物作为反应物。
熔点 ＞260℃元素微量分析C H N％计算值57．33 5．36 7．87％实测值58．28 5．56 7．86实施例41盐酸1-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯向1g实施例1化合物的25ml乙醇溶液中加入0．3ml甲基碘和0．8gNaHCO3。在环境温度下反应24小时后，反应混合物减压浓缩，然后将残余物溶于水与二氯甲烷的混合物中。萃取，干燥，过滤，然后将有机相减压浓缩。从氯化氢乙醇和乙醚溶液中结晶，能够得到预期产物。
熔点170-171℃元素微量分析C H N Cl％计算值 59．54 6．31 7．31 18．50％实测值 59．28 6．24 7．12 18．42实施例42盐酸1-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例20化合物作为反应物。
熔点238-240℃元素微量分析C H N Cl％计算值60．46 6．60 7．05 17．84％实测值60．49 6．57 6．90 18．25
实施例431-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例29化合物作为反应物。
熔点145-146℃元素微量分析C H N Cl％计算值59．54 6．31 7．31 18．50％实测值59．28 6．24 7．12 18．42实施例441-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例30化合物作为反应物。
熔点109℃元素微量分析C H NCl％计算值 67．28 7．26 7．47 9．46％实测值 67．26 7．46 7．56 10．19实施例45盐酸1-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环己烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例28化合物作为反应物。
熔点178-185℃元素微量分析C HN Cl％计算值61．31 6．86 6．81 17．24％实测值61．36 6．77 6．71 16．89实施例461-(2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例8化合物作为反应物。
熔点142-144℃元素微量分析
C H N％计算值 73．05 7．74 8．97％实测值 72．66 7．75 8．79实施例471-(6-甲氧基-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例7化合物作为反应物。
熔点124-125℃元素微量分析C H N％计算值 70．15 7．65 8．18％实测值 70．16 7．64 8．00实施例481-(6-甲氧基-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用实施例31化合物作为反应物。
熔点113-114℃元素微量分析C H N％计算值70．76 7．92 7．86％实测值70．21 7．85 7．75实施例491-(2-苄基-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例41，使用苄基溴作为试剂代替甲基碘。熔点155-156℃元素微量分析C H N Cl％计算值70．99 6．43 6．62 8．38％实测值70．95 6．51 6．79 9．08实施例501-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例41化合物作为反应物。
熔点174-175℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．05 6．01 8．79 11．12％实测值63．97 5．95 8．59 11．45实施例511-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-2-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例42化合物作为反应物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．96 6．36 8．42 10．65％实测值64．40 6．40 8．18 10．91实施例521-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸操作同实施例32，使用实施例43化合物作为反应物。
熔点171-173℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．96 6．36 8．42 10．65％实测值64．59 6．39 8．21 10．77实施例531-(6-氯-2，9-二甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环戊烷羧酸操作同实施例32，使用实施例44化合物作为反应物。
熔点197-198℃元素微量分析C H N Cl％计算值 62．54 6．91 7．68 9．71％实测值 62．83 7．07 7．64 9．99实施例541-(6-氯-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例49化合物作为反应物。
熔点178-180℃元素微量分析C HN Cl％计算值 68．00 6．01 6．89 8．72％实测值 67．81 6．04 6．91 9．30实施例55盐酸1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯将1．84g实施例1化合物、1．8g N-三苯甲基咪唑-4-羧酸、1．92ml二异丙基乙胺和1．76g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓在环境温度下搅拌24小时。用500ml水稀释，过滤，用二氯甲烷萃取，然后将有机相干燥，过滤，再减压浓缩。残余物在乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中结晶，能够分离得到预期化合物。
熔点170-171℃实施例561-(2-苯甲酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用苯甲酰氯作为试剂代替N-三苯甲基咪唑-4-羧酸。
熔点195-196℃元素微量分析C H N Cl％计算值68．72 5．77 6．41 8．11％实测值68．36 5．80 6．26 8．07实施例571-[6-氯-2-(2-噻吩羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-噻吩甲酰氯作为试剂。
熔点190-191℃元素微量分析C H N Cl S％计算值62．36 5．23 6．32 7．24 8．00％实测值62．43 5．29 6．30 7．17 7．98实施例581-[6-氯-2-(3-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用3-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点176-177℃实施例591-[6-氯-2-(4-氯苯甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-氯苯甲酰氯作为试剂。
熔点204-205℃元素微量分析C H N Cl％计算值63．70 5．13 5．94 15．04％实测值63．78 5．27 5．95 14．69实施例601-[6-氯-2-(4-甲氧基苯甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-甲氧基苯甲酰氯作为试剂。
熔点169-170℃元素微量分析C H N Cl％计算值66．88 5．83 6．00 7．59％实测值66．92 5．92 6．02 7．55实施例611-[6-溴-2-(3-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例2化合物作为反应物，使用3-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点178-179℃元素微量分析C H N Br％计算值58．61 4．92 5．94 16．95％实测值58．61 5．11 5．77 16．92实施例621-[6-氯-2-(2-吡啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-吡啶羧酸作为试剂。
熔点166-167℃元素微量分析C H NCl％计算值65．83 5．52 9．60 8．10％实测值65．71 5．67 9．58 8．29实施例631-{6-氯-2-[(4-氧代-4H-吡喃-2-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸作为试剂。
熔点153-154℃元素微量分析CH N Cl％计算值63．37 5．10 6．16 7．79％实测值63．38 5．17 6．08 7．96实施例641-[6-氯-2-(3-吡啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用3-吡啶羧酸作为试剂。
熔点184-185℃元素微量分析C H NCl％计算值65．83 5．52 9．60 8．10％实测值65．91 5．61 9．53 8．10
实施例651-[6-氯-2-(2-吡嗪羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-吡嗪羧酸作为试剂。
熔点167-168℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．94 5．28 12．76 8．08％实测值63．04 5．40 12．86 8．03实施例661-[6-氯-2-(2-嘧啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-嘧啶羧酸作为试剂。
熔点158-160℃元素微量分析CH N Cl％计算值62．94 5．28 12．76 8．08％实测值62．04 5．30 12．72 8．11实施例671-[6-氯-2-(5-异噁唑羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用5-异噁唑羧酸作为试剂。
熔点166-167℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．76 5．18 9．82 8．29％实测值61．80 5．24 9．74 8．33实施例681-[6-氯-2-(4-吡啶羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-吡啶羧酸作为试剂。
熔点205-206℃元素微量分析
CH N Cl％计算值65．83 5．52 9．60 8．10％实测值65．85 5．52 9．53 8．07实施例691-[6-溴-2-(5-异噁唑羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例2化合物作为反应物，使用实施例67试剂作为试剂。
熔点170-171℃元素微量分析C H N Br％计算值55．94 4．69 8．90 16．92％实测值56．02 4．73 8．72 16．67实施例701-[6-氯-2-(1H-吡咯-2-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1H-2-吡咯羧酸作为试剂。
熔点209-210℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．86 5．68 9．87 8．32％实测值64．89 5．73 9．76 8．48实施例711-{6-氯-2-[2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)乙酰]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)乙酸作为试剂。
熔点123-124℃元素微量分析C H N Cl％计算值56．95 5．23 18．97 8．00％实测值57．22 5．36 17．86 7．26
实施例721-{6-氯-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸作为试剂。
熔点180-181℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．65 5．71 12．71 8．04％实测值63．02 5．67 12．61 8．02实施例73(1R)-1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯将实施例55化合物在手性柱(CHIRALPAK AD)上用乙醇洗脱，能够分离得到预期产物，含有超过98％的对映异构体。
熔点140-142℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．90 5．43 13．12 8．30％实测值61．71 5．52 12．82 9．02实施例74(1S)-1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯在实施例73中所进行的色谱分离过程中洗脱出来的第二种化合物相当于预期产物，含有超过98％的对映异构体。
熔点140-142℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．90 5．43 13．12 8．30％实测值61．43 5．58 12．79 8．35实施例751-{6-氯-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸作为试剂。
熔点203-204℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．65 5．71 12．71 8．04％实测值62．71 5．74 12．73 8．19实施例761-{6-氯-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸作为试剂。
熔点161-162℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．65 5．71 12．71 8．04％实测值63．18 6．21 11．93 7．52实施例771-{6-氯-2-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸作为试剂。
熔点162-163℃元素微量分析C H N ClS％计算值57．57 5．05 12．21 7．72 6．99％实测值57．49 5．05 12．05 8．04 6．93实施例781-[6-氯-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用1，2，3-噻二唑-4-羧酸作为试剂。
熔点224-225℃元素微量分析C H N Cl S％计算值56．69 4．76 12．59 7．97 7．21％实测值56．90 4．96 12．28 8．00 7．13
实施例791-(2-乙酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用乙酰氯作为试剂。
熔点218-219℃元素微量分析C H NCl％计算值64．08 6．18 7．47 9．46％实测值64．06 6．30 7．34 9．45实施例801-(2-乙酰-6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例7化合物作为反应物，使用实施例79所用试剂作为试剂。
熔点180-182℃元素微量分析C H N％计算值 68．09 7．07 7．56％实测值 68．18 7．28 7．56实施例811-[6-甲氧基-2-(2-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用实施例7化合物作为反应物，使用2-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点149-150℃元素微量分析C H N％计算值68．23 6．20 6．63％实测值68．21 6．35 6．66实施例821-[6-氯-2-(2-呋喃甲酰)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例55，使用2-呋喃甲酰氯作为试剂。
熔点195-196℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．71 5．43 6．56 8．30％实测值64．61 5．55 6．54 8．29实施例831-(2-乙酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例55，使用实施例32化合物作为反应物，使用乙酰氯作为试剂。
熔点＞250℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．34 5．52 8．08 10．22％实测值62．12 5．69 8．01 10．25实施例841-(2-乙酰-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例55，使用实施例35化合物作为反应物，使用乙酰氯作为试剂。
熔点244-246℃元素微量分析C H N％计算值69．21 6．45 8．97％实测值69．03 6．70 8．69实施例85盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺在0℃下，向1g实施例1化合物在20ml二噁烷、20ml水与10ml 1M氢氧化钠溶液中的溶液中加0．8g碳酸叔丁酯(tert-butylpyrocarbonate)。反应4小时后，反应混合物用水稀释，用5％柠檬酸溶液酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压浓缩，所得残余物然后用50ml氢呋喃和0．5ml N-甲基吗啉稀释。混合物冷却至-10℃后，加入0．3ml氯甲酸乙酯，然后加入0．2ml 28％氢氧化铵溶液。反应12小时后，蒸馏除去溶剂。然后将残余物溶于水／二氯甲烷混合物中。倾析，干燥，减压浓缩，残余物然后用氯化氢乙醇和乙醚溶液溶液处理，能够以盐酸盐形式得到所需产物。
熔点229-230℃元素微量分析C H N Cl％计算值56．48 5．63 12．35 20．84％实测值56．30 5．65 12．07 20．81实施例861-[1-(氨基羰基)环丁基]-6-氯-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁酯该产物是实施例85化合物合成中得到的共产物。
熔点229-230℃元素微量分析C H N Cl％计算值62．45 6．49 10．40 8．78％实测值62．53 6．53 10．12 8．80实施例871-[1-(氨基羰基)环丁基]-6-氯-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸乙酯在-10℃下，向1g实施例32化合物在50ml四氢呋喃与0．5ml N-甲基吗啉中的溶液中加入0．3ml氯甲酸乙酯，然后加入0．2ml 28％氢氧化铵溶液。反应12小时后，蒸馏除去溶剂；然后将残余物溶于水／二氯甲烷混合物。通过倾析、干燥和减压浓缩，分离得到预期产物。
熔点200-201℃元素微量分析C H N Cl％计算值60．72 5．90 11．18 9．43％实测值60．49 6．00 10．82 9．29
实施例881-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺操作同实施例87，使用实施例33化合物作为反应物。
熔点129-130℃元素微量分析C H N Cl％计算值64．25 6．34 13．22 11．16％实测值64．03 6．43 12．47 11．09实施例89盐酸1-(6-氯-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环己烷甲酰胺操作同实施例87，使用实施例45化合物作为反应物。
熔点175-176℃实施例901-(2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺操作同实施例87，使用实施例46化合物作为反应物和使用氨基甲醛(aminocarbaldehyde)。
熔点145-146实施例911-(2-甲酰-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺在甲醇钠的存在下，在二甲基甲酰胺中进行实施例1化合物与氨基甲醛之间的反应，能够得到所需产物。
熔点＞260℃元素微量分析C H N Cl％计算值61．54 5．47 12．66 10．68％实测值61．36 5．61 12．26 10．75实施例92二盐酸1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺操作同实施例85，使用2-(N，N-二甲氨基)乙胺作为试剂代替氢氧化铵。
熔点229-231℃元素微量分析C H N Cl％计算值 53．64 6．53 12．51 23．75％实测值 53．13 6．39 12．31 24．35实施例936-氯-1-[1-(｛[2-(二甲氨基)乙基]氨基}羰基)环丁基]-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-羧酸叔丁酯该产物是实施例92化合物合成中的共产物。
熔点84-85℃元素微量分析C H N Cl％计算值63．21 7．43 11．79 7．46％实测值62．72 7．18 11．63 7．52实施例941-[2-(叔丁氧羰基)-6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸向6．5g实施例37中得到的化合物在50mml二噁烷与25ml 1M氢氧化钠溶液中的溶液中加入5．52g二碳酸叔丁酯。在环境温度下反应20小时后，加入50ml乙酸乙酯和100ml水，反应混合物然后用KHS04溶液酸化至pH 2．3。滤出所生成的沉淀，用水洗涤，干燥，能够分离得到预期产物。
熔点217-218℃元素微量分析C H N％计算值68．73 7．34 7．29％实测值68．42 7．28 7．18实施例95N-[2-(二甲氨基)乙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲酰胺在大量过量N，N-(二甲氨基)乙胺的存在下，加热处理实施例47化合物，得到该产物。
熔点187-188℃元素微量分析C H N％计算值68．72 8．39 14．57％实测值68．48 8．31 14．52实施例961-{6-氯-2-[(3-吡啶氨基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基}环丁烷羧酸乙酯在惰性气氛下，将0．9g 3-吡啶羰基叠氮化物的60ml甲苯溶液加热回流1小时30分钟。混合物恢复至环境温度后，加入用60ml二氯甲烷稀释过的、1．65g实施例1中得到的化合物。反应混合物在环境温度下搅拌20小时，然后滤出所生成的沉淀，洗涤，随后干燥，能够分离得到预期产物。
熔点126-128℃实施例971-(1-([(苄氧基)羰基]氨基}环丁基)-6-甲基-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉羧酸叔丁酯将2．8g实施例94中得到的化合物在3．3ml二苯磷酰叠氮化物、2．1ml三乙胺与5．2ml苯甲醇中的溶液加热回流。处理后在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／甲醇)，能够分离得到预期产物。
熔点219-220℃元素微量分析C H N％计算值 71．14 7．20 8．58％实测值 70．38 7．17 8．16实施例98盐酸1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁胺步骤A11-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基氨基甲酸苯基酯将0．9g实施例97中得到的化合物溶于50ml乙酸乙酯，向其中通入气态氯化氢。反应一小时后，滤出所生成的沉淀，用二乙醚洗涤，干燥，能够分离得到预期产物。
熔点244-245℃步骤B1盐酸1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁胺在10％钯-碳的存在下，在50ml乙醇中通过氢的作用对0．5g步骤A1中得到的化合物进行氢化。过滤，减压浓缩，残余物然后从二乙醚中结晶，能够分离得到预期产物。
熔点180℃实施例99盐酸1-(6-叔丁基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁胺操作同实施例94、实施例97、然后是实施例98步骤A1和B1，使用实施例39化合物作为反应物。
熔点245℃元素微量分析C H N Cl％计算值66．35 8．45 12．58 10．62％实测值66．80 8．37 11．96 9．91实施例1001-(6-氯-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯按照实施例1所述方案得到该产物，但是没有用硼氢化钠进行还原的最后步骤。
熔点141-142℃元素微量分析C H N Cl％计算值65．35 5．79 8．47 10．72％实测值65．37 5．76 8．44 10．94实施例1011-(6-溴-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例2所用反应物作为反应物。
熔点132-133℃元素微量分析C H N Br％计算值57．61 5．10 7．46 21．29％实测值57．64 5．22 7．45 21．05实施例1021-(4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例8所用反应物作为反应物。
熔点121-122℃元素微量分析C H N％计算值72．95 6．80 9．45％实测值72．88 6．93 9．48实施例1031-(6-甲基-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例5所用反应物作为反应物。
熔点101-103℃元素微量分析C H N％计算值73．52 7．14 9．03％实测值73．56 7．23 8．93实施例1041-(6-甲氧基-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例7所用反应物作为反应物。
熔点229-230℃元素微量分析C H N％计算值69．92 6．79 8．58％实测值69．51 6．63 8．33
实施例1051-(6-氯-9-乙基-4，9-二氢-3H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例100，使用实施例21所用反应物作为反应物。
熔点115-116℃元素微量分析C H N Cl％计算值 66．94 6．46 7．81 9．88％实测值 67．82 6．62 7．85 9．94实施例1061-(6-甲氧基-9H－β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯在0．25g 10％钯-碳的存在下，将1．5g实施例104化合物在10ml二甲苯中回流96小时。过滤，减压浓缩，然后在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／乙酸乙酯80／20)，能够分离得到预期产物。
熔点128-129℃元素微量分析C H N％计算值70．35 6．21 8．64％实测值70．36 6．22 8．63实施例1071-(9H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例106，使用实施例102化合物作为反应物。
熔点144-145℃元素微量分析C H N％计算值73．45 6．16 9．52％实测值73．51 6．22 9．20实施例1081-(6-氯-9-乙基-9H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯操作同实施例106，使用实施例105化合物作为反应物。
熔点131-132℃元素微量分析CHNCl％计算值 67．32 5．93 7．85 9．93％实测值 67．19 6．08 7．57 10．12实施例1091-(9H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸操作同实施例32，使用实施例107化合物作为反应物。
熔点115-116℃元素微量分析C H N％计算值72．17 5．30 10．52％实测值71．58 5．36 10．38实施例110二盐酸1-(9H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺在大量过量N，N-(二甲氨基)乙胺的存在下，加热处理实施例107化合物，得到该产物。
熔点冻干物实施例1111-(6-甲氧基-9H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺操作同实施例110，使用实施例106化合物作为反应物。
熔点冻干物实施例1121-(6-羟基-9H-β-咔啉-1-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]环丁烷甲酰胺按照实施例15所述条件处理实施例111化合物。
熔点182-183实施例113盐酸1-[6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯步骤A2-[4-(三乙基甲硅烷基)-3-丁炔基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮向72．3g邻苯二甲酰亚胺酸钾(potassium phthalimidate)在450ml二甲基甲酰胺中的混悬液中加入108g(4-三乙基硅烷基丁-3-炔-1-醇)甲苯磺酸酯的50ml二甲基甲酰胺溶液。在60℃下4小时后，蒸馏除去二甲基甲酰胺。将残余物溶于1／1二氯甲烷／水混合物，萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩，能够得到预期产物。
步骤B2-(2-[2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基｝-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在惰性气氛下，将5．16g 2-碘-4-三氟甲基苯胺、11．6g步骤A中得到的化合物、0．75g二氯钯-二苯膦-二茂铁、0．76g氯化锂和3．81g碳酸氢钠的200ml二甲基甲酰胺溶液在100℃下加热。30小时后，蒸馏除去溶剂。将残余物溶于水／二氯甲烷混合物，萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩。在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷)，能够分离得到预期产物，在庚烷中结晶。
熔点＜25℃步骤C2-[2-(三乙基甲硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺将6．25g步骤B中得到的化合物和3．5ml肼的150ml乙醇溶液加热回流一小时，然后用20ml 4N HCl稀释，再次加热回流一小时。用100ml水稀释后，在真空中除去乙醇。加入氢氧化钠溶液赋予残余物以碱性，用二氯甲烷萃取。合并和干燥后的有机部分在减压下浓缩，能够分离得到预期产物。
熔点56℃步骤D2-[5－(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺在1g 3分子筛的存在下，将3．8g步骤C中得到的化合物在200ml四氢呋喃和10ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中在环境温度下搅拌72小时。滤出树脂，蒸发至干，然后将残余物溶于100ml 1N HCl，用二氯甲烷洗涤。然后赋予含水相以碱性，用二氯甲烷萃取，合并后的有机相用常规方法操作。所得产物在乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中结晶得到盐酸盐。
熔点＞250℃步骤E盐酸1-[6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯操作同实施例1，使用步骤D中得到的产物作为反应物。
熔点237℃元素微量分析C H N Cl％计算值 56．65 5．50 6．95 8．80％实测值 56．62 5．60 6．92 8．90实施例114盐酸[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基]甲醇将10g实施例1化合物溶于400ml四氢呋喃，在氢气氛下，在30分钟内加入2g LiAlH4。反应3小时，反应混合物水解，然后用吸滤法滤出无机盐，滤液蒸发至干。得到7．9g产物，然后在乙醇-二乙醚-氯化氢混合物中将其转化为盐酸盐，得到预期产物。
实施例1151-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲腈步骤A1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲醛将2．8g实施例2化合物和3．6g Dess-Martin试剂在100ml二氯甲烷中的混合物在0℃下搅拌1小时。恢复至环境温度，蒸发除去溶剂，然后在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷)，能够分离得到预期产物。
步骤B1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)-N-羟基环丁烷甲酰胺将1．2g步骤A中得到的化合物在120ml乙醇、0．54ml三乙胺与0．27g盐酸羟胺中的溶液搅拌6小时，然后减压浓缩。在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／乙酸乙酯98／2)，能够分离得到预期产物。
步骤C1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷甲腈在环境温度下，将0．9g步骤B中得到的化合物在10ml二噁烷、0．8ml吡啶与0．42ml三氟乙酸酐溶液中搅拌2小时。蒸发除去溶剂后，将残余物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷／乙酸乙酯96／4)，能够分离得到预期产物，在庚烷中结晶。
熔点218-219℃元素微量分析C H N Cl％计算值67．25 5．64 14．70 12．41％实测值67．01 5．80 14．56 12．50实施例116盐酸1-[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基]-1-丙酮步骤A1-[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基-1-丙醇在15ml 1M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液的存在下，在惰性气氛下，将2．32g实施例115步骤A中得到的化合物的150ml四氢呋喃溶液在-30℃下搅拌4小时。恢复至环境温度后，混合物按照常规方法处理，然后减压浓缩，能够分离得到预期产物。
步骤B1-[1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁基]-1-丙酮按照实施例115步骤A的方案处理1g步骤A中得到的化合物，能够得到预期产物。
熔点168-170℃(分解)元素微量分析C H N Cl％计算值 61．20 6．28 7．93 20．07％实测值 61．31 6．44 7．65 20．02本发明化合物的药理研究实施例117大鼠阴茎勃起试验，用Ro60-0175(1．25mg／kg，s．c．)诱发勃起本试验(《欧洲药理学杂志》1997，325，9-12)能够评价药物试剂抑制由Ro 60-0175诱发的阴茎勃起的能力，Ro 60-0175是一种选择性5-HT2c激动剂。抑制作用因此是关于5-HT2c受体的拮抗活性的预兆。将产物或其载体对在实验当天重120-140g的雄性Wistar系大鼠(Iffa-Credo，France)给药，然后单个地分别放置在有机玻璃观察盒(7．5×18×30cm)中。三十分钟后，将Ro 60-0175(1．25mg／kg，s．c．)对动物给药，统计在后来的30分钟内达到的勃起数目。该试验中，本发明化合物实施例1、6、7和18化合物所表现出来的ID50s(抑制剂量50，以mg／kg，s．c．表示)分别为0．9、0．9、1．1和0．5。本发明化合物因此在这方面表现出强有力的活性。
实施例118拮抗5HT2B的活性从表达人5HT2B血清素受体的CHO-5-HT2B细胞制得膜，将其悬浮在测定缓冲液(Tris-HCl，50mM，pH=7．4，CaCl2，4mM)中，在-80下贮藏备用。在结合实验中，将400μl膜悬液(最终浓度为50μg原物质／ml)用50μl[3H]-LSD(最终浓度为1nM)和50μl竞争药物在37℃下培养1小时。在预先用0．1％聚乙烯亚胺培养的GF／B Unfilters上进行过滤。
该试验中，本发明化合物显示出拮抗5HT2B的活性，所表现出来的IC50在纳摩尔级。
实施例119药物组合物片剂1000片制剂配方，每片含5mg活性成分实施例1化合物5g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 2g滑石 2g
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物 其中 代表一单键或双键，任选地能够赋予携带它们的环以芳族特征，R1所代表的基团选自◆氢，◆直链或支链(C1-C6)烷基，◆-R6-芳基、-R6-环烷基、R6-杂环，其中R6基代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，◆-CO2R7，其中R7代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-COR8，其中R8代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R6-芳基、-R6-环烷基或-R6-杂环，其中R6是如上定义的，◆-CONH－R8，其中R8是如上定义的，或者当携带R1的氮原子已经携带有环内双键时，R1不存在，R2所代表的基团选自◆氰基，◆-CO2R8，其中R8是如上定义的，◆-CONHR8，其中R8是如上定义的，◆单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的，◆-NR8R9，其中R8是如上定义的，R9代表如R8所定义的基团，◆-NH-CO2R7，其中R7是如上定义的，◆-COR8，其中R8是如上定义的，R3和R4一起形成(C3-C10)环烷基，R5代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的，Ra、Rb、Rc和Rd可以相同或不同，彼此独立地所代表的基团选自氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳基、芳基-(C1-C6)烷基--其中烷基部分可以是直链或支链的--、羧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰基氧基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳氧基和芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐，不言而喻-“环烷基”被理解为单-或二-环基团，它是饱和的(或者任选地含有一个或多个不会赋予环系以芳族特征的不饱和度)，含有3至10个碳原子，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，-“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基--其中各烷基部分可以是直链或支链的--、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基--其中烷氧基部分可以是直链或支链的--、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代，-“杂环”被理解为饱和或不饱和的、单-或二-环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代、和氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3与R4一起形成饱和、单环的(C3-C10)环烷基，它任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
3.根据权利要求1或2的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3与R4一起形成未取代、饱和、单环的(C4-C6)环烷基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
4.根据权利要求1至3任意一项的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3与R4一起形成环丁基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
5.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表氢原子或-COR8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
6.根据权利要求1或5的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表-COR8a基，其中R8a代表芳基或杂环，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
7.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R2代表式-CO2R8基，其中R8是如式(Ⅰ)定义的，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
8.根据权利要求1或7的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R2代表式-CO2R8b基，其中R8b代表直链或支链(C1-C6)烷基或环烷基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
9.根据权利要求1或8的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R2代表式-CO2R8b基，其中R8b代表乙基或环戊基，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
10.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R5代表氢原子，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
11.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于它们具有式(I’)结构 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc和Rd是如式(Ⅰ)定义的，它们的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
12.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸环戊酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
13.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
14.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-[6-氯-2-(1H-咪唑-5-基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基]环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
15.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
16.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(5，6-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
17.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
18.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6，7-二氯-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
19.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，它是1-(6-甲氧基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)环丁烷羧酸乙酯，它的异构体，及其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。
20.式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料 其中Ra、Rb、Rc、Rd和R5是如式(Ⅰ)定义的，按照适用于肽偶联类型的合成条件，使该式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应 其中R3和R4是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅳ)化合物 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在三氯氧化磷的存在下，在一种溶剂中，例如甲苯或苯，对该式(Ⅳ)化合物进行处理，得到式(Ⅰ／a)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／a)化合物★按照有机合成中的常规条件还原，得到式(Ⅰ／b)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，在碱性条件下，在式(Ⅴ)化合物的存在下R1-X(Ⅴ)其中R1是如式(Ⅰ)定义的，X代表有机合成中常用的离去基团，对该式(Ⅰ／b)化合物进行处理，得到式(Ⅰ／c)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 ★或者受到有机合成中常用的氧化剂的作用，得到式(Ⅰ／d)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和R5是如上定义的，全体式(Ⅰ／a)、(Ⅰ／b)、(Ⅰ／c)和(Ⅰ／d)化合物构成式(Ⅰ／e)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如式(Ⅰ)定义的，该式(Ⅰ／e)化合物*在路易斯酸和式(Ⅵ)化合物的存在下R7-OH(Ⅵ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，受到酯基转移作用，得到式(Ⅰ／f)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，*或者在碱性条件下水解，得到式(Ⅰ／g)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，该式(Ⅰ／g)化合物◆按照常规的酰胺化条件用式(Ⅶ)化合物处理R8-NH2(Ⅶ)其中R8是如式(Ⅰ)定义的，得到式(Ⅰ／h)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R8是如上定义的，在R8代表氢原子的具体情况下，按照有机合成中的常规条件，将该式(Ⅰ／h)化合物的伯酰胺官能团转化为腈官能团，得到式(Ⅰ／i)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，◆或者按照有机合成中的常规条件，通过包含先还原后氧化的反应顺序，将该式(Ⅰ／g)化合物的羧酸官能团转化为醛，得到式(Ⅰ／j)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4和R5是如上定义的，将该式(Ⅰ／j)化合物置于式(Ⅷ)化合物的作用下R7-M－X(Ⅷ)其中R7是如式(Ⅰ)定义的，M代表金属原子，例如碱金属原子或镁原子，X代表离去基团，例如卤素原子，得到式(Ⅸ)化合物作为中间体 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，将该式(Ⅸ)化合物用有机合成中常用的氧化剂氧化，得到式(Ⅰ／k)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，◆或者在三乙胺和如上定义的式R7-OH(Ⅵ)化合物的存在下，用二苯磷酰叠氮化物进行处理，得到式(Ⅰ／1)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5和R7是如上定义的，在R7代表苄基的具体情况下，在钯-碳的存在下，使该式(Ⅰ／l)化合物进行氢解，得到式(Ⅰ／m)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 按照常规方法，将式(Ⅰ／m)化合物的伯胺官能团转化为仲胺或叔胺官能团，得到式(Ⅰ／n)化合物，即式(Ⅰ)化合物的一个特定例子 其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R3、R4、R5、R8和R9是如式(Ⅰ)定义的，不言而喻的是在这种情况下，R8和R9不同时代表氢原子，化合物(Ⅰ／a)至(Ⅰ／n)构成本发明化合物的整体，如果必要的话，这些化合物按照常规的纯化工艺进行纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离工艺分离为不同的异构体，而且任选地用药学上可接受的酸或碱转化为加成盐。
21.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至17任意一项的式(Ⅰ)化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
22.根据权利要求19的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至17任意一项的活性成分，用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:其中:…代表一单键或双键,R
文档编号A61P25/28GK1282743SQ0012161
公开日2001年2月7日 申请日期2000年7月21日 优先权日1999年7月23日
发明者S·戈尔茨坦, G·波伊森奈特, J－G·帕门帝尔, J－D·布里恩, M·米兰, A·德克因, J·布廷 申请人:阿迪尔公司
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