川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法
专利名称：川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切在说是利用环糊精或其衍生物与川芎嗪形成包合物或通过加入环糊精或其衍生物来提高川芎嗪在水中的溶解度、稳定性，从而制成川芎嗪环糊精包合物及其制剂。
背景技术：
川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体，具有抗血小板聚集作用，并有扩张血管，增加冠脉血流量，改善微循环及增加脑血流量作用，此外，尚有保护血管内皮细胞的作用。临床用于治疗缺血性心脏血管疾病如冠心病心绞痛、脑供血不足，脑血栓形成、脑栓塞、脉管炎等，疗效显著，副作用少，是一种极有前途的药物，具有极大的开发价值。
目前川芎嗪已有的剂型是川芎嗪注射液。其静脉滴注时，必须经过稀释，操作麻烦，并容易造成药液污染和医疗差错，影响用药质量和患者安全。川芎嗪不溶于冷水，制成注射液需加入增溶剂吐温-80等，不宜制成输液，对其进行结构改造制成盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪以增强其水溶性，制成片剂、胶囊剂、注射剂等剂型，但盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪酸性强，肌肉注射刺激性强，口服给药可出现胃部不适等不良反应，影响了该药的临床应用和疗效。因此我们运用现代制药技术，采用新型包合材料环糊精或其衍生物将其包合形成环糊精包合物并制成相应的剂型，为临床提供安全、稳定、疗效显著的药物，造福百姓，这对继承和发扬祖国医药遗产具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种川芎嗪环糊精包合物及其制剂，它具有吸收好、生物利用度高、疗效高、副作用小的特点。
本发明选择环糊精或其衍生物，如羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、碘酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖苷-β-环糊精等作为包合材料，将川芎嗪制成环糊精包合物。
本发明所述的川芎嗪环糊精包合物，川芎嗪与环糊精或其衍生物的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例。
本发明中川芎嗪包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等中的任何一种。
本发明川芎嗪包合物的制备川芎嗪可用适宜的溶剂溶解后加入进行包合，也可直接加入。
本发明所制成川芎嗪环糊精包合物可制备成各种剂型，如口服制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂等)，注射剂(包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液等)，还可制成栓剂、喷雾剂等。
本发明所说的口服制剂可以为常规制剂，也可以是缓释制剂/控释制剂。
本发明所述的“注射剂”中，可以含有抗氧剂，抗氧剂为氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等。
本发明所述的“注射剂”中，可以含有3-20％的赋形剂。
本发明所说的“注射剂”可采用川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物等包合物。
本发明所说的“注射液”主要含有川芎嗪环糊精包合物、注射用水。
本发明所说的“冻干粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物以及支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过冷冻干燥而得。
本发明所说的“无菌粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物以及适当支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。
本发明所说的“输液”主要含有川芎嗪环糊精包合物、注射用水及适量的等渗调节物，如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上的可接受的等渗调节物，经制备而得。
本发明解决了川芎嗪的水溶性问题，稳定性大大提高。本发明的川芎嗪包合物可用于制成各种制剂，具有高效的优点，所制成的口服制剂可以为常规/缓释/控释制剂，所制成的注射剂具有无有机溶媒、无吐温-80等增溶剂，避免了吐温-80对机体的毒性，单位体积中药物含量高、疗效好、毒副作用低的优点。
具体实施实施例1川芎嗪β-环糊精包合物的制备按上述比例量称取川芎嗪、β-环糊精；加入适量水/乙醇和水，加热，搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，冷藏24小时，抽滤，洗涤，沉淀物低温干燥，即得。
实施例2川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物的制备按上述比例量称取川芎嗪、羟丙基-β-环糊精，加入适量水/乙醇和水，加热，搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例3川芎嗪羟乙基-β-环糊精包合物的制备按上述比例量称取川芎嗪、羟乙基-β-环糊精，加入适量水/乙醇和水，加热，搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即川芎嗪羟乙基-β-环糊精包合物。
实施例4取适量川芎嗪环糊精包合物与适量的辅料混匀制粒压片，得各种川芎嗪片。选用不同的材料制粒后混匀压片，可得缓释/控释片。
实施例5取适量川芎嗪环糊精包合物与适量辅料混匀，直接制粒/制成微丸后，装胶囊，即得胶囊。将所制成的微丸以不同的包衣材料进行包衣后，混匀，装胶囊，即得缓释/控释胶囊。
实施例6取适量川芎嗪环糊精包合物与适量的基质混匀制成栓剂。
实施例7取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量乳糖和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。
实施例8取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。
实施例9取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装，流通蒸汽灭菌30分钟，得注射液。
实施例10取适量川芎嗪羟丙基-β-环粗精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得川芎嗪葡萄糖注射液。
实施例11取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用氯化钠和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得川芎嗪氯化钠注射液。
权利要求
1.一种川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于利用环糊精以及其衍生物β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取/人工合成的葡萄糖基-β-环糊精的一种/多种混合使用；与川芎嗪形成包合物，制备成川芎嗪环糊精包合物，来提高川芎嗪在水中的溶解度和稳定性，并制成口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂各种制剂。
2.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所用的“环糊精/其衍生物”与“川芎嗪”的重量比为1-200∶1中的任何一种。
3.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的口服制剂包括片剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂，可以为常规制剂，也可以为缓释/控释制剂；所说的注射剂包括注射液、冻干粉针、无菌粉针、输液。
4.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的“注射液”主要含有川芎嗪环糊精包合物和注射用水。
5.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的“冻干粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥而得。
6.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的“无菌粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。
7.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的“输液”主要含有川芎嗪环糊精包合物、注射用水、适量的等渗调节物(如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上可接受的等渗调节物)。
8.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的川芎嗪环糊精包合物的制备可采用溶剂法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法的任何一种。
9.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的注射剂中，可以含有抗氧剂(如氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸)。
10.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的注射剂中，可以含有3-20％的赋形剂(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇一种/几种混合使用)。
全文摘要
本发明公开了一种川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，川芎嗪与环糊精或其衍生物(如β－环糊精、羟丙基－β－环糊精等)制成川芎嗪环糊精包合物，解决了川芎嗪的水溶性问题，稳定性大大提高，避免了吐温－80对机体的毒性，它可制备成各种制剂，如各种口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂等，所制成的制剂具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小的优点。
文档编号A61P9/10GK1552450SQ0312453
公开日2004年12月8日 申请日期2003年6月6日 优先权日2003年6月6日
发明者毛友昌, 毛小敏 申请人:毛友昌
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切在说是利用环糊精或其衍生物与川芎嗪形成包合物或通过加入环糊精或其衍生物来提高川芎嗪在水中的溶解度、稳定性，从而制成川芎嗪环糊精包合物及其制剂。
背景技术：
川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体，具有抗血小板聚集作用，并有扩张血管，增加冠脉血流量，改善微循环及增加脑血流量作用，此外，尚有保护血管内皮细胞的作用。临床用于治疗缺血性心脏血管疾病如冠心病心绞痛、脑供血不足，脑血栓形成、脑栓塞、脉管炎等，疗效显著，副作用少，是一种极有前途的药物，具有极大的开发价值。
目前川芎嗪已有的剂型是川芎嗪注射液。其静脉滴注时，必须经过稀释，操作麻烦，并容易造成药液污染和医疗差错，影响用药质量和患者安全。川芎嗪不溶于冷水，制成注射液需加入增溶剂吐温-80等，不宜制成输液，对其进行结构改造制成盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪以增强其水溶性，制成片剂、胶囊剂、注射剂等剂型，但盐酸川芎嗪、磷酸川芎嗪酸性强，肌肉注射刺激性强，口服给药可出现胃部不适等不良反应，影响了该药的临床应用和疗效。因此我们运用现代制药技术，采用新型包合材料环糊精或其衍生物将其包合形成环糊精包合物并制成相应的剂型，为临床提供安全、稳定、疗效显著的药物，造福百姓，这对继承和发扬祖国医药遗产具有重大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种川芎嗪环糊精包合物及其制剂，它具有吸收好、生物利用度高、疗效高、副作用小的特点。
本发明选择环糊精或其衍生物，如羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、碘酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖苷-β-环糊精等作为包合材料，将川芎嗪制成环糊精包合物。
本发明所述的川芎嗪环糊精包合物，川芎嗪与环糊精或其衍生物的重量比为1∶1-200范围中的任何一种比例。
本发明中川芎嗪包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等中的任何一种。
本发明川芎嗪包合物的制备川芎嗪可用适宜的溶剂溶解后加入进行包合，也可直接加入。
本发明所制成川芎嗪环糊精包合物可制备成各种剂型，如口服制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂等)，注射剂(包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液等)，还可制成栓剂、喷雾剂等。
本发明所说的口服制剂可以为常规制剂，也可以是缓释制剂/控释制剂。
本发明所述的“注射剂”中，可以含有抗氧剂，抗氧剂为氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等。
本发明所述的“注射剂”中，可以含有3-20％的赋形剂。
本发明所说的“注射剂”可采用川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物等包合物。
本发明所说的“注射液”主要含有川芎嗪环糊精包合物、注射用水。
本发明所说的“冻干粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物以及支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过冷冻干燥而得。
本发明所说的“无菌粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物以及适当支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。
本发明所说的“输液”主要含有川芎嗪环糊精包合物、注射用水及适量的等渗调节物，如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上的可接受的等渗调节物，经制备而得。
本发明解决了川芎嗪的水溶性问题，稳定性大大提高。本发明的川芎嗪包合物可用于制成各种制剂，具有高效的优点，所制成的口服制剂可以为常规/缓释/控释制剂，所制成的注射剂具有无有机溶媒、无吐温-80等增溶剂，避免了吐温-80对机体的毒性，单位体积中药物含量高、疗效好、毒副作用低的优点。
具体实施实施例1川芎嗪β-环糊精包合物的制备按上述比例量称取川芎嗪、β-环糊精；加入适量水/乙醇和水，加热，搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，冷藏24小时，抽滤，洗涤，沉淀物低温干燥，即得。
实施例2川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物的制备按上述比例量称取川芎嗪、羟丙基-β-环糊精，加入适量水/乙醇和水，加热，搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例3川芎嗪羟乙基-β-环糊精包合物的制备按上述比例量称取川芎嗪、羟乙基-β-环糊精，加入适量水/乙醇和水，加热，搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即川芎嗪羟乙基-β-环糊精包合物。
实施例4取适量川芎嗪环糊精包合物与适量的辅料混匀制粒压片，得各种川芎嗪片。选用不同的材料制粒后混匀压片，可得缓释/控释片。
实施例5取适量川芎嗪环糊精包合物与适量辅料混匀，直接制粒/制成微丸后，装胶囊，即得胶囊。将所制成的微丸以不同的包衣材料进行包衣后，混匀，装胶囊，即得缓释/控释胶囊。
实施例6取适量川芎嗪环糊精包合物与适量的基质混匀制成栓剂。
实施例7取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量乳糖和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。
实施例8取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。
实施例9取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装，流通蒸汽灭菌30分钟，得注射液。
实施例10取适量川芎嗪羟丙基-β-环粗精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得川芎嗪葡萄糖注射液。
实施例11取适量川芎嗪羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用氯化钠和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得川芎嗪氯化钠注射液。
权利要求
1.一种川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于利用环糊精以及其衍生物β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取/人工合成的葡萄糖基-β-环糊精的一种/多种混合使用；与川芎嗪形成包合物，制备成川芎嗪环糊精包合物，来提高川芎嗪在水中的溶解度和稳定性，并制成口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂各种制剂。
2.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所用的“环糊精/其衍生物”与“川芎嗪”的重量比为1-200∶1中的任何一种。
3.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的口服制剂包括片剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂，可以为常规制剂，也可以为缓释/控释制剂；所说的注射剂包括注射液、冻干粉针、无菌粉针、输液。
4.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的“注射液”主要含有川芎嗪环糊精包合物和注射用水。
5.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的“冻干粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥而得。
6.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的“无菌粉针”主要含有川芎嗪环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。
7.根据权利要求1、3所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的“输液”主要含有川芎嗪环糊精包合物、注射用水、适量的等渗调节物(如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上可接受的等渗调节物)。
8.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的川芎嗪环糊精包合物的制备可采用溶剂法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法的任何一种。
9.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的注射剂中，可以含有抗氧剂(如氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸)。
10.根据权利要求1所述的川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于所说的注射剂中，可以含有3-20％的赋形剂(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇一种/几种混合使用)。
全文摘要
本发明公开了一种川芎嗪环糊精包合物、制剂及制备方法，川芎嗪与环糊精或其衍生物(如β－环糊精、羟丙基－β－环糊精等)制成川芎嗪环糊精包合物，解决了川芎嗪的水溶性问题，稳定性大大提高，避免了吐温－80对机体的毒性，它可制备成各种制剂，如各种口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂等，所制成的制剂具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小的优点。
文档编号A61P9/10GK1552450SQ0312453
公开日2004年12月8日 申请日期2003年6月6日 优先权日2003年6月6日
发明者毛友昌, 毛小敏 申请人:毛友昌
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