一种含激素类抗癌药物缓释剂的制作方法
专利名称：一种含激素类抗癌药物缓释剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种激素类抗癌药物缓释剂及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术：
许多癌症的发生发展与激素有关。因此，应用激素类抗癌药物治疗肿瘤的作用效果较为明显，如肺癌、乳腺癌、胰腺、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺及直结肠癌等。
进一步研究发现，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，通过常规途径给药难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82))，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》2004年111期484-93页(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在激素类抗癌药物之后明显增强，进而导致肿瘤细胞对激素类抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
因此，在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对激素类抗癌药物的敏感程度便成为一个重要研究课题。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种激素类抗癌药物缓释剂，包括缓释植入剂和缓释注射剂。
本发明激素类抗癌药物缓释剂由抗癌有效成分和药用辅料组成，其中，抗癌有效成分为抗癌有效量的激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂，增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱。
激素类抗癌药主要为类固醇激素和激素拮抗剂，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米泼昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-单羟基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺类似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7 alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI182780)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亚麻油酸(gamma-linolenicacid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯环己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羟雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羟基异黄酮(genistein)、黄体酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特(Aminoglutethimide，氨基导眠能)、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯。
以上激素类抗癌药可单选或多选，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或比卡鲁胺为优选。
以上激素类抗癌药可用于各种激素依赖的肿瘤，但不同药物具有相对肿瘤选择性，如，他莫昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬等主要用以治疗依赖雌激素的肿瘤，如乳腺癌及子宫内膜癌；氟他米特、夸单硅蓝、和比卡鲁胺主要用以治疗依赖雄激素的肿瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨鲁米特、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦则用以治疗乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜癌。
激素类抗癌药在缓释剂中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳，以上均为重量百分比。
作为激素类抗癌药物增效剂的氮芥类药物选自氧氮芥(Mechlorethaminoxide)、甘磷酰芥(Glyfosfin)、萘氮芥(Chlornaphazine)、氮芥(Mustine，Mechlorethamine，Chlormethine)、硝卡芥(Nitrocaphane，消瘤芥，AT-1258)、异芳芥(Betamerphalan)、邻脂苯芥(Ocaphane)、卡芥、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、硫茚氮芥、三氯氮芥(Trimustine)、磷胺氮芥、邻脂苯芥(Ocaphane)、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他仑斯丁、硝基可润、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥或嘧啶苯芥中的一种或组合。
以上氮芥类药物还包括他们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等，上述氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶。
抗有丝分裂药物将使肿瘤细胞停止在细胞周期的不同环节。抗有丝分裂药物选自松胞菌素(podophyllotoxin)、氯化乙胺玫瑰碱、椭圆玫瑰树碱、甲基椭圆玫瑰树碱、米托氯明(Mitoclomine)、米托拉酮(Mitoflaxone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托萘胺(Mitonafide)、米托肼(Mitopodozide)、米托喹酮(Mitoquidone)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、米托那明(Mitotenamine)、米托唑胺(Mitozolomide)、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐(colchisal)、秋裂胺(Colchiceinamide)、秋水仙碱(Colchicine)、去甲秋水仙碱(colchiceine)、硫代-秋水仙碱(thio-colchicine)、秋水仙胺(Demecolcine)、秋水仙酰胺、秋水仙素、细胞松驰素(cytochalasins)(如A-E，H，J)，okadaic acid，甲氨甲酸萘酯(西维因，carbaryl)、萘酚(naphthol)、α-萘酚(1-naphthol)、β-萘酚(2-naphthol)、α-磷酸萘酚(1-naphthylphosphate)、malonate、阿考达唑(Acodazole)、丙考达唑(Procodazole)、砒霜(三氧化二砷)、吉拉达唑(Giracodazole)、诺考达唑(nocodazole)、丙二酸或丙二酸盐中的一种或组合。
以上抗有丝分裂药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述抗有丝分裂药物以松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑为优选。
氮芥类药物在植入剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
上述抗有丝分裂药物在植入剂中的重量百分比可为0.01％-80％，以1％-50％为佳，5％-30％为最佳。
作为激素类抗癌药物增效剂的植物生物碱是来源于植物的抗肿瘤植物药，选自下列之一或组合长春碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱(Vincristine，醛基长春碱)、足叶草肼(米托肼)、硫酸长春新碱、长春花碱(Vinblastine)、酒石酸脱水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧内酯、长春西汀、长春瑞滨(Vinorelbine，异长春花碱)、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞宾双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯(Vinmegallate)、长春罗新(Vinleurosine)、长春西醇(Vinleucinol)、长春甘酯(Vinglycinate)、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀(Vinfosiltine)、长春米特(Vinformide)、长春氟宁(Vinflunine)、长春匹定(Vinepidine)、长春地辛(Vindesine，长春花碱酰胺)、长春利定(Vinzolidine)、长春曲醇(Vintriptol)、长春罗定(Vinrosidine)、氧化苦参碱、三尖杉碱、脱氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、珠囊壳素、野百合碱(Monocrotaline)、美坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、唐松草碱、唐松草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱。以上植物生物碱抗癌药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、酒石酸盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
以上植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱为优选。
植物生物碱在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对激素类抗癌药物的敏感性；缓释辅料用作药物的载体支持物，可控制药物的释放速度和时间从而提高和维持药物的局部浓度。
增效剂在缓释剂中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳，以上均为重量百分比。
辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合。
上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。
本发明激素类抗癌药物缓释剂的特征之一是缓释剂为植入剂。缓释植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
本发明抗癌缓释植入剂的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
本发明抗的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
本发明抗癌缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
本发明激素类抗癌药物缓释剂的又一技术特征是缓释剂为注射剂。抗癌药物缓释植入剂还可制成注射剂，由缓释微球和溶媒组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分为抗癌有效量的激素类抗癌药物和/或激素类抗癌药物增效剂，增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂有利于缓释药物的悬浮进而方便注射给药。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。
有效成分可以辅料为支持制成微球，其方法是任意的，如，但不限于，(i)熔融法把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um，以10-300um为优选，以20-200um为最优选。
在缓释微粒中抗癌有效成分的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
缓释辅料在缓释微粒中的重量百分比为40-99.5％，缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其组合。
上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。
缓释微粒可为微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
缓释微球与注射溶媒可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释微球与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释微球还可悬浮于注射溶媒后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。
本发明缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-5,000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um，以20-200um之间的为优选。
在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。
缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。
抗癌有效成分中激素类抗癌药物可为上述任意一种或其组合，但优选曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦。
氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶。
上述抗有丝分裂药物以松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑为优选。
抗癌有效成分中的植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱为优选。
本发明缓释植入剂和用于制备缓释注射剂的缓释微球中抗癌有效成分优选为(1)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合；或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(3)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。
本发明激素类抗癌药物缓释剂的给药途径取决于多种因素，其中主要取决于其剂型。为在原发或转移肿瘤所在部位达到效浓度，可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内途径药物，抗癌缓释植入剂经穿刺或手术放置，而抗癌缓释注射剂可及注射给药，但均可手术中包埋、涂撒、灌注。以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂或植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明激素类抗癌药物缓释剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验对本发明的优良效果作进一步的描述。
试验1、植物生物碱对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将激素类抗癌药物和植物生物碱按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表1所示。
表1
以上结果表明，所用各种激素类抗癌药物(亮丙瑞林、他莫昔芬)及植物生物碱(长春新碱、长春花碱、长春瑞滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，植物生物碱可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验2、抗有丝分裂药物对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将激素类抗癌药物和抗有丝分裂药物按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
以上结果表明，所用抗有丝分裂药物(阿考达唑)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗有丝分裂药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验3、氮芥类药物对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将激素类抗癌药物和甲氧芳芥按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表3所示。
表3
以上结果表明，所用氮芥类药物(甲氧芳芥)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验4、氮芥类药物对激素类抗癌药物缓释注射剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。
表4
以上结果表明，所用各种氮芥类药物及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验5、抗有丝分裂药物对激素类抗癌药物缓释注射剂抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。
表5
以上结果表明，所用抗有丝分裂药物(丙考达唑、砒霜、吉拉达唑)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗有丝分裂药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定或三尖杉碱试验6、植物生物碱缓释注射剂对激素类抗癌药物缓释植入剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表6)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。
表6
以上结果表明，所用各种植物生物碱(长春地辛、长春罗新、长春罗定)及激素类抗癌药物(亮丙瑞林、他莫昔芬、可莫昔芬)及在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，植物生物碱可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
总之，试验结果清楚表明，所用各种药物在一定浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物、抗有丝分裂药物及植物生物碱均可显著增强激素类抗癌药的抑瘤作用。虽然其增效作用有待新一步研究，但所用的药物组合已充分说明氮芥类药物、抗有丝分裂药物或植物生物碱对激素类抗癌药抑瘤作用的显著增效作用，且具有显著代表性。因此，本发明所述的抗癌有效成分为任意一种氮芥类药物、抗有丝分裂药物和或植物生物碱与任意一种强激素类抗癌药物的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球或任意剂型的缓释注射剂或植入剂，其中以缓释植入剂和与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬缓释注射剂为优选。
具体实施方式
以下各实施例，抗癌有效成分制成缓释微球或任意剂型的缓释注射剂或植入剂。当制成缓释注射剂时，特殊溶媒中助悬剂的含量均为体积重量百分比，即单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。缓释微粒(球)中抗癌有效成分的含量均为重量百分比。
实施例1.
将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg秋水仙碱和20mg他莫昔芬，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含10％秋水仙碱和20％他莫昔芬的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，植入小鼠皮下的释药时间为25-40天。
实施例2.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是抗癌植入剂所含抗癌有效成分为5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。
实施例3.
将70mg分子量峰值为15000-25000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg阿那曲唑和10mg消瘤芥，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含20％阿那曲唑和10％消瘤芥的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，放置在小鼠皮下的释药时间为25-45天。
实施例4.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是抗癌植入剂所含抗癌有效成分为20％的阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯与10％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合。以上均为重量百分比。
实施例5.
将70mg分子量峰值为30000-50000聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg长春瑞滨和20mg依西美坦，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％长春瑞滨和20％依西美坦的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，放置在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例6.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与10％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱实施例7.
将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克长春花碱和10mg来曲唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含10％长春花碱和10％来曲唑的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例8.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例7相同，所不同的是所用辅料为聚苯丙生(对羧苯基丙烷与葵二酸的重量比为20∶80)，得制得的的抗癌植入剂含10％长春新碱和10％亮丙瑞林。
实施例9.
将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg长春地辛和10mg亮丙瑞林，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％长春地辛和10％亮丙瑞林的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例10.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。
实施例11.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg他莫昔芬和10mg砒霜，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％他莫昔芬和10％砒霜的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例12加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10％的阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯与10％松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。以上均为重量百分比。
实施例13.
将70mg分子量峰值为45000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉拉达唑和20mg阿那曲唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％吉拉达唑和20％阿那曲唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。
实施例14.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20％阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睾内酯与10％松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。
实施例15.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量为聚乳酸(PLA)；b)分子量为聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例16.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20。
权利要求
1.一种激素类抗癌药物缓释剂，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂；药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白；激素类抗癌药物增效剂增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱。
2.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的激素类抗癌药物选自阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯。
3.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的一种或数种。
4.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的抗有丝分裂药物选自松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑。
5.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的植物生物碱选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱及三尖杉碱中的一种或其组合。
6.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于该抗癌药物缓释剂为植入剂。
7.根据权利要求5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于该植入剂的抗癌有效成分为(1)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合；或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(3)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。
8.根据权利要求1所述之抗癌抗癌药物缓释剂，其特征在于该抗癌药物缓释剂为缓释注射剂，其组成为(A)缓释微球，包括(以下为重量百分比)抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂；药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白；激素类抗癌药物增效剂增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱；混悬注射剂的缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
9.根据权利要求8所述之缓释注射剂，其特征在于激素类抗癌药物增效剂为选自秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的抗有丝分裂药物；或选自氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的氮芥类药物；或选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的植物生物碱。
10.如权利要求8所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-0.5％吐温20；或e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
11.如权利要求8所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
全文摘要
一种激素类抗癌药物缓释剂，其特点是将抗癌有效成分包于药用辅料中制成缓释植入剂或缓释注射剂。抗癌有效成分为激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂，激素类抗癌药物增效剂增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱。药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和/或聚苯丙生等；缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成，溶媒分为普通溶媒和含有助悬剂的特殊溶媒。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将缓释颗粒或微球悬浮，利于注射。肿瘤局部放置或注射该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K9/10GK1824314SQ200510200850
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者孙娟, 孙中厚, 孔庆新, 田绍兰 申请人:济南康泉医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种激素类抗癌药物缓释剂及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术：
许多癌症的发生发展与激素有关。因此，应用激素类抗癌药物治疗肿瘤的作用效果较为明显，如肺癌、乳腺癌、胰腺、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺及直结肠癌等。
进一步研究发现，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，通过常规途径给药难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82))，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》2004年111期484-93页(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在激素类抗癌药物之后明显增强，进而导致肿瘤细胞对激素类抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
因此，在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对激素类抗癌药物的敏感程度便成为一个重要研究课题。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种激素类抗癌药物缓释剂，包括缓释植入剂和缓释注射剂。
本发明激素类抗癌药物缓释剂由抗癌有效成分和药用辅料组成，其中，抗癌有效成分为抗癌有效量的激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂，增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱。
激素类抗癌药主要为类固醇激素和激素拮抗剂，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米泼昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-单羟基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺类似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7 alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI182780)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亚麻油酸(gamma-linolenicacid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯环己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羟雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羟基异黄酮(genistein)、黄体酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特(Aminoglutethimide，氨基导眠能)、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯。
以上激素类抗癌药可单选或多选，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或比卡鲁胺为优选。
以上激素类抗癌药可用于各种激素依赖的肿瘤，但不同药物具有相对肿瘤选择性，如，他莫昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬等主要用以治疗依赖雌激素的肿瘤，如乳腺癌及子宫内膜癌；氟他米特、夸单硅蓝、和比卡鲁胺主要用以治疗依赖雄激素的肿瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨鲁米特、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦则用以治疗乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜癌。
激素类抗癌药在缓释剂中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳，以上均为重量百分比。
作为激素类抗癌药物增效剂的氮芥类药物选自氧氮芥(Mechlorethaminoxide)、甘磷酰芥(Glyfosfin)、萘氮芥(Chlornaphazine)、氮芥(Mustine，Mechlorethamine，Chlormethine)、硝卡芥(Nitrocaphane，消瘤芥，AT-1258)、异芳芥(Betamerphalan)、邻脂苯芥(Ocaphane)、卡芥、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、硫茚氮芥、三氯氮芥(Trimustine)、磷胺氮芥、邻脂苯芥(Ocaphane)、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他仑斯丁、硝基可润、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥或嘧啶苯芥中的一种或组合。
以上氮芥类药物还包括他们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等，上述氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶。
抗有丝分裂药物将使肿瘤细胞停止在细胞周期的不同环节。抗有丝分裂药物选自松胞菌素(podophyllotoxin)、氯化乙胺玫瑰碱、椭圆玫瑰树碱、甲基椭圆玫瑰树碱、米托氯明(Mitoclomine)、米托拉酮(Mitoflaxone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托萘胺(Mitonafide)、米托肼(Mitopodozide)、米托喹酮(Mitoquidone)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、米托那明(Mitotenamine)、米托唑胺(Mitozolomide)、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐(colchisal)、秋裂胺(Colchiceinamide)、秋水仙碱(Colchicine)、去甲秋水仙碱(colchiceine)、硫代-秋水仙碱(thio-colchicine)、秋水仙胺(Demecolcine)、秋水仙酰胺、秋水仙素、细胞松驰素(cytochalasins)(如A-E，H，J)，okadaic acid，甲氨甲酸萘酯(西维因，carbaryl)、萘酚(naphthol)、α-萘酚(1-naphthol)、β-萘酚(2-naphthol)、α-磷酸萘酚(1-naphthylphosphate)、malonate、阿考达唑(Acodazole)、丙考达唑(Procodazole)、砒霜(三氧化二砷)、吉拉达唑(Giracodazole)、诺考达唑(nocodazole)、丙二酸或丙二酸盐中的一种或组合。
以上抗有丝分裂药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述抗有丝分裂药物以松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑为优选。
氮芥类药物在植入剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
上述抗有丝分裂药物在植入剂中的重量百分比可为0.01％-80％，以1％-50％为佳，5％-30％为最佳。
作为激素类抗癌药物增效剂的植物生物碱是来源于植物的抗肿瘤植物药，选自下列之一或组合长春碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱(Vincristine，醛基长春碱)、足叶草肼(米托肼)、硫酸长春新碱、长春花碱(Vinblastine)、酒石酸脱水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧内酯、长春西汀、长春瑞滨(Vinorelbine，异长春花碱)、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞宾双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯(Vinmegallate)、长春罗新(Vinleurosine)、长春西醇(Vinleucinol)、长春甘酯(Vinglycinate)、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀(Vinfosiltine)、长春米特(Vinformide)、长春氟宁(Vinflunine)、长春匹定(Vinepidine)、长春地辛(Vindesine，长春花碱酰胺)、长春利定(Vinzolidine)、长春曲醇(Vintriptol)、长春罗定(Vinrosidine)、氧化苦参碱、三尖杉碱、脱氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、珠囊壳素、野百合碱(Monocrotaline)、美坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、唐松草碱、唐松草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱。以上植物生物碱抗癌药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、酒石酸盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
以上植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱为优选。
植物生物碱在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。
增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对激素类抗癌药物的敏感性；缓释辅料用作药物的载体支持物，可控制药物的释放速度和时间从而提高和维持药物的局部浓度。
增效剂在缓释剂中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以5％-30％为最佳，以上均为重量百分比。
辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合。
上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。
本发明激素类抗癌药物缓释剂的特征之一是缓释剂为植入剂。缓释植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
本发明抗癌缓释植入剂的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
本发明抗的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
本发明抗癌缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
本发明激素类抗癌药物缓释剂的又一技术特征是缓释剂为注射剂。抗癌药物缓释植入剂还可制成注射剂，由缓释微球和溶媒组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分为抗癌有效量的激素类抗癌药物和/或激素类抗癌药物增效剂，增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；普通溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂有利于缓释药物的悬浮进而方便注射给药。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。
有效成分可以辅料为支持制成微球，其方法是任意的，如，但不限于，(i)熔融法把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um，以10-300um为优选，以20-200um为最优选。
在缓释微粒中抗癌有效成分的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。
缓释辅料在缓释微粒中的重量百分比为40-99.5％，缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其组合。
上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选20/80-75/25。
缓释微粒可为微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
缓释微球与注射溶媒可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释微球与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释微球还可悬浮于注射溶媒后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。
本发明缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-5,000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um，以20-200um之间的为优选。
在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。
缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。
抗癌有效成分中激素类抗癌药物可为上述任意一种或其组合，但优选曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦。
氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶。
上述抗有丝分裂药物以松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑及诺考达唑为优选。
抗癌有效成分中的植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱为优选。
本发明缓释植入剂和用于制备缓释注射剂的缓释微球中抗癌有效成分优选为(1)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合；或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(3)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。
本发明激素类抗癌药物缓释剂的给药途径取决于多种因素，其中主要取决于其剂型。为在原发或转移肿瘤所在部位达到效浓度，可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内途径药物，抗癌缓释植入剂经穿刺或手术放置，而抗癌缓释注射剂可及注射给药，但均可手术中包埋、涂撒、灌注。以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂或植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本发明激素类抗癌药物缓释剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验对本发明的优良效果作进一步的描述。
试验1、植物生物碱对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将激素类抗癌药物和植物生物碱按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表1所示。
表1
以上结果表明，所用各种激素类抗癌药物(亮丙瑞林、他莫昔芬)及植物生物碱(长春新碱、长春花碱、长春瑞滨)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，植物生物碱可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验2、抗有丝分裂药物对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将激素类抗癌药物和抗有丝分裂药物按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。
表2
以上结果表明，所用抗有丝分裂药物(阿考达唑)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗有丝分裂药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验3、氮芥类药物对激素类抗癌药物抑瘤的增效作用。
所用的肿瘤细胞包括前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌和直肠癌。将激素类抗癌药物和甲氧芳芥按10ug/ml药物浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表3所示。
表3
以上结果表明，所用氮芥类药物(甲氧芳芥)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验4、氮芥类药物对激素类抗癌药物缓释注射剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。药物剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。
表4
以上结果表明，所用各种氮芥类药物及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
试验5、抗有丝分裂药物对激素类抗癌药物缓释注射剂抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释注射剂经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。
表5
以上结果表明，所用抗有丝分裂药物(丙考达唑、砒霜、吉拉达唑)及激素类抗癌药物在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，抗有丝分裂药物可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
植物生物碱以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定或三尖杉碱试验6、植物生物碱缓释注射剂对激素类抗癌药物缓释植入剂体内抑瘤的增效作用以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表6)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。
表6
以上结果表明，所用各种植物生物碱(长春地辛、长春罗新、长春罗定)及激素类抗癌药物(亮丙瑞林、他莫昔芬、可莫昔芬)及在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，植物生物碱可显著增强激素类抗癌药物的抑瘤作用。
总之，试验结果清楚表明，所用各种药物在一定浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时，氮芥类药物、抗有丝分裂药物及植物生物碱均可显著增强激素类抗癌药的抑瘤作用。虽然其增效作用有待新一步研究，但所用的药物组合已充分说明氮芥类药物、抗有丝分裂药物或植物生物碱对激素类抗癌药抑瘤作用的显著增效作用，且具有显著代表性。因此，本发明所述的抗癌有效成分为任意一种氮芥类药物、抗有丝分裂药物和或植物生物碱与任意一种强激素类抗癌药物的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球或任意剂型的缓释注射剂或植入剂，其中以缓释植入剂和与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬缓释注射剂为优选。
具体实施方式
以下各实施例，抗癌有效成分制成缓释微球或任意剂型的缓释注射剂或植入剂。当制成缓释注射剂时，特殊溶媒中助悬剂的含量均为体积重量百分比，即单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。缓释微粒(球)中抗癌有效成分的含量均为重量百分比。
实施例1.
将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg秋水仙碱和20mg他莫昔芬，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含10％秋水仙碱和20％他莫昔芬的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，植入小鼠皮下的释药时间为25-40天。
实施例2.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是抗癌植入剂所含抗癌有效成分为5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。
实施例3.
将70mg分子量峰值为15000-25000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg阿那曲唑和10mg消瘤芥，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含20％阿那曲唑和10％消瘤芥的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-25天，放置在小鼠皮下的释药时间为25-45天。
实施例4.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是抗癌植入剂所含抗癌有效成分为20％的阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯与10％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合。以上均为重量百分比。
实施例5.
将70mg分子量峰值为30000-50000聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg长春瑞滨和20mg依西美坦，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％长春瑞滨和20％依西美坦的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，放置在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例6.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与10％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱实施例7.
将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克长春花碱和10mg来曲唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到含10％长春花碱和10％来曲唑的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。
实施例8.
加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例7相同，所不同的是所用辅料为聚苯丙生(对羧苯基丙烷与葵二酸的重量比为20∶80)，得制得的的抗癌植入剂含10％长春新碱和10％亮丙瑞林。
实施例9.
将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg长春地辛和10mg亮丙瑞林，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10％长春地辛和10％亮丙瑞林的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例10.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。
实施例11.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg他莫昔芬和10mg砒霜，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％他莫昔芬和10％砒霜的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。
实施例12加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为10％的阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯与10％松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。以上均为重量百分比。
实施例13.
将70mg分子量峰值为45000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉拉达唑和20mg阿那曲唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％吉拉达唑和20％阿那曲唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。
实施例14.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20％阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睾内酯与10％松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合。
实施例15.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量为聚乳酸(PLA)；b)分子量为聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。
实施例16.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20。
权利要求
1.一种激素类抗癌药物缓释剂，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂；药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白；激素类抗癌药物增效剂增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱。
2.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的激素类抗癌药物选自阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、托瑞米芬、来曲唑、依西美坦或睾内酯。
3.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的氮芥类药物优选氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的一种或数种。
4.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的抗有丝分裂药物选自松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑。
5.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于所述的植物生物碱选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱及三尖杉碱中的一种或其组合。
6.根据权利要求1所述之激素类抗癌药物缓释剂，其特征在于该抗癌药物缓释剂为植入剂。
7.根据权利要求5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于该植入剂的抗癌有效成分为(1)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的组合；或(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙碱水杨酸盐、秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的组合；或(3)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑或依西美坦与5-30％的长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的组合。以上均为重量百分比。
8.根据权利要求1所述之抗癌抗癌药物缓释剂，其特征在于该抗癌药物缓释剂为缓释注射剂，其组成为(A)缓释微球，包括(以下为重量百分比)抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂；药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白；激素类抗癌药物增效剂增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱；混悬注射剂的缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
9.根据权利要求8所述之缓释注射剂，其特征在于激素类抗癌药物增效剂为选自秋水仙碱、秋水仙胺、细胞松驰素、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考达唑、丙考达唑、砒霜、吉拉达唑或诺考达唑的抗有丝分裂药物；或选自氮芥、甲氧芳芥、三氯氮芥、消瘤芥、盐酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥胆固醇、泼尼氮芥、塔罗氮芥、嘧啶苯芥或氮芥尿嘧啶的氮芥类药物；或选自长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春利定、长春曲醇、长春罗定、野百合碱或三尖杉碱的植物生物碱。
10.如权利要求8所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-0.5％吐温20；或e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
11.如权利要求8所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一A)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或C)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
全文摘要
一种激素类抗癌药物缓释剂，其特点是将抗癌有效成分包于药用辅料中制成缓释植入剂或缓释注射剂。抗癌有效成分为激素类抗癌药物和激素类抗癌药物增效剂，激素类抗癌药物增效剂增效剂选自氮芥类药物和/或抗有丝分裂药物和/或植物生物碱。药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和/或聚苯丙生等；缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成，溶媒分为普通溶媒和含有助悬剂的特殊溶媒。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇等，用于将缓释颗粒或微球悬浮，利于注射。肿瘤局部放置或注射该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K9/10GK1824314SQ200510200850
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者孙娟, 孙中厚, 孔庆新, 田绍兰 申请人:济南康泉医药科技有限公司
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