注射用粉针剂及其制备方法

专利名称：：注射用粉针剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种头孢类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠组合的注射用粉针剂，属于西药
技术领域：
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背景技术：
：头孢类抗生素是抗感染类药物中的主要品种，在临床上发挥着不可估量的作用，尤其是进入21世纪以来，在我国，头孢类药物成为临床中应用最广的抗生素。由于头孢类抗生素的大量使用，导致多种细菌的耐药性。临床研究发现对第三代头孢类抗生素产生耐药性的重要原因之一是革兰氏阴性菌中的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶是一种蛋白酶，它可使β-内酰胺类抗菌素失活，其机理是与β-内酰胺环的羧基共价结合，使其酰胺键水解，造成对头孢类抗生素抗菌作用的破坏，降低药物作用。阻止β-内酰胺酶的水解作用，解决头孢类抗生素产生耐药性的最有效途径是头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复合制剂，用酶抑制剂来对抗和抑制β-内酰胺酶，保护头孢抗生素不受破坏，继续发挥抗菌作用。β-内酰胺酶抑制剂研究由来已久，有克拉维酸、他佐巴坦和舒巴坦钠等。克拉维酸由于在制剂中的稳定性较差现在已很少使用，他唑巴坦由于其价格昂贵无疑给患者增加较大的负担。而舒巴坦钠为具有抑酶作用的强效不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。国内有申报抑制β-内酰胺酶的抗菌素组合物的专利，由青霉素或头孢类抗菌素与他佐巴坦组合，申请号为97114307.2；还有申报复方氧哌嗪青霉素或头孢噻肟与舒巴坦钠组成复方制剂的专利报道(专利号97108942.6)；但这两种组合的效果并不理想。
发明内容本发明的目的在于提供一种注射用粉针剂，通过头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的组合，有效阻止β-内酰胺酶的水解作用；通过对头孢类抗生素头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的用量、比例科学合理的组合，使其达到协同增效的作用，从而防止头孢类抗生素产生耐药性、提高产品的抗菌效果。本发明是这样构成的它是由头孢类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成，所述的头孢类抗生素为头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠，头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～4∶1；优选为1∶1～2∶1；最佳为1∶1。所述注射用粉针剂的制备方法为取配方量的头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠与舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。舒巴坦钠为具有抑酶作用的强效不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过抑制细菌产生的β-内酰胺酶，阻止β-内酰胺环类抗生素水解，以发挥抗生素的抗菌作用，与头孢类抗生素组成的制剂稳定性好、可抑制多种β-内酰胺酶，产生显著的抗菌效果，临床中应用广泛且疗效确切。对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、伤寒沙门属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单细菌有良好抗菌作用。流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本制剂高度敏感，对各组链球菌、肺炎球菌亦有良好作用，对多数革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌有良好作用，临床用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症脑膜炎、皮肤软组织感染骨骼及关节腔内感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。头孢替坦二钠、头孢替唑钠、头孢西酮钠是第三代头孢类抗生素中抗菌作用较好的药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，对大多数革兰氏阳性球菌有效，对革兰氏阴性杆菌和厌氧菌亦有效。流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本药高度敏感，本药对各组链球菌、肺炎球菌亦有良好作用，对葡萄球菌(甲氧西林敏感珠)具中度作用。用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症脑膜炎、皮肤软组织感染骨骼及关节腔内感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。头孢替坦二钠与头孢替坦二钠+舒巴坦外抗菌作用比较(MIC.mg/L)头孢替唑钠与头孢替唑钠+舒巴坦外抗菌作用比较(MIC.mg/L)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="568">细菌(株)头孢替唑钠头孢替唑钠+舒巴坦MIC50MIC90MIC50MIC90金黄色葡萄球菌乙型链球菌肠球菌肺炎克雷伯氏菌大肠埃希氏菌肠杆菌嗜血菌属阴沟肠杆菌柠檬酸杆菌铜绿假单胞菌2415121244288184845363681648163610.0820.0310.0080.080.620.020.05120.1640.0310.0080.0310.80.040.54</table></tables>头孢西酮钠与头孢西酮钠+舒巴坦外抗菌作用比较(MIC.mg/L)<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="552">细菌(株)头孢西酮钠头孢西酮钠+舒巴坦钠MIC50MIC90MIC50MIC90金黄色葡萄球菌乙型链球菌肠球菌肺炎克雷伯氏菌大肠埃希氏菌肠杆菌嗜血菌属阴沟肠杆菌柠檬酸杆菌铜绿假单胞菌451212442888815363681641616320.20.1660.0310.080.80.620.20.5110.32160.0310.160.320.80.414</table></tables>以上实验结果表明，头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦体外抗菌作用均较头孢类抗生素单独应用抗菌作用强。头孢替坦二钠+舒巴坦钠与头孢替坦二钠细菌的细菌清除率比较<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="549">头孢替坦二钠菌属株数清除未清除清除率(％)金黄色葡萄球菌乙型链球菌肠球菌肺炎克雷伯氏菌大肠埃希民菌肠杆菌嗜血菌属阴沟肠杆菌柠檬酸杆菌铜绿假单胞菌1012108615111712256776411812922453224353360.0058.3370.0075.0066.673.3372.7270.575.0088.00</table></tables>头孢替唑钠+舒巴坦与头孢替唑钠细菌的细菌清除率比较头孢西酮钠与头孢西酮钠+舒巴坦细菌的细菌清除率比较以上实验表明，头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦细菌清除率均较头孢类抗生素单独应用高。经实验证明，复方氧哌嗪青霉素或头孢噻肟与舒巴坦钠制成复方制剂对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌的体外抗菌作用较头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦差，结果见下表头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦与其他抗菌药物对革兰氏阴性菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦与其他抗菌药物对革兰氏阳性菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)以上实验结果表明头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌体外抗菌作用均强于复方氧哌嗪青霉素或头孢噻肟与舒巴坦钠制成的复方制剂。头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦与头孢噻肟+舒巴坦对临床分离菌的清除情况比较以上实验结果表明头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦对临床分离菌的清除率高于头孢噻肟+舒巴坦钠。头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦与头孢噻肟+舒巴坦钠、复方氧哌嗪青霉素+舒巴坦临床治疗情况比较以上结果表明头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦与头孢噻肟+舒巴坦钠、复方氧哌嗪青霉素+舒巴坦相比较，临床效果更好。本发明过程中，我们发现头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠和舒巴坦钠均是现有市售的产品，而从已经公开的专利申请中可能能够得到这样一个信息将这些公开的产品任意组合后获得新的产品。但是通过实验我们发现情况并不是这样；对于其组合的用量的选择对实现本发明的目的非常重要；当使用比例不当，要么效果不明显，要么甚至出现严重的不良后果。也就是说本技术中对于用量、比例的选择是非常重要的，当选择范围在我们给定的范围内时，它们就会产生协同增效的作用；以下是发明人对于用量、比例的筛选实验我们分别选取了头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦1∶1、2∶1、3∶1、4∶1的比例进行抑菌实验，结果如下<tablesid="table18"num="018"><tablewidth="800">细菌名称头孢替坦二钠+舒巴坦钠1∶12∶13∶14∶1MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50大肠埃希菌克雷伯菌属葡萄球菌属阴杆菌其他菌株褪色沙雷菌肺炎链球菌普通变形菌奇异变形菌绿铜假单胞菌0.250.0250.250.1250.060.1250.060.160.250.060.50.0510.250.1250.250.1250.250.50.080.80.06110.40.50.80.511214264242622662418228612816126168168123618128436123616361283636161612836128</table></tables><tablesid="table19"num="019"><tablewidth="800">细菌名称头孢西酮钠+舒巴坦钠1∶12∶13∶14∶1MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50大肠埃希菌克雷伯菌属葡萄球菌属阴杆菌其他菌株褪色沙雷菌肺炎链球菌普通变形菌奇异变形菌绿铜假单胞菌0.250.0250.250.1250.060.1250.060.160.250.060.50.0510.250.1250.250.1250.250.50.080.80.06110.40.50.80.511214264242622662418228612816126168168123618128436123616361283636161612836128</table></tables><tablesid="table20"num="020"><tablewidth="800">细菌名称头孢替唑钠+舒巴坦钠1∶12∶13∶14∶1MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50MIC50大肠埃希菌克雷伯菌属葡萄球菌属阴杆菌其他菌株褪色沙雷菌肺炎链球菌普通变形菌奇异变形菌绿铜假单胞菌0.250.0250.250.1250.060.1250.060.160.250.060.50.0510.250.1250.250.1250.250.50.080.80.06110.40.50.80.511214264242622662418228612816126168168123618128436123616361283636161612836128</table></tables>我们又分别选取了头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦0.5∶1、0.9∶1、5∶1的比例进行抑菌实验，结果如下以上实验结果表明头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦0.5∶1、0.9∶1抑菌效果较差，不具有临床使用意义，故不采用；头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦5∶1的抑菌效果与4∶1的比例抑菌效果相对接近，但是药物成本会成倍的升高，实用价值不大，故也不采用。分别选取头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦1∶1、2∶1、3∶1、4∶1的比例进行细菌清除率比较，结果见下表以上实验结果表明，头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦按1∶1比例进行配伍抑菌效果和体外抗菌作用较其他比例更好，所以选用1∶1比例配伍为最佳配方。我们又分别选取头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦0.5∶1、0.9∶1、5∶1的比例进行细菌清除率比较，结果见下表以上实验结果表明头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦0.5∶1、0.9∶1的比例细菌清除率较差，不具有临床使用意义，故不采用；头孢替坦二钠+舒巴坦、头孢替唑钠+舒巴坦、头孢西酮钠+舒巴坦5∶1的比例与4∶1的比例细菌清除率相对接近，但是药物的成本成倍增加，所以、实用性比较差、故也不采用。与现有技术相比，本发明粉针剂不仅能有效阻止β-内酰胺酶的水解作用，防止头孢类抗生素产生耐药性，而且制剂的稳定性好，体外抗菌作用和细菌清除率高，具有更强的抗菌效果。具体实施例方式本发明的实施例1头孢替坦二钠1kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢替坦二钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解，肌肉或静脉注射，每日一次，每次0.5g。本发明的实施例2头孢西酮钠1kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢西酮钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。本发明的实施例3头孢替唑钠1kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢替唑钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。本发明的实施例4头孢替坦二钠2kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢替坦二钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。本发明的实施例5头孢替唑钠2kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢替唑钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。本发明的实施例6头孢西酮钠2kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢西酮钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。本发明的实施例7头孢替坦二钠4kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢替坦二钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。本发明的实施例8头孢替唑钠4kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢替唑钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。本发明的实施例9头孢西酮钠4kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢西酮钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。权利要求1.一种注射用粉针剂，由头孢类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成，其特征在于头孢类抗生素为头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠，头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～4∶1。2.按照权利要求1所述的注射用粉针剂，其特征在于头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～2∶1。3.按照权利要求2所述的注射用粉针剂，其特征在于头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1。4.如权利要求1所述的注射用粉针剂的制备方法，其特征在于取配方量的头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠与舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。全文摘要本发明提供了一种注射用粉针剂，它是由头孢类抗生素和β－内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成，所述的头孢类抗生素为头孢替坦二钠、头孢替唑钠或头孢西酮钠；与现有技术相比，本发明粉针剂不仅能有效阻止β－内酰胺酶的水解作用，防止头孢类抗生素产生耐药性，而且制剂的稳定性好，体外抗菌作用和细菌清除率高，具有更强的抗菌效果。文档编号A61P31/00GK1823738SQ20051020085公开日2006年8月30日申请日期2005年12月21日优先权日2005年12月21日发明者丁林洪申请人:贵州圣济堂制药有限公司