治疗风湿或类风湿关节炎的单体药物的制作方法
专利名称：治疗风湿或类风湿关节炎的单体药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及茶氨酸的药物或保健应用，具体涉及茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用，尤其涉及茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿或类风湿关节炎的药物或保健品中的应用，属于药物或保健品领域。
背景技术：
关节炎是常见、多发、难治的关节病变，尤其是风湿性关节炎和类风湿性关节炎，严重影响患者的健康和正常生活。目前西药治疗关节炎，特别是治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎，常用阿斯匹林、保泰松、萘普生、激素和青霉素等，但是，难以彻底治愈，副作用很明显。中药治疗，疗效缓慢，也很难根治。对于关节炎，尤其是对于风湿关节炎、类风湿关节炎的药物研究，成为医药界关注的重点，研制疗效好、无毒、无副作用的治疗关节炎的药物是紧迫和重要的。
茶氨酸(Theanine、Tea，ammonia acid)是茶叶中存在的一种特有的氨基酸，也是茶叶的特征性氨基酸，1949年，L-茶氨酸(L-Theanine)首先在茶叶中被发现。
茶氨酸是一种单体化合物，分子式为C7H14O3N2(或C7H14N2O3)，学名为谷氨酰乙胺，根据类型的不同有不同的名称，如L-茶氨酸学名为N-乙基-L-谷氨酰胺。目前已知的茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸。
L-茶氨酸是构成茶叶(尤其是绿茶)风味的物质，目前认为，除了蘑菇外，茶氨酸仅存在于产茶植物中。L-茶氨酸占茶叶干重的1％-2％之间，它以一种游离的形式存在而且是茶叶中主要的氨基酸，是所有游离氨基酸的50％左右。
茶氨酸具有很好的稳定性，现有研究显示，持续在121℃高温5分钟时间，茶氨酸不被降解；在pH3.0-6.6的环境稳定；饮料在25℃储存一年，茶氨酸显示很好的稳定性。茶氨酸在214-215℃时才被分解。
茶氨酸是一种具有生理功效的物质，研究显示，茶氨酸的主要功效有抗癌、降血压、改善睡眠、提高免疫力、解消疲劳、放松情绪、提高注意力。L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸都有上述生理功效。此外L-茶氨酸已被作为食品添加剂，用于改善食品风味。
茶氨酸的制备有多种方法，主要有从茶叶中提取、化学合成、酶作用转化。茶氨酸的制备技术已非常成熟，其产品作为单体的含量已达100％。中外有许多茶氨酸制备方法的报道中国专利公开CN1546461、CN1554642、CN1557841、CN1587258、CN1415599、CN1560025，国外专利EP1544306、JP2004203822、JP2004010545、JP2002325596、JP2001278848、JP2000026383、JP11225789、JP9263573、JP5328986、JP5068578、JP5070419、JP3187388、JP58040094、WO0173038记载了茶氨酸的提取方法、茶氨酸的化学合成方法、茶氨酸的酶作用生产方法、发酵法等。
茶氨酸已能工业化生产，主要从茶叶中提取，也有一些合成的茶氨酸。日本太阳化学株式会社、上海求德生物化工有限公司、上海同馨茶叶有限公司、无锡太阳绿宝科技有限公司生产、杭州纬嘉生化科技有限公司、湖南科源生物制品有限公司、杭州杏林中药研究有限公司等均工业化生产茶氨酸(主要是L-茶氨酸)。目前茶氨酸商品的中，L-茶氨酸的含量在30％-99％之间，也有100％含量的。主要根据用途生产，一般医药用途用含量较高的，食品用途用含量低的，而技术上不存在问题。比如上海求德生物化工有限公司生产的商品茶氨酸，其中L-茶氨酸的含量高至99％，价格为人民币1500元/公斤；杭州纬嘉生化科技有限公司有100％含量的L-茶氨酸。衢州安信化工有限公司、上海富蔗化工有限公司、浙大泛科化工有限公司等有DL-茶氨酸、D-茶氨酸，含量99％。另外，均有各类型茶氨酸的化学试剂。
到目前为止，尚未见有关茶氨酸用于治疗和/或预防关节炎、风湿性关节炎或类风湿性关节炎的报道。
发明内容
本发明的目的是提供茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的目的，特别的是提供茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的目的，尤其特别的是提供茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的技术方案茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用。
特别的是，本发明的技术方案茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
尤其特别的是，本发明的技术方案茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的应用，所述治疗和/或预防为治疗。
本发明的应用，所述治疗和/或预防为预防。
本发明的应用，所述药物或保健品为药物。
本发明的应用，所述药物或保健品为保健品。
本发明的应用，所述保健品包括保健药品、保健食品。
本发明的应用，所述保健品为保健药品。
本发明的应用，所述保健品为保健食品。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗类风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防类风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，所述治疗和/或预防关节炎，包括消除或抑制关节炎症。
本发明的应用，所述治疗和/或预防风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎症。
本发明的应用，所述治疗和/或预防类风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎症。
所述消除或抑制关节炎症，也可称为消炎。
本发明的应用，其特征是所述治疗和/或预防为消除或抑制关节炎症。
本发明的应用，所述治疗和/或预防关节炎，包括消除或抑制关节炎性疼痛。
本发明的应用，所述治疗和/或预防风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎性疼痛。
本发明的应用，所述治疗和/或预防类风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎性疼痛。
所述消除或抑制关节炎性疼痛，也可称为镇痛或止痛。
本发明的应用，其特征是所述治疗和/或预防为消除或抑制关节炎性疼痛。
本发明的应用，所述关节炎包括风湿性关节炎。
本发明的应用，所述关节炎包括类风湿性关节炎。
本发明的应用，所述关节炎包括非风湿性关节炎。
本发明的应用，所述关节炎包括骨关节炎。
本发明的应用，所述茶氨酸包括从茶叶(或其他植物)中提取的茶氨酸；包括合成的茶氨酸；包括酶作用转化的茶氨酸；包括发酵方式生产的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括从茶叶(或其他植物)中提取的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括合成的茶氨酸；包括酶作用转化的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括酶作用转化的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括发酵方式生产的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸为L-茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸为D-茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸为DL-茶氨酸。
本发明的应用，由于L-茶氨酸已作为食品添加剂应用，且目前经济上更具优势。因此L-茶氨酸作为本发明应用的优选。
茶氨酸的制备方法有多种报道，属于已知技术和成熟工艺，且已有工业化生产的商品。
本发明的应用，所述茶氨酸为提取物，具体是从含有茶氨酸的植物尤其是从茶叶中提取的茶氨酸提取物，即从植物或茶叶中提取的茶氨酸。
本发明的应用，所述从茶叶中提取的茶氨酸，包括从茶叶或植物中提取的茶氨酸。
本发明的应用，所述从茶叶中提取的茶氨酸包括所有种类茶叶提取的茶氨酸。具体是包括从未发酵的茶叶中提取的茶氨酸；包括从半发酵的茶叶中提取的茶氨酸；包括从全发酵的茶叶中提取的茶氨酸。
所述的未发酵的茶、半发酵的茶、全发酵的茶是茶学意义上的分类。未发酵的茶，典型的如绿茶；半发酵的茶，典型的如青茶，以及花茶；全发酵的茶，典型的如红茶。
本发明的应用，所述茶氨酸包括茶氨酸的的衍生物。
所述茶氨酸的衍生物包括茶氨酸的盐，茶氨酸是一种氨基酸，氨基酸能螯合金属粒子成为盐是生物化学的一般知识，同样由氨基酸制备氨基酸盐是普通的公知技术，比如已有的商品氨基酸钙。
茶氨酸或其衍生物都可用作制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品，尤其是制备治疗和/或预防风湿性或类风湿性关节炎的药物或保健品，本发明的应用，所述的药物经口服、舌下、外用、透皮、注射、滴注、粘膜、喷雾、输液、直肠或非肠道给药。
本发明的应用，所述保健品经口服给药。
本发明的应用，可以只用一种茶氨酸制备药物或保健品，也可以用二种以上不同类型的茶氨酸一起制备药物或保健品。
本发明的茶氨酸或其衍生物，是药物或/和保健品的主活性组份，在制备剂型时，还可以包括加入一种或几种选自常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上药物使用或作为保健品使用的剂型。
本发明的应用，所述药物包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、脂质体、口服液体制剂、注射剂、输液剂、气雾剂或滴鼻剂。
本发明的应用，所述保健品为口服制剂。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为0.5％至100％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为1％至100％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为1％至99％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为5％至98％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为10％至95％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为20％至90％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为50％至80％。
现有的毒理实验显示，茶氨酸在5000mg/kg时无动物死亡，因此可以认为无毒，在5000mg/kg以下的任何剂量都是可以的。
本发明的应用，每日茶氨酸的人使用(或服用)量为0.1mg/kg-300mg/kg；较佳的为0.5mg/kg-100mg/kg；更佳的为5mg/kg-80mg/kg。
本发明的应用，所述“药物和/或保健品”的含义是，茶氨酸可以用于制备药物，也可以用于制备保健品；茶氨酸制备的制剂，可以作为药物使用，也可以作为保健品使用。
由于茶氨酸提取自普通食品茶叶，没有毒，因此可以应用于保健品。
本发明的药效学实验一、抗炎试验1、对佐剂性关节炎大鼠的影响大鼠40只，雌雄各半，体重150±8.2g，随机分为实验组和对照组，每组10只。
以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，用量按成人每天的推荐用量(10mg/kg)扩大或等比，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，于注射Freund’s完全佐剂前2小时开始给药，连续14天给药。
于动物右后足趾皮下注入Freund’s完全佐剂0.05ml(按文献方法配制)致炎。注射佐剂前及后14天内，每2天用游标卡尺测量大鼠右、左后足趾中心厚度变化，并测定肿胀率。并以致炎前及致炎后第6、8、10、12和14天测量的左右后趾的肿胀度，计算的肿胀率，并作统计比较。
茶氨酸对佐剂性关节炎的治疗作用结果见表1和表2。
表1 L-茶氨酸对大鼠佐剂关节炎的影响(右后足)(X±S，n＝10)
表2 L-茶氨酸对大鼠佐剂关节炎的影响(左后足)(X±SD，n＝10)
表1和表2显示，L-茶氨酸对大鼠佐剂关节炎具有明显的抑制作用。
2、茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发足肿胀的影响大鼠40只，雌雄各半，体重180±20g，随机分实验组和对照组，每组10只。
以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，用量按成人每天的推荐用量(10mg/kg)扩大或等比，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，连续4天。
末次给药30min后，于大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶0.05ml/只，以致炎。用鼠足容积测定仪测定致炎前后30、60、120、240min大鼠足跖容积，致炎前后足跖容积之差为肿胀程度。
茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发足肿胀治疗的作用见表3。
表3 L-茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发足跖肿胀的影响(X±SD，n＝10)
表3显示，L-茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发的足跖肿胀具有明显的抑制作用。
二、镇痛试验1、对热刺激疼痛反应的影响(小鼠热板法)将20±2g小鼠，投入恒温(55±0.5℃)热板上刺激致痛，预先测定痛阈值(以小鼠舔后足为疼痛反应指标，以痛反应的潜伏期为痛阈值，以痛阈不超过30s为合格小鼠)。
选合格小鼠40只，雌雄各半，随机分实验组和对照组，每组10只。以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，用量按成人每天的推荐用量(10mg/kg)扩大或等比，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，连续6天。
于末次给药60min，将小鼠投入恒温(55±0.5℃)热板上刺激致痛，以小鼠舔后足作为疼痛反应指标，记录小鼠自投入热板至出现舔后足反应的时间，并作统计。
L-茶氨酸抑制热刺激产生的疼痛结果见表4。
表4 L-茶氨酸对小鼠的镇痛作用(热板法)(X±SD，n＝10)
表4显示，L-茶氨酸能有效抑制热刺激产生的疼痛。
2、对化学刺激疼痛反应的影响(小鼠扭体法)小鼠40只，雌雄各半，体重13±2g，随机分实验组和对照组，每组10只。以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，连续6天。
于末次给药60min，注射0.2ml的醋酸溶液(0.6％)于小鼠腹腔内，致深度、大面积、持久的疼痛刺激，使小鼠产生扭体反应，记录各组小鼠20分钟内产生扭体反应的次数，并作统计。
L-茶氨酸抑制化学刺激的疼痛结果见表5。
表5 L-茶氨酸对小鼠的镇痛作用(扭体法)(X±SD，n＝10)
表5显示，L-茶氨酸能有效抑制化学刺激产生的疼痛。
三、本发明对风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者的治疗效果1、一般资料本组病人14例，风湿性关节炎6例，男2例，女4例，年龄最小15，最大71岁，病程2至26年；类风湿性关节炎8例，男3例，女5例，年龄最小20岁，最大51岁，病程1-13年。全部病例进行ESR、CRP、RF、Hb、WBC、BPC、BUN、血Cr、SGPT、尿常规检查，部分病例进行血清IL-2R及CD8抗原检测。
2、治疗方法口服L-茶氨酸(纯度99％)，一次0.4-0.8克，一日3次，疗程60天。
3、疗效标准(1)风湿性关节炎疗效标准显效症状与体征大部分好转(关节红肿热痛消失或有轻微疼痛，功能活动基本恢复正常)，实验室检查均在正常范围内；有效自觉症状及体征减轻，功能障碍改善，实验室检查有好转；无效症状、体征、实验室检查均无好转。
(2)类风湿性关节炎疗效标准显效症状与体征大部分好转，实验室检查及X线检查有显著好转；有效症状与体征部分好转或实验室检查及X线检查较明显好转；无效症状、体征、实验室及X线检查均无好转。
4、治疗结果(1)治疗风湿性关节炎疗效表6 治疗风湿性关节炎疗效
(2)治疗类风湿性关节炎疗效表7 治疗类风湿性关节炎疗效
工业应用性茶氨酸的制备方法已有许多报道，并且已有工业化生产的茶氨酸商品(原料)，用茶氨酸制备本发明的治疗和/或预防关节炎的药物或保健品，现有普通的药物或保健品的设备可以实现，能够工业化生产。本发明扩大了茶氨酸的应用范围，提高了其开发价值。用茶氨酸制备治疗和/或预防关节炎，尤其是制备治疗和/或预防风湿或类风湿关节的药物或保健品，工艺简单，疗效好，原料易得，具有工业实用性。
具体实施例方式
实施例1L-茶氨酸(98％-100％)500克，乳糖2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得L-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含L-茶氨酸50毫克。
实施例2L-茶氨酸1000克。将L-茶氨酸装胶囊，每粒装填0.1克。制得茶氨酸胶囊10000粒。
实施例3L-茶氨酸500克，淀粉2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得L-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含L-茶氨酸50毫克。
实施例4L-茶氨酸1000克，蔗糖1000克，淀粉1000克。将组份搅拌均匀，湿润，压片，制得L-茶氨酸药片10000片，每片含L-茶氨酸100毫克。
实施例5
L-茶氨酸200克，蒸馏水9800毫升，甜菊甙适量。将L-茶氨酸溶于蒸馏水中搅拌混匀，加入甜菊甙，搅拌混匀，装瓶，每瓶装10ml，灭菌制得L-茶氨酸口服液1000瓶，每瓶含L-茶氨酸200毫克。
实施例6L-茶氨酸500克，蔗糖1000克，木糖醇1000克，淀粉500克。将各组份搅拌均匀，湿润，压片，制得L-茶氨酸片10000片，每片含茶氨酸50毫克。
实施例7D-茶氨酸(98％-100％)500克，乳糖2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得D-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含D-茶氨酸50毫克。
实施例8DL-茶氨酸1000克。将DL-茶氨酸装胶囊，每粒装填0.1克。制得DL-茶氨酸胶囊10000粒。
实施例9D-茶氨酸500克，淀粉2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得D-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含D-茶氨酸50毫克。
实施例10DL-茶氨酸1000克，蔗糖1000克，淀粉1000克。将组份搅拌均匀，湿润，压片，制得DL-茶氨酸药片10000片，每片含DL-茶氨酸100毫克。
实施例11L-茶氨酸、D-茶氨酸各100克，蒸馏水9800毫升，甜菊甙适量。将茶氨酸溶于蒸馏水中搅拌混匀，加入甜菊甙，搅拌混匀，装瓶，每瓶装10ml，灭菌制得L-茶氨酸和D-茶氨酸口服液1000瓶，每瓶含L-茶氨酸、D-茶氨酸各100毫克。
实施例12L-茶氨酸、DL-茶氨酸各200克，D-茶氨酸100克，蔗糖1000克，木糖醇1000克，淀粉500克。将各组份搅拌均匀，湿润，压片，制得三种混合茶氨酸片10000片，每片含茶氨酸50毫克。
权利要求
1.茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用。
2.茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
3.茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
4.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述治疗和/或预防为治疗。
5.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述治疗和/或预防为预防。
6.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述药物或保健品为药物。
7.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述药物或保健品为保健品。
8.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述治疗和/或预防为消除或抑制关节炎性疼痛。
9.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为1％至100％。
10.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述茶氨酸为L-茶氨酸。
全文摘要
本发明涉及茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎、风湿或类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用，属于药物或保健品领域。茶氨酸作为单体药物，能消除或抑制关节炎症和关节炎性疼痛，疗效显著，无毒副作用。已有工业化生产的茶氨酸商品作为原料，制备本发明的药物或保健品，工艺简单，原料易得，现有普通的药物或保健品的设备可以实现，能够工业化生产，具有工业实用性。
文档编号A61P19/02GK1985814SQ200510200859
公开日2007年6月27日 申请日期2005年12月23日 优先权日2005年12月23日
发明者陈建操 申请人:陈建操
技术领域：
本发明涉及茶氨酸的药物或保健应用，具体涉及茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用，尤其涉及茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿或类风湿关节炎的药物或保健品中的应用，属于药物或保健品领域。
背景技术：
关节炎是常见、多发、难治的关节病变，尤其是风湿性关节炎和类风湿性关节炎，严重影响患者的健康和正常生活。目前西药治疗关节炎，特别是治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎，常用阿斯匹林、保泰松、萘普生、激素和青霉素等，但是，难以彻底治愈，副作用很明显。中药治疗，疗效缓慢，也很难根治。对于关节炎，尤其是对于风湿关节炎、类风湿关节炎的药物研究，成为医药界关注的重点，研制疗效好、无毒、无副作用的治疗关节炎的药物是紧迫和重要的。
茶氨酸(Theanine、Tea，ammonia acid)是茶叶中存在的一种特有的氨基酸，也是茶叶的特征性氨基酸，1949年，L-茶氨酸(L-Theanine)首先在茶叶中被发现。
茶氨酸是一种单体化合物，分子式为C7H14O3N2(或C7H14N2O3)，学名为谷氨酰乙胺，根据类型的不同有不同的名称，如L-茶氨酸学名为N-乙基-L-谷氨酰胺。目前已知的茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸。
L-茶氨酸是构成茶叶(尤其是绿茶)风味的物质，目前认为，除了蘑菇外，茶氨酸仅存在于产茶植物中。L-茶氨酸占茶叶干重的1％-2％之间，它以一种游离的形式存在而且是茶叶中主要的氨基酸，是所有游离氨基酸的50％左右。
茶氨酸具有很好的稳定性，现有研究显示，持续在121℃高温5分钟时间，茶氨酸不被降解；在pH3.0-6.6的环境稳定；饮料在25℃储存一年，茶氨酸显示很好的稳定性。茶氨酸在214-215℃时才被分解。
茶氨酸是一种具有生理功效的物质，研究显示，茶氨酸的主要功效有抗癌、降血压、改善睡眠、提高免疫力、解消疲劳、放松情绪、提高注意力。L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸都有上述生理功效。此外L-茶氨酸已被作为食品添加剂，用于改善食品风味。
茶氨酸的制备有多种方法，主要有从茶叶中提取、化学合成、酶作用转化。茶氨酸的制备技术已非常成熟，其产品作为单体的含量已达100％。中外有许多茶氨酸制备方法的报道中国专利公开CN1546461、CN1554642、CN1557841、CN1587258、CN1415599、CN1560025，国外专利EP1544306、JP2004203822、JP2004010545、JP2002325596、JP2001278848、JP2000026383、JP11225789、JP9263573、JP5328986、JP5068578、JP5070419、JP3187388、JP58040094、WO0173038记载了茶氨酸的提取方法、茶氨酸的化学合成方法、茶氨酸的酶作用生产方法、发酵法等。
茶氨酸已能工业化生产，主要从茶叶中提取，也有一些合成的茶氨酸。日本太阳化学株式会社、上海求德生物化工有限公司、上海同馨茶叶有限公司、无锡太阳绿宝科技有限公司生产、杭州纬嘉生化科技有限公司、湖南科源生物制品有限公司、杭州杏林中药研究有限公司等均工业化生产茶氨酸(主要是L-茶氨酸)。目前茶氨酸商品的中，L-茶氨酸的含量在30％-99％之间，也有100％含量的。主要根据用途生产，一般医药用途用含量较高的，食品用途用含量低的，而技术上不存在问题。比如上海求德生物化工有限公司生产的商品茶氨酸，其中L-茶氨酸的含量高至99％，价格为人民币1500元/公斤；杭州纬嘉生化科技有限公司有100％含量的L-茶氨酸。衢州安信化工有限公司、上海富蔗化工有限公司、浙大泛科化工有限公司等有DL-茶氨酸、D-茶氨酸，含量99％。另外，均有各类型茶氨酸的化学试剂。
到目前为止，尚未见有关茶氨酸用于治疗和/或预防关节炎、风湿性关节炎或类风湿性关节炎的报道。
发明内容
本发明的目的是提供茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的目的，特别的是提供茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的目的，尤其特别的是提供茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的技术方案茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用。
特别的是，本发明的技术方案茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
尤其特别的是，本发明的技术方案茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
本发明的应用，所述治疗和/或预防为治疗。
本发明的应用，所述治疗和/或预防为预防。
本发明的应用，所述药物或保健品为药物。
本发明的应用，所述药物或保健品为保健品。
本发明的应用，所述保健品包括保健药品、保健食品。
本发明的应用，所述保健品为保健药品。
本发明的应用，所述保健品为保健食品。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备治疗类风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，其特征是茶氨酸在制备预防类风湿性关节炎的保健品中的应用。
本发明的应用，所述治疗和/或预防关节炎，包括消除或抑制关节炎症。
本发明的应用，所述治疗和/或预防风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎症。
本发明的应用，所述治疗和/或预防类风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎症。
所述消除或抑制关节炎症，也可称为消炎。
本发明的应用，其特征是所述治疗和/或预防为消除或抑制关节炎症。
本发明的应用，所述治疗和/或预防关节炎，包括消除或抑制关节炎性疼痛。
本发明的应用，所述治疗和/或预防风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎性疼痛。
本发明的应用，所述治疗和/或预防类风湿性关节炎，包括消除或抑制关节炎性疼痛。
所述消除或抑制关节炎性疼痛，也可称为镇痛或止痛。
本发明的应用，其特征是所述治疗和/或预防为消除或抑制关节炎性疼痛。
本发明的应用，所述关节炎包括风湿性关节炎。
本发明的应用，所述关节炎包括类风湿性关节炎。
本发明的应用，所述关节炎包括非风湿性关节炎。
本发明的应用，所述关节炎包括骨关节炎。
本发明的应用，所述茶氨酸包括从茶叶(或其他植物)中提取的茶氨酸；包括合成的茶氨酸；包括酶作用转化的茶氨酸；包括发酵方式生产的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括从茶叶(或其他植物)中提取的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括合成的茶氨酸；包括酶作用转化的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括酶作用转化的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括发酵方式生产的茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸、DL-茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸为L-茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸为D-茶氨酸。
本发明的应用，所述茶氨酸为DL-茶氨酸。
本发明的应用，由于L-茶氨酸已作为食品添加剂应用，且目前经济上更具优势。因此L-茶氨酸作为本发明应用的优选。
茶氨酸的制备方法有多种报道，属于已知技术和成熟工艺，且已有工业化生产的商品。
本发明的应用，所述茶氨酸为提取物，具体是从含有茶氨酸的植物尤其是从茶叶中提取的茶氨酸提取物，即从植物或茶叶中提取的茶氨酸。
本发明的应用，所述从茶叶中提取的茶氨酸，包括从茶叶或植物中提取的茶氨酸。
本发明的应用，所述从茶叶中提取的茶氨酸包括所有种类茶叶提取的茶氨酸。具体是包括从未发酵的茶叶中提取的茶氨酸；包括从半发酵的茶叶中提取的茶氨酸；包括从全发酵的茶叶中提取的茶氨酸。
所述的未发酵的茶、半发酵的茶、全发酵的茶是茶学意义上的分类。未发酵的茶，典型的如绿茶；半发酵的茶，典型的如青茶，以及花茶；全发酵的茶，典型的如红茶。
本发明的应用，所述茶氨酸包括茶氨酸的的衍生物。
所述茶氨酸的衍生物包括茶氨酸的盐，茶氨酸是一种氨基酸，氨基酸能螯合金属粒子成为盐是生物化学的一般知识，同样由氨基酸制备氨基酸盐是普通的公知技术，比如已有的商品氨基酸钙。
茶氨酸或其衍生物都可用作制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品，尤其是制备治疗和/或预防风湿性或类风湿性关节炎的药物或保健品，本发明的应用，所述的药物经口服、舌下、外用、透皮、注射、滴注、粘膜、喷雾、输液、直肠或非肠道给药。
本发明的应用，所述保健品经口服给药。
本发明的应用，可以只用一种茶氨酸制备药物或保健品，也可以用二种以上不同类型的茶氨酸一起制备药物或保健品。
本发明的茶氨酸或其衍生物，是药物或/和保健品的主活性组份，在制备剂型时，还可以包括加入一种或几种选自常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上药物使用或作为保健品使用的剂型。
本发明的应用，所述药物包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、脂质体、口服液体制剂、注射剂、输液剂、气雾剂或滴鼻剂。
本发明的应用，所述保健品为口服制剂。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为0.5％至100％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为1％至100％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为1％至99％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为5％至98％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为10％至95％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为20％至90％。
本发明的应用，所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为50％至80％。
现有的毒理实验显示，茶氨酸在5000mg/kg时无动物死亡，因此可以认为无毒，在5000mg/kg以下的任何剂量都是可以的。
本发明的应用，每日茶氨酸的人使用(或服用)量为0.1mg/kg-300mg/kg；较佳的为0.5mg/kg-100mg/kg；更佳的为5mg/kg-80mg/kg。
本发明的应用，所述“药物和/或保健品”的含义是，茶氨酸可以用于制备药物，也可以用于制备保健品；茶氨酸制备的制剂，可以作为药物使用，也可以作为保健品使用。
由于茶氨酸提取自普通食品茶叶，没有毒，因此可以应用于保健品。
本发明的药效学实验一、抗炎试验1、对佐剂性关节炎大鼠的影响大鼠40只，雌雄各半，体重150±8.2g，随机分为实验组和对照组，每组10只。
以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，用量按成人每天的推荐用量(10mg/kg)扩大或等比，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，于注射Freund’s完全佐剂前2小时开始给药，连续14天给药。
于动物右后足趾皮下注入Freund’s完全佐剂0.05ml(按文献方法配制)致炎。注射佐剂前及后14天内，每2天用游标卡尺测量大鼠右、左后足趾中心厚度变化，并测定肿胀率。并以致炎前及致炎后第6、8、10、12和14天测量的左右后趾的肿胀度，计算的肿胀率，并作统计比较。
茶氨酸对佐剂性关节炎的治疗作用结果见表1和表2。
表1 L-茶氨酸对大鼠佐剂关节炎的影响(右后足)(X±S，n＝10)
表2 L-茶氨酸对大鼠佐剂关节炎的影响(左后足)(X±SD，n＝10)
表1和表2显示，L-茶氨酸对大鼠佐剂关节炎具有明显的抑制作用。
2、茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发足肿胀的影响大鼠40只，雌雄各半，体重180±20g，随机分实验组和对照组，每组10只。
以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，用量按成人每天的推荐用量(10mg/kg)扩大或等比，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，连续4天。
末次给药30min后，于大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶0.05ml/只，以致炎。用鼠足容积测定仪测定致炎前后30、60、120、240min大鼠足跖容积，致炎前后足跖容积之差为肿胀程度。
茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发足肿胀治疗的作用见表3。
表3 L-茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发足跖肿胀的影响(X±SD，n＝10)
表3显示，L-茶氨酸对大鼠角叉菜胶诱发的足跖肿胀具有明显的抑制作用。
二、镇痛试验1、对热刺激疼痛反应的影响(小鼠热板法)将20±2g小鼠，投入恒温(55±0.5℃)热板上刺激致痛，预先测定痛阈值(以小鼠舔后足为疼痛反应指标，以痛反应的潜伏期为痛阈值，以痛阈不超过30s为合格小鼠)。
选合格小鼠40只，雌雄各半，随机分实验组和对照组，每组10只。以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，用量按成人每天的推荐用量(10mg/kg)扩大或等比，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，连续6天。
于末次给药60min，将小鼠投入恒温(55±0.5℃)热板上刺激致痛，以小鼠舔后足作为疼痛反应指标，记录小鼠自投入热板至出现舔后足反应的时间，并作统计。
L-茶氨酸抑制热刺激产生的疼痛结果见表4。
表4 L-茶氨酸对小鼠的镇痛作用(热板法)(X±SD，n＝10)
表4显示，L-茶氨酸能有效抑制热刺激产生的疼痛。
2、对化学刺激疼痛反应的影响(小鼠扭体法)小鼠40只，雌雄各半，体重13±2g，随机分实验组和对照组，每组10只。以L-茶氨酸(纯度99％)为实验药物，设计高、中、低3实验组，高剂量组100mg/kg；中剂量组30mg/kg；低剂量组10mg/kg；对照组用生物盐水。以水溶液经口灌胃给予，每天1次，连续6天。
于末次给药60min，注射0.2ml的醋酸溶液(0.6％)于小鼠腹腔内，致深度、大面积、持久的疼痛刺激，使小鼠产生扭体反应，记录各组小鼠20分钟内产生扭体反应的次数，并作统计。
L-茶氨酸抑制化学刺激的疼痛结果见表5。
表5 L-茶氨酸对小鼠的镇痛作用(扭体法)(X±SD，n＝10)
表5显示，L-茶氨酸能有效抑制化学刺激产生的疼痛。
三、本发明对风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者的治疗效果1、一般资料本组病人14例，风湿性关节炎6例，男2例，女4例，年龄最小15，最大71岁，病程2至26年；类风湿性关节炎8例，男3例，女5例，年龄最小20岁，最大51岁，病程1-13年。全部病例进行ESR、CRP、RF、Hb、WBC、BPC、BUN、血Cr、SGPT、尿常规检查，部分病例进行血清IL-2R及CD8抗原检测。
2、治疗方法口服L-茶氨酸(纯度99％)，一次0.4-0.8克，一日3次，疗程60天。
3、疗效标准(1)风湿性关节炎疗效标准显效症状与体征大部分好转(关节红肿热痛消失或有轻微疼痛，功能活动基本恢复正常)，实验室检查均在正常范围内；有效自觉症状及体征减轻，功能障碍改善，实验室检查有好转；无效症状、体征、实验室检查均无好转。
(2)类风湿性关节炎疗效标准显效症状与体征大部分好转，实验室检查及X线检查有显著好转；有效症状与体征部分好转或实验室检查及X线检查较明显好转；无效症状、体征、实验室及X线检查均无好转。
4、治疗结果(1)治疗风湿性关节炎疗效表6 治疗风湿性关节炎疗效
(2)治疗类风湿性关节炎疗效表7 治疗类风湿性关节炎疗效
工业应用性茶氨酸的制备方法已有许多报道，并且已有工业化生产的茶氨酸商品(原料)，用茶氨酸制备本发明的治疗和/或预防关节炎的药物或保健品，现有普通的药物或保健品的设备可以实现，能够工业化生产。本发明扩大了茶氨酸的应用范围，提高了其开发价值。用茶氨酸制备治疗和/或预防关节炎，尤其是制备治疗和/或预防风湿或类风湿关节的药物或保健品，工艺简单，疗效好，原料易得，具有工业实用性。
具体实施例方式
实施例1L-茶氨酸(98％-100％)500克，乳糖2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得L-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含L-茶氨酸50毫克。
实施例2L-茶氨酸1000克。将L-茶氨酸装胶囊，每粒装填0.1克。制得茶氨酸胶囊10000粒。
实施例3L-茶氨酸500克，淀粉2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得L-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含L-茶氨酸50毫克。
实施例4L-茶氨酸1000克，蔗糖1000克，淀粉1000克。将组份搅拌均匀，湿润，压片，制得L-茶氨酸药片10000片，每片含L-茶氨酸100毫克。
实施例5
L-茶氨酸200克，蒸馏水9800毫升，甜菊甙适量。将L-茶氨酸溶于蒸馏水中搅拌混匀，加入甜菊甙，搅拌混匀，装瓶，每瓶装10ml，灭菌制得L-茶氨酸口服液1000瓶，每瓶含L-茶氨酸200毫克。
实施例6L-茶氨酸500克，蔗糖1000克，木糖醇1000克，淀粉500克。将各组份搅拌均匀，湿润，压片，制得L-茶氨酸片10000片，每片含茶氨酸50毫克。
实施例7D-茶氨酸(98％-100％)500克，乳糖2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得D-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含D-茶氨酸50毫克。
实施例8DL-茶氨酸1000克。将DL-茶氨酸装胶囊，每粒装填0.1克。制得DL-茶氨酸胶囊10000粒。
实施例9D-茶氨酸500克，淀粉2500克。将组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.3克。制得D-茶氨酸胶囊10000粒，每粒胶囊含D-茶氨酸50毫克。
实施例10DL-茶氨酸1000克，蔗糖1000克，淀粉1000克。将组份搅拌均匀，湿润，压片，制得DL-茶氨酸药片10000片，每片含DL-茶氨酸100毫克。
实施例11L-茶氨酸、D-茶氨酸各100克，蒸馏水9800毫升，甜菊甙适量。将茶氨酸溶于蒸馏水中搅拌混匀，加入甜菊甙，搅拌混匀，装瓶，每瓶装10ml，灭菌制得L-茶氨酸和D-茶氨酸口服液1000瓶，每瓶含L-茶氨酸、D-茶氨酸各100毫克。
实施例12L-茶氨酸、DL-茶氨酸各200克，D-茶氨酸100克，蔗糖1000克，木糖醇1000克，淀粉500克。将各组份搅拌均匀，湿润，压片，制得三种混合茶氨酸片10000片，每片含茶氨酸50毫克。
权利要求
1.茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎的药物或保健品中的应用。
2.茶氨酸在制备治疗和/或预防风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
3.茶氨酸在制备治疗和/或预防类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用。
4.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述治疗和/或预防为治疗。
5.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述治疗和/或预防为预防。
6.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述药物或保健品为药物。
7.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述药物或保健品为保健品。
8.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述治疗和/或预防为消除或抑制关节炎性疼痛。
9.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述茶氨酸在药物或保健品中的质量百分比含量为1％至100％。
10.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征是所述茶氨酸为L-茶氨酸。
全文摘要
本发明涉及茶氨酸在制备治疗和/或预防关节炎、风湿或类风湿性关节炎的药物或保健品中的应用，属于药物或保健品领域。茶氨酸作为单体药物，能消除或抑制关节炎症和关节炎性疼痛，疗效显著，无毒副作用。已有工业化生产的茶氨酸商品作为原料，制备本发明的药物或保健品，工艺简单，原料易得，现有普通的药物或保健品的设备可以实现，能够工业化生产，具有工业实用性。
文档编号A61P19/02GK1985814SQ200510200859
公开日2007年6月27日 申请日期2005年12月23日 优先权日2005年12月23日
发明者陈建操 申请人:陈建操
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