腹泻为主大肠激惹综合征的治疗制剂的制作方法
专利名称：腹泻为主大肠激惹综合征的治疗制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物，或更具体地，本发明涉及一种治疗腹泻为主的大肠激惹综合征的制剂，或涉及一种改善大肠激惹综合征腹泻症状的制剂。
背景技术：
雷莫司琼(Ramosetron)的化学命名是(-)-(R)-5-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑。
盐酸雷莫司琼作为一种改善抗癌药物治疗(如顺铂)相关肠胃症状(恶心和呕吐)的制剂出售，其成人给药剂量通常为口服每日一次，每次0.1mg，或静脉注射每日一次，每次0.3mg(“Nasea OD片剂0.1mg”，“Nasea注射剂0.3mg”，见《日本药学参考，日本产品和管理》(JAPAN PHARMACEUTICALREFERENCE，PRODUCTS AND ADMINISTRATION in JAPAN)，第五版(1999)，由日本医学产品国际贸易协会(Japan Medical Products InternationalTrade Association)出版)。
在EP-A-381422中，公开说明了包括雷莫司琼及其药学上可接受的盐的一系列四氢苯并咪唑衍生物对5HT3受体具有拮抗作用。根据这种作用，该专利提出其可能抑制抗癌药物(如顺铂和放射性射线照射)引起的呕吐，以及可能预防和治疗偏头痛、复杂头痛、三叉神经痛、焦虑症、肠胃运动异常、消化性溃疡、大肠激惹综合征等，而且说明了其临床常用剂量，成人每日0.1至10mg静脉注射，和0.5至50mg口服，每日一次或者分成多次给予。
另一方面，在WO 99/17755中描述了5HT3受体可用于对女性非便秘性大肠激惹综合征的治疗，而其治疗有效剂量在0.01至500mg的范围内，或者优选每日0.05至50mg。更具体说，每日两次给予非便秘性大肠激惹综合征患者1至8mg阿洛司琼(alosetron)的临床研究结果表明，与安慰剂相比，该药物能显著改善女性病人的疼痛和不适、粪便稠度、肠运动的频率以及急迫性治疗的天数比例，然而，在男性病人中，与安慰剂相比，除了粪便稠度以外未见其它显著的改善。
此外，在WO 2002/007713中，描述了每日三次服用1至16mg5HT3受体拮抗剂，对男性和女性病人大肠激惹综合征都有疗效。
发明内容
本发明的发明者进行了广泛的研究以期创造出新型的治疗腹泻为主的大肠激惹综合征的制剂，而对于该病，目前尚未获得十分有效的治疗制剂。本发明的发明者曾经尝试给患有大肠激惹综合征的病人每日服用两次盐酸雷莫司琼，然而在该临床研究中未能确定其与安慰剂相比具有显著的治疗效果。
此后，本发明的发明者设想雷莫司琼对大肠激惹综合征的治疗有效剂量可能远低于0.1至0.3mg，该剂量是目前采用的用于改善抗癌药物治疗相关肠胃症状所用的剂量。考虑到以上这些情况，我们开发了一种含很少量(0.001至0.01mg)盐酸雷莫司琼的稳定制剂，并用该制剂对患有腹泻为主大肠激惹综合征的男女病人进行了为期12周的研究。出人意料的是，研究结果证实该制剂显著有效，从而完成了本项发明。
因此，本发明涉及用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分，或者，本发明涉及改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者含有等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
此外，本发明涉及每日0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产治疗腹泻为主大肠激惹综合征男女病人药物的用途，或者本发明涉及每日0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产改善大肠激惹综合征的男女病人腹泻症状药物中的用途。
此外，本发明涉及治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的方法，包括每日给予0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，或者本发明涉及改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的方法，包括每日给予0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
根据本发明，现在有可能提供治疗腹泻为主大肠激惹综合征或者改善大肠激惹综合征腹泻症状的优良制剂，不论患者为男性还是女性。
如后文中将提到的测试实施例1中所示，盐酸雷莫司琼每日一次0.005mg或0.01mg的口服剂量，对于腹泻为主大肠激惹综合征的病人，不论男女，均有效。由于给予0.005mg就能产生给予0.01mg相同的显著疗效，可以预计将该剂量进一步减半仍能获得疗效。测试实施例1的对象是日本的成年病人，并且提出儿童的最佳剂量可能更小，而对于欧洲及美洲人的最佳剂量常常是日本人最佳剂量的2倍。因此，尽管盐酸雷莫司琼的具体优选剂量在0.002至0.02mg的范围内，仍可根据病人的年龄及种族的不同，每日0.001至0.05mg剂量范围能够治疗腹泻为主大肠激惹综合征或者改善大肠激惹综合征的腹泻症状。
在EP-A-381422中描述了包括雷莫司琼在内的四氢苯并咪唑衍生物的临床剂量通常为每日0.1mg或更高，但既没有提出也没有说明每日剂量范围在0.002至0.02mg内的盐酸雷莫司琼可显示出治疗效果。此外，本发明优于1)目前市售的含有盐酸雷莫司琼作为有效组分用于改善抗癌药物治疗相关肠胃症状的制剂，在于本发明药物的治疗有效剂量低至1/5至1/50，2)WO 99/17755中所公开的药物，在于本发明对男女病人均能获得充分的疗效，以及3)WO 2002/007713所公开的药物，在于本发明每日给药剂量低至1/50到1/500的情况下，仍能达到充分的疗效，且这些优点不能从以上提及的本技术领域中预测到。
现在，通过下文中对本发明做更详细地阐述。
雷莫司琼及其药学上可接受的盐不难用EP-A-381422中所述的制备工艺或用与其类似的方法生产获得。
关于雷莫司琼的药学上可接受的盐，其具体实例是与无机酸形成的盐，如其盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸盐；与有机酸形成的盐，如其乙酸、草酸、马来酸、苹果酸、延胡索酸、酒石酸和甲磺酸盐；以及与酸性氨基酸形成的盐，如谷氨酸和天冬氨酸盐。其中，市售的盐酸雷莫司琼是最优选的。
可以根据传统的方法，用适合口服或非肠道给药的有机或无机载体、赋形剂和其它添加剂将本发明的药物制备成口服固态制剂、口服液体制剂或注射剂。优选能够由病人自己服用和便于保存和携带的那些形式，更具体说，它们是片剂、稀释粉末、粒剂、细粒剂、胶囊、丸剂等。
在此类固态制剂中，活性物质至少与一种惰性稀释剂混合，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和偏硅酸镁铝酸盐。该组合物用传统的方法可以含有，除惰性稀释剂以外的添加剂，包括粘合剂，如羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、淀粉和滑石粉；崩解剂，如羟乙酸纤维素钙；稳定剂，如乳糖；助溶剂，如谷氨酸和天冬氨酸；增塑剂，如吐温80和三醋汀；以及着色剂，如氧化钛和三氧化二铁。如需要，可以给片剂或丸剂覆盖上糖衣或胃溶性或肠溶性物质，如蔗糖、明胶、琼脂、果胶、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。
此外，和市售的“Nasea OD片剂0.1mg”一样，该制剂可以是口内可崩解的片剂。例如，该口内可崩解的片剂可以根据，例如US 5,466,464、US 5,576,014、US 6,589,554、WO 2003/009831、WO 2002/092058等进行制备。
由于本发明的药物所含雷莫司琼的剂量很低，因此特别优选采用温度和湿度稳定的技术制备。
例如，加入一种含有羰基的特定化合物时，可以提高雷莫司琼对温度和湿度的稳定性。关于该特定的含羰基化合物，其具体实例为脂肪族羧酸(更具体为，饱和或不饱和的，直链或支链的脂肪族单-、双-、或三-羧酸，或具体为，具有3至36个碳原子的脂肪族羧酸)或其酯，羟基羧酸(更具体为，饱和或不饱和的，直链或直链的脂肪族羟基单-、双-、或三-羧酸，或者具体的，具有3至36个碳原子的羟基羧酸)或其酯，酸性氨基酸、烯醇酸、芳香族羧基化合物(更具体为，芳香族单-、双-或三-羧酸，其可以被含有1至4个碳原子的烷基或羟基取代，或者具体为，具有7至20个碳原子的芳香族羧酸)或其酯，以及具有羧基的大分子物质和可用适当方式单独或组合其中2种或多种联合使用的那些化合物。
具体的就含有羰基的特定化合物而言，优选的是羟基羧酸或其酯、具有羧基的大分子化合物、芳香族羧基化合物或其酯以及烯醇酸；尤其优选的是羟基羧酸或其酯、具有羧基的大分子物质和芳香族羧基化合物或其酯；更优选的是羟基羧酸或其酯和具有羧基的大分子化合物。
关于脂肪族羧酸，优选的是马来酸、丙二酸、琥珀酸和延胡索酸。对于羟基羧酸，优选的是酒石酸、苹果酸和柠檬酸，更优选的是酒石酸和柠檬酸。关于酸性氨基酸，优选的是谷氨酸和天冬氨酸。关于芳香族羧基化合物，优选的是苯二甲酸和没食子酸丙酯，更优选没食子酸丙酯。关于具有羧基的大分子物质，优选的是羧甲基纤维素和海藻酸，更优选羧甲基纤维素。关于烯醇酸，优选的是抗坏血酸和异抗坏血酸，更优选抗坏血酸。
已发现上述以水合物形式或无水结晶酸酐形式的羰羧基化合物(如柠檬酸水合物和柠檬酸酐)也能够达到本发明所需的稳定效果，因而本发明覆盖它们所有的水合物、酸酐及其混合物。关于大分子物质的聚合程度、分子质量等，尽管对此没有特别的限制，但是平均分子质量分别为约110,000或约200,000的羧甲基纤维素和海藻酸是特别优选的。
关于用于稳定雷莫司琼或其药学上可接受盐的化合物的用量，没有特别的限定只要能达到稳定效果。例如，占该制剂重量的0.01％至90％，优选占0.01％至50％，或者更加优选在考虑到制备因素时，占该制剂重量的0.1％至10％。
雷莫司琼或其药学上可接受盐的给药量，可根据给予对象的年龄、种族、性别等加以考虑并确定每个病例的合适用量。就普通的口服盐酸雷莫司琼而言，大约为每日0.001至0.05mg，最为优选成人每日一次餐后口服0.002至0.02mg。
如上文所述，对于可能包括美洲人或欧洲人的特定病人群体，用以治疗大肠激惹综合征(包括腹泻为主的大肠激惹综合征)或用以改善大肠激惹综合征的腹泻症状的雷莫司琼的每日最佳剂量(根据游离碱形式计量)可以在0.0025mg至0.05mg范围内，或者更合适的每日剂量在0.0025mg至0.02mg范围内，或者等摩尔量的雷莫司琼药学上可接受的盐。
可以理解的是，本文列出的雷莫司琼或其药学上可接受盐的每日参考剂量所指的是雷莫司琼或其药学上可接受盐在24小时内的给药总量，其中该总量可以一次给予(即每日一剂)或多次给予(即24小时内分2次或多次给予此剂量，而这多次给予的剂量总和在本文所述每日剂量范围内)。如上所述，每日一次给药可能在至少一些方案中是适合的。本发明的治疗方法还可包括一个鉴定步骤，即鉴定对象是否需要治疗大肠激惹综合征和/或缓解或者改善大肠激惹综合征的腹泻症状。合适的鉴定可由病人判定或由医疗专业人士判定，可以是主观的(例如，个人意见)或客观的(例如，通过试验或诊断方法测定)。
可以采用多种治疗方案。例如，可以对病人采用间歇性的治疗，例如，在急性大肠激惹综合征的发作时，可以如本文所述的日剂量给予雷莫司琼或其药学上可接受的盐，给药的持续时间应足以缓解大肠激惹综合征的症状，如用本文所述的日剂量给予雷莫司琼或其药学上可接受盐7日、14日、21日、28日、6周、8周、12周、16周或更长时间，然后停止给药直至病人又一次经历大肠激惹综合症。或者，病人可以持续给药更长时间的治疗，例如，给予本文所述日剂量不定时间或长时间给予雷莫司琼或其药学上可接受盐(例如，至少6、9、12或15个月)，每日给药作为预防性治疗以避免大肠激惹综合症的发生或将其发生率降至最低。也可以采用其它治疗方案。
根据Rome II诊断标准所定义的腹泻为主IBS的病人包括处于交替性大肠激惹综合征腹泻阶段的病人。(D.A.Drossman，等，351至432页，Degnon Associates，McLean，2000)实施本发明的最佳模式现通过以下的实施例和测试实施例对本发明进行更详细的阐述，但是本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1盐酸雷莫司琼 0.02份乳糖 86份羟丙基纤维素 3份酒石酸1份黄色三氧化二铁0.2份氧化钛10份轻硅酸酐 0.3份将羟丙基纤维素(3份)、0.02份盐酸雷莫司琼和1份酒石酸溶解于35份水中，用磁力搅拌器搅拌，并与10份氧化钛和0.2份黄色三氧化二铁使用碾磨器进行碾揉，制备喷雾液体(羟丙基纤维素浓度8重量％)。此后，将86份的乳糖加入液体层成粒机(Flow Coater；由Freund生产)，以5g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。将颗粒置于40℃的进气温度下干燥5分钟，然后与0.3份轻硅酸酐混合得到稀释的粉末制剂。
实施例2盐酸雷莫司琼0.0008份甘露醇 89份柠檬酸酐0.1份麦芽糖 10份红色三氧化二铁 1份硬脂酸镁1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼、0.1份柠檬酸酐和1份红色三氧化二铁悬浮于67份水中，用磁力搅拌器搅拌制备喷雾液体(浓度15重量％)。此后，将89份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater；由Freund生产)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂，得到具有大约1kp初始硬度的片剂。将这些片剂在相对湿度75％的条件下保存18个小时，然后在相对湿度40％的条件下保存4小时，得到可口内崩解的片剂。
实施例3实施与实施例2相同的生产方法，除了将所加的柠檬酸酐的量改成0.2份，得到可口内崩解的片剂。
实施例4实施与实施例2相同的生产方法，除了将所加的柠檬酸酐的量改成0.5份，得到可口内崩解的片剂。
实施例5盐酸雷莫司琼0.0008份甘露醇 89份抗坏血酸 0.2份麦芽糖 10份红色三氧化二铁 1份硬脂酸镁 1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼、0.2份抗坏血酸和1份红色三氧化二铁悬浮于67份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(浓度15重量％)。此后，将89份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater；由Freund生产)中以10g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂，得到具有大约1kp初始硬度的片剂。将这些片剂在相对湿度75％的条件下保存18个小时，然后在相对湿度40％的条件下保存4小时，得到可口内崩解的片剂。
实施例6实施与实施例5相同的生产方法，除了将所加的抗坏血酸量改成0.5份，得到可口内崩解的片剂。
实施例7盐酸雷莫司琼 0.0008份甘露醇 88份麦芽糖 10份黄色三氧化二铁 1份柠檬酸酐 0.2份硬脂酸镁 1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼、1份红色三氧化二铁和0.2份柠檬酸酐悬浮于67份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(浓度15重量％)。此后，将88份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater；由Freund生产)中在温度50℃的空气下喷雾上述喷雾液体，喷雾速度10g/分钟，喷雾/干燥/摇动循环时间为15秒/15秒/10秒，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份的硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/每片的速度将混合粉末制成片剂，得到具有大约1kp初始硬度的片剂。将这些片剂在相对湿度75％的条件下保存18个小时，然后在相对湿度40％的条件下保存4小时，得到可口内崩解的片剂。
实施例8盐酸雷莫司琼0.01份微晶纤维素(Avicel) 86份低取代的羟丙基纤维素10份柠檬酸酐0.5份羟丙基纤维素3份硬脂酸镁0.5份将羟丙基纤维素(3份)、0.5份柠檬酸酐和0.01份盐酸雷莫司琼溶解于27份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(羟丙基纤维素的浓度10重量％)。然后，将86份微晶纤维素和10份低取代的羟丙基纤维素加入流体化床式流体化床式成粒机(商品名GPCG-5，由Powlex生产)中，以100g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃下干燥5分钟，然后与0.5g硬脂酸镁混合。用旋转制片机以100mg/片的速度将混合粉末制成片剂。
实施例9盐酸雷莫司琼0.1份乳糖77份玉米淀粉19份羧甲基纤维素(CMC) 5份羟丙基纤维素3份硬脂酸镁0.3份将羟丙基纤维素(3份)和0.1份盐酸雷莫司琼溶解于35份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(羟丙基纤维素的浓度8重量％)。然后，将77份乳糖、19份玉米淀粉和5份CMC加入流体化床式成粒机(商品名Flow Coater，由Freund生产)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与0.3份的硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂。
实施例10盐酸雷莫司琼 0.0008份甘露醇 89份没食子酸丙酯 5份麦芽糖 10份硬脂酸镁 1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼和5份没食子酸丙酯溶解于67份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(浓度15重量％)。然后，将89份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater，由Freund生产)中，喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份的硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂。
测试实施例1对患有腹泻为主的大肠激惹综合征病人的临床研究在以下条件下进行，以患有腹泻为主大肠激惹综合征(IBS)的男女病人作为对象进行临床研究。
对象根据RomeII诊断标准，患有腹泻为主IBS的病人(D.A.Drossman，等，351至432页，Degnon Associates，McLean，2000)。
病例数目418例测试药物和给药方法每日一次口服给予0.005mg或0.01mg的安慰剂和盐酸雷莫司琼，持续12周。
测试时期一周的观察期和12周的治疗期观察项目1、主要评估项目
(1)对全部IBS症状的缓解情况进行总体评估(由对象评估)在转入治疗期后，将给予测试药物的开始日期定义为第一天。每周对全部IBS症状的缓解情况进行总体评估，考虑对象的所有IBS症状，将它们的状况与观察期相比较，这些评估记录于病人的日记中。附带地，对全部IBS症状的缓解情况进行总体评估的评分标准如下。
0＝完全缓解1＝很大程度上缓解2＝稍微缓解3＝不变4＝恶化在4周中有2周或更多时间评分为0或1的对象就作成为每月有反应者，计算出0.005mg和0.01mg的安慰剂和盐酸雷莫司琼各组的每月的月反应者比率。
2、辅助评估项目(1)腹部不适/疼痛缓解情况的总体评估(由对象评估)在转入治疗期后，将给予测试药物的开始日期定义为第一天。每周对测试药物引起的腹部不适/疼痛的缓解情况进行总体评估，与观察期相比较，这些评估记录于病人的日记中。附带地，对腹部不适/疼痛的缓解情况进行总体评估的评分标准如下。
0＝完全缓解1＝很大程度上缓解2＝稍微缓解3＝不变4＝恶化(2)对异常肠习惯改善的总体评估(由对象评估)在转入治疗期后，将给予测试药物的开始日期定义为第一天。每周将异常肠习惯与观察期相比较，对异常肠习惯的改善进行总体评估，这些评估记录于病人的日记中。附带地，对异常肠习惯的改善情况进行总体评估的评分标准如下。
0＝完全缓解1＝很大程度上缓解
2＝稍微缓解3＝不变4＝恶化(3)腹部不适/疼痛的严重程度在临床研究期间(观察期和治疗期)，每日对象都对腹部不适/疼痛的严重程度进行评估并且记录于病人日记中。对腹部不适/疼痛的严重程度评分标准如下。
0＝没有不适/疼痛1＝轻度不适/疼痛2＝中度不适/疼痛3＝严重不适/疼痛4＝无法忍受的不适/疼痛(4)粪便类型(外观)在临床研究期间，对象每天都根据Bristol’s粪便类型分级评分(类型)在病人日记中记录其粪便类型(外观)。当一天内有多次排便或在一次排便中观察到不同的粪便类型(外观)时，只需记录当天最具代表性的(或是对象感觉最讨厌的)一种类型(外观)。
(5)肠运动频率在临床研究期间，对象每天在病人日记中记录其肠运动频率。
(6)急迫感在临床研究期间，对象每天在病人日记中记录是否有急迫感。
(7)不完全肠运动感觉在临床研究期间，对象每天在病人日记中记录是否有不完全肠运动的感觉。
对于辅助评估项目(1)至(3)项，也如主要评估项目，计算月反应者的比率。
结果对于全部IBS症状的缓解情况的总体评估，最终的月反应者比率安慰剂组为26.9％。另一方面，0.005mg和0.01mg盐酸雷莫司琼组中，月反应者的比率分别是42.6％和43.0％，比安慰剂组的反应者比率高15％以上。0.005mg和0.01mg组对安慰剂组的p值分别是0.0273和0.0264。就安慰剂组和0.005mg及0.01mg盐酸雷莫司琼组之间的反应者比率的差异而言，在男女病人之间并未发现有区别。
对于腹部不适/疼痛缓解情况的总体评估以及对异常肠习惯缓解的总体评估，0.005mg和0.01mg盐酸雷莫司琼组同样优于安慰剂组10％以上。
从上述结果看来，0.005mg和0.01mg盐酸雷莫司琼对于患有腹泻为主的大肠激惹综合征病人的治疗效果得到确认。同样确定的是，不像WO 99/17755中所述的阿洛司琼，盐酸雷莫司琼对于男女都有效，而且不像WO 2002/007713中所述的药物，盐酸雷莫司琼只要每日一次给药即有效。
工业适用性根据本发明，可以提供一种优良的治疗腹泻为主大肠激惹综合征或改善大肠激惹综合征的制剂，该制剂对于男女均有效。
权利要求
1.一种用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
2.一种用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
3.一种用于改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
4.一种用于改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
5.一种日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产治疗男女病人腹泻为主大肠激惹综合征的药物中的用途。
6.一种日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产治疗男女病人腹泻为主的大肠激惹综合征的药物中的用途。
7.一种日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产改善患大肠激惹综合征的男女病人的腹泻症状的药物中的用途。
8.一种日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产改善患大肠激惹综合征的男女病人的腹泻症状的药物中的用途。
9.一种治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
10.一种治疗腹泻型大肠激惹综合征的男女病人的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
11.一种改善大肠激惹综合征的男女病人的腹泻症状的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
12.一种改善大肠激惹综合征男女病人的腹泻症状的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
全文摘要
一种治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼(ramosetron)，或等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
文档编号A61P25/22GK1764453SQ20058000006
公开日2006年4月26日 申请日期2005年1月27日 优先权日2004年1月30日
发明者西田明登, 丹羽章, 热田丰 申请人:安斯泰来制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种药物，或更具体地，本发明涉及一种治疗腹泻为主的大肠激惹综合征的制剂，或涉及一种改善大肠激惹综合征腹泻症状的制剂。
背景技术：
雷莫司琼(Ramosetron)的化学命名是(-)-(R)-5-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑。
盐酸雷莫司琼作为一种改善抗癌药物治疗(如顺铂)相关肠胃症状(恶心和呕吐)的制剂出售，其成人给药剂量通常为口服每日一次，每次0.1mg，或静脉注射每日一次，每次0.3mg(“Nasea OD片剂0.1mg”，“Nasea注射剂0.3mg”，见《日本药学参考，日本产品和管理》(JAPAN PHARMACEUTICALREFERENCE，PRODUCTS AND ADMINISTRATION in JAPAN)，第五版(1999)，由日本医学产品国际贸易协会(Japan Medical Products InternationalTrade Association)出版)。
在EP-A-381422中，公开说明了包括雷莫司琼及其药学上可接受的盐的一系列四氢苯并咪唑衍生物对5HT3受体具有拮抗作用。根据这种作用，该专利提出其可能抑制抗癌药物(如顺铂和放射性射线照射)引起的呕吐，以及可能预防和治疗偏头痛、复杂头痛、三叉神经痛、焦虑症、肠胃运动异常、消化性溃疡、大肠激惹综合征等，而且说明了其临床常用剂量，成人每日0.1至10mg静脉注射，和0.5至50mg口服，每日一次或者分成多次给予。
另一方面，在WO 99/17755中描述了5HT3受体可用于对女性非便秘性大肠激惹综合征的治疗，而其治疗有效剂量在0.01至500mg的范围内，或者优选每日0.05至50mg。更具体说，每日两次给予非便秘性大肠激惹综合征患者1至8mg阿洛司琼(alosetron)的临床研究结果表明，与安慰剂相比，该药物能显著改善女性病人的疼痛和不适、粪便稠度、肠运动的频率以及急迫性治疗的天数比例，然而，在男性病人中，与安慰剂相比，除了粪便稠度以外未见其它显著的改善。
此外，在WO 2002/007713中，描述了每日三次服用1至16mg5HT3受体拮抗剂，对男性和女性病人大肠激惹综合征都有疗效。
发明内容
本发明的发明者进行了广泛的研究以期创造出新型的治疗腹泻为主的大肠激惹综合征的制剂，而对于该病，目前尚未获得十分有效的治疗制剂。本发明的发明者曾经尝试给患有大肠激惹综合征的病人每日服用两次盐酸雷莫司琼，然而在该临床研究中未能确定其与安慰剂相比具有显著的治疗效果。
此后，本发明的发明者设想雷莫司琼对大肠激惹综合征的治疗有效剂量可能远低于0.1至0.3mg，该剂量是目前采用的用于改善抗癌药物治疗相关肠胃症状所用的剂量。考虑到以上这些情况，我们开发了一种含很少量(0.001至0.01mg)盐酸雷莫司琼的稳定制剂，并用该制剂对患有腹泻为主大肠激惹综合征的男女病人进行了为期12周的研究。出人意料的是，研究结果证实该制剂显著有效，从而完成了本项发明。
因此，本发明涉及用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分，或者，本发明涉及改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者含有等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
此外，本发明涉及每日0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产治疗腹泻为主大肠激惹综合征男女病人药物的用途，或者本发明涉及每日0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产改善大肠激惹综合征的男女病人腹泻症状药物中的用途。
此外，本发明涉及治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的方法，包括每日给予0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，或者本发明涉及改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的方法，包括每日给予0.001至0.05mg剂量的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
根据本发明，现在有可能提供治疗腹泻为主大肠激惹综合征或者改善大肠激惹综合征腹泻症状的优良制剂，不论患者为男性还是女性。
如后文中将提到的测试实施例1中所示，盐酸雷莫司琼每日一次0.005mg或0.01mg的口服剂量，对于腹泻为主大肠激惹综合征的病人，不论男女，均有效。由于给予0.005mg就能产生给予0.01mg相同的显著疗效，可以预计将该剂量进一步减半仍能获得疗效。测试实施例1的对象是日本的成年病人，并且提出儿童的最佳剂量可能更小，而对于欧洲及美洲人的最佳剂量常常是日本人最佳剂量的2倍。因此，尽管盐酸雷莫司琼的具体优选剂量在0.002至0.02mg的范围内，仍可根据病人的年龄及种族的不同，每日0.001至0.05mg剂量范围能够治疗腹泻为主大肠激惹综合征或者改善大肠激惹综合征的腹泻症状。
在EP-A-381422中描述了包括雷莫司琼在内的四氢苯并咪唑衍生物的临床剂量通常为每日0.1mg或更高，但既没有提出也没有说明每日剂量范围在0.002至0.02mg内的盐酸雷莫司琼可显示出治疗效果。此外，本发明优于1)目前市售的含有盐酸雷莫司琼作为有效组分用于改善抗癌药物治疗相关肠胃症状的制剂，在于本发明药物的治疗有效剂量低至1/5至1/50，2)WO 99/17755中所公开的药物，在于本发明对男女病人均能获得充分的疗效，以及3)WO 2002/007713所公开的药物，在于本发明每日给药剂量低至1/50到1/500的情况下，仍能达到充分的疗效，且这些优点不能从以上提及的本技术领域中预测到。
现在，通过下文中对本发明做更详细地阐述。
雷莫司琼及其药学上可接受的盐不难用EP-A-381422中所述的制备工艺或用与其类似的方法生产获得。
关于雷莫司琼的药学上可接受的盐，其具体实例是与无机酸形成的盐，如其盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸盐；与有机酸形成的盐，如其乙酸、草酸、马来酸、苹果酸、延胡索酸、酒石酸和甲磺酸盐；以及与酸性氨基酸形成的盐，如谷氨酸和天冬氨酸盐。其中，市售的盐酸雷莫司琼是最优选的。
可以根据传统的方法，用适合口服或非肠道给药的有机或无机载体、赋形剂和其它添加剂将本发明的药物制备成口服固态制剂、口服液体制剂或注射剂。优选能够由病人自己服用和便于保存和携带的那些形式，更具体说，它们是片剂、稀释粉末、粒剂、细粒剂、胶囊、丸剂等。
在此类固态制剂中，活性物质至少与一种惰性稀释剂混合，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和偏硅酸镁铝酸盐。该组合物用传统的方法可以含有，除惰性稀释剂以外的添加剂，包括粘合剂，如羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、淀粉和滑石粉；崩解剂，如羟乙酸纤维素钙；稳定剂，如乳糖；助溶剂，如谷氨酸和天冬氨酸；增塑剂，如吐温80和三醋汀；以及着色剂，如氧化钛和三氧化二铁。如需要，可以给片剂或丸剂覆盖上糖衣或胃溶性或肠溶性物质，如蔗糖、明胶、琼脂、果胶、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。
此外，和市售的“Nasea OD片剂0.1mg”一样，该制剂可以是口内可崩解的片剂。例如，该口内可崩解的片剂可以根据，例如US 5,466,464、US 5,576,014、US 6,589,554、WO 2003/009831、WO 2002/092058等进行制备。
由于本发明的药物所含雷莫司琼的剂量很低，因此特别优选采用温度和湿度稳定的技术制备。
例如，加入一种含有羰基的特定化合物时，可以提高雷莫司琼对温度和湿度的稳定性。关于该特定的含羰基化合物，其具体实例为脂肪族羧酸(更具体为，饱和或不饱和的，直链或支链的脂肪族单-、双-、或三-羧酸，或具体为，具有3至36个碳原子的脂肪族羧酸)或其酯，羟基羧酸(更具体为，饱和或不饱和的，直链或直链的脂肪族羟基单-、双-、或三-羧酸，或者具体的，具有3至36个碳原子的羟基羧酸)或其酯，酸性氨基酸、烯醇酸、芳香族羧基化合物(更具体为，芳香族单-、双-或三-羧酸，其可以被含有1至4个碳原子的烷基或羟基取代，或者具体为，具有7至20个碳原子的芳香族羧酸)或其酯，以及具有羧基的大分子物质和可用适当方式单独或组合其中2种或多种联合使用的那些化合物。
具体的就含有羰基的特定化合物而言，优选的是羟基羧酸或其酯、具有羧基的大分子化合物、芳香族羧基化合物或其酯以及烯醇酸；尤其优选的是羟基羧酸或其酯、具有羧基的大分子物质和芳香族羧基化合物或其酯；更优选的是羟基羧酸或其酯和具有羧基的大分子化合物。
关于脂肪族羧酸，优选的是马来酸、丙二酸、琥珀酸和延胡索酸。对于羟基羧酸，优选的是酒石酸、苹果酸和柠檬酸，更优选的是酒石酸和柠檬酸。关于酸性氨基酸，优选的是谷氨酸和天冬氨酸。关于芳香族羧基化合物，优选的是苯二甲酸和没食子酸丙酯，更优选没食子酸丙酯。关于具有羧基的大分子物质，优选的是羧甲基纤维素和海藻酸，更优选羧甲基纤维素。关于烯醇酸，优选的是抗坏血酸和异抗坏血酸，更优选抗坏血酸。
已发现上述以水合物形式或无水结晶酸酐形式的羰羧基化合物(如柠檬酸水合物和柠檬酸酐)也能够达到本发明所需的稳定效果，因而本发明覆盖它们所有的水合物、酸酐及其混合物。关于大分子物质的聚合程度、分子质量等，尽管对此没有特别的限制，但是平均分子质量分别为约110,000或约200,000的羧甲基纤维素和海藻酸是特别优选的。
关于用于稳定雷莫司琼或其药学上可接受盐的化合物的用量，没有特别的限定只要能达到稳定效果。例如，占该制剂重量的0.01％至90％，优选占0.01％至50％，或者更加优选在考虑到制备因素时，占该制剂重量的0.1％至10％。
雷莫司琼或其药学上可接受盐的给药量，可根据给予对象的年龄、种族、性别等加以考虑并确定每个病例的合适用量。就普通的口服盐酸雷莫司琼而言，大约为每日0.001至0.05mg，最为优选成人每日一次餐后口服0.002至0.02mg。
如上文所述，对于可能包括美洲人或欧洲人的特定病人群体，用以治疗大肠激惹综合征(包括腹泻为主的大肠激惹综合征)或用以改善大肠激惹综合征的腹泻症状的雷莫司琼的每日最佳剂量(根据游离碱形式计量)可以在0.0025mg至0.05mg范围内，或者更合适的每日剂量在0.0025mg至0.02mg范围内，或者等摩尔量的雷莫司琼药学上可接受的盐。
可以理解的是，本文列出的雷莫司琼或其药学上可接受盐的每日参考剂量所指的是雷莫司琼或其药学上可接受盐在24小时内的给药总量，其中该总量可以一次给予(即每日一剂)或多次给予(即24小时内分2次或多次给予此剂量，而这多次给予的剂量总和在本文所述每日剂量范围内)。如上所述，每日一次给药可能在至少一些方案中是适合的。本发明的治疗方法还可包括一个鉴定步骤，即鉴定对象是否需要治疗大肠激惹综合征和/或缓解或者改善大肠激惹综合征的腹泻症状。合适的鉴定可由病人判定或由医疗专业人士判定，可以是主观的(例如，个人意见)或客观的(例如，通过试验或诊断方法测定)。
可以采用多种治疗方案。例如，可以对病人采用间歇性的治疗，例如，在急性大肠激惹综合征的发作时，可以如本文所述的日剂量给予雷莫司琼或其药学上可接受的盐，给药的持续时间应足以缓解大肠激惹综合征的症状，如用本文所述的日剂量给予雷莫司琼或其药学上可接受盐7日、14日、21日、28日、6周、8周、12周、16周或更长时间，然后停止给药直至病人又一次经历大肠激惹综合症。或者，病人可以持续给药更长时间的治疗，例如，给予本文所述日剂量不定时间或长时间给予雷莫司琼或其药学上可接受盐(例如，至少6、9、12或15个月)，每日给药作为预防性治疗以避免大肠激惹综合症的发生或将其发生率降至最低。也可以采用其它治疗方案。
根据Rome II诊断标准所定义的腹泻为主IBS的病人包括处于交替性大肠激惹综合征腹泻阶段的病人。(D.A.Drossman，等，351至432页，Degnon Associates，McLean，2000)实施本发明的最佳模式现通过以下的实施例和测试实施例对本发明进行更详细的阐述，但是本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1盐酸雷莫司琼 0.02份乳糖 86份羟丙基纤维素 3份酒石酸1份黄色三氧化二铁0.2份氧化钛10份轻硅酸酐 0.3份将羟丙基纤维素(3份)、0.02份盐酸雷莫司琼和1份酒石酸溶解于35份水中，用磁力搅拌器搅拌，并与10份氧化钛和0.2份黄色三氧化二铁使用碾磨器进行碾揉，制备喷雾液体(羟丙基纤维素浓度8重量％)。此后，将86份的乳糖加入液体层成粒机(Flow Coater；由Freund生产)，以5g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。将颗粒置于40℃的进气温度下干燥5分钟，然后与0.3份轻硅酸酐混合得到稀释的粉末制剂。
实施例2盐酸雷莫司琼0.0008份甘露醇 89份柠檬酸酐0.1份麦芽糖 10份红色三氧化二铁 1份硬脂酸镁1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼、0.1份柠檬酸酐和1份红色三氧化二铁悬浮于67份水中，用磁力搅拌器搅拌制备喷雾液体(浓度15重量％)。此后，将89份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater；由Freund生产)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂，得到具有大约1kp初始硬度的片剂。将这些片剂在相对湿度75％的条件下保存18个小时，然后在相对湿度40％的条件下保存4小时，得到可口内崩解的片剂。
实施例3实施与实施例2相同的生产方法，除了将所加的柠檬酸酐的量改成0.2份，得到可口内崩解的片剂。
实施例4实施与实施例2相同的生产方法，除了将所加的柠檬酸酐的量改成0.5份，得到可口内崩解的片剂。
实施例5盐酸雷莫司琼0.0008份甘露醇 89份抗坏血酸 0.2份麦芽糖 10份红色三氧化二铁 1份硬脂酸镁 1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼、0.2份抗坏血酸和1份红色三氧化二铁悬浮于67份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(浓度15重量％)。此后，将89份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater；由Freund生产)中以10g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂，得到具有大约1kp初始硬度的片剂。将这些片剂在相对湿度75％的条件下保存18个小时，然后在相对湿度40％的条件下保存4小时，得到可口内崩解的片剂。
实施例6实施与实施例5相同的生产方法，除了将所加的抗坏血酸量改成0.5份，得到可口内崩解的片剂。
实施例7盐酸雷莫司琼 0.0008份甘露醇 88份麦芽糖 10份黄色三氧化二铁 1份柠檬酸酐 0.2份硬脂酸镁 1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼、1份红色三氧化二铁和0.2份柠檬酸酐悬浮于67份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(浓度15重量％)。此后，将88份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater；由Freund生产)中在温度50℃的空气下喷雾上述喷雾液体，喷雾速度10g/分钟，喷雾/干燥/摇动循环时间为15秒/15秒/10秒，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份的硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/每片的速度将混合粉末制成片剂，得到具有大约1kp初始硬度的片剂。将这些片剂在相对湿度75％的条件下保存18个小时，然后在相对湿度40％的条件下保存4小时，得到可口内崩解的片剂。
实施例8盐酸雷莫司琼0.01份微晶纤维素(Avicel) 86份低取代的羟丙基纤维素10份柠檬酸酐0.5份羟丙基纤维素3份硬脂酸镁0.5份将羟丙基纤维素(3份)、0.5份柠檬酸酐和0.01份盐酸雷莫司琼溶解于27份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(羟丙基纤维素的浓度10重量％)。然后，将86份微晶纤维素和10份低取代的羟丙基纤维素加入流体化床式流体化床式成粒机(商品名GPCG-5，由Powlex生产)中，以100g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃下干燥5分钟，然后与0.5g硬脂酸镁混合。用旋转制片机以100mg/片的速度将混合粉末制成片剂。
实施例9盐酸雷莫司琼0.1份乳糖77份玉米淀粉19份羧甲基纤维素(CMC) 5份羟丙基纤维素3份硬脂酸镁0.3份将羟丙基纤维素(3份)和0.1份盐酸雷莫司琼溶解于35份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(羟丙基纤维素的浓度8重量％)。然后，将77份乳糖、19份玉米淀粉和5份CMC加入流体化床式成粒机(商品名Flow Coater，由Freund生产)中，以10g/分钟的喷雾速度喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与0.3份的硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂。
实施例10盐酸雷莫司琼 0.0008份甘露醇 89份没食子酸丙酯 5份麦芽糖 10份硬脂酸镁 1份将麦芽糖(10份)、0.0008份盐酸雷莫司琼和5份没食子酸丙酯溶解于67份水中，用磁力搅拌器搅拌，制备喷雾液体(浓度15重量％)。然后，将89份甘露醇加入流体化床式流体化床式成粒机(Flow Coater，由Freund生产)中，喷雾上述喷雾液体，进行液体成粒。成粒后，将颗粒置于40℃进气温度下干燥5分钟，然后与1份的硬脂酸镁混合。用旋转制片机以120mg/片的速度将混合粉末制成片剂。
测试实施例1对患有腹泻为主的大肠激惹综合征病人的临床研究在以下条件下进行，以患有腹泻为主大肠激惹综合征(IBS)的男女病人作为对象进行临床研究。
对象根据RomeII诊断标准，患有腹泻为主IBS的病人(D.A.Drossman，等，351至432页，Degnon Associates，McLean，2000)。
病例数目418例测试药物和给药方法每日一次口服给予0.005mg或0.01mg的安慰剂和盐酸雷莫司琼，持续12周。
测试时期一周的观察期和12周的治疗期观察项目1、主要评估项目
(1)对全部IBS症状的缓解情况进行总体评估(由对象评估)在转入治疗期后，将给予测试药物的开始日期定义为第一天。每周对全部IBS症状的缓解情况进行总体评估，考虑对象的所有IBS症状，将它们的状况与观察期相比较，这些评估记录于病人的日记中。附带地，对全部IBS症状的缓解情况进行总体评估的评分标准如下。
0＝完全缓解1＝很大程度上缓解2＝稍微缓解3＝不变4＝恶化在4周中有2周或更多时间评分为0或1的对象就作成为每月有反应者，计算出0.005mg和0.01mg的安慰剂和盐酸雷莫司琼各组的每月的月反应者比率。
2、辅助评估项目(1)腹部不适/疼痛缓解情况的总体评估(由对象评估)在转入治疗期后，将给予测试药物的开始日期定义为第一天。每周对测试药物引起的腹部不适/疼痛的缓解情况进行总体评估，与观察期相比较，这些评估记录于病人的日记中。附带地，对腹部不适/疼痛的缓解情况进行总体评估的评分标准如下。
0＝完全缓解1＝很大程度上缓解2＝稍微缓解3＝不变4＝恶化(2)对异常肠习惯改善的总体评估(由对象评估)在转入治疗期后，将给予测试药物的开始日期定义为第一天。每周将异常肠习惯与观察期相比较，对异常肠习惯的改善进行总体评估，这些评估记录于病人的日记中。附带地，对异常肠习惯的改善情况进行总体评估的评分标准如下。
0＝完全缓解1＝很大程度上缓解
2＝稍微缓解3＝不变4＝恶化(3)腹部不适/疼痛的严重程度在临床研究期间(观察期和治疗期)，每日对象都对腹部不适/疼痛的严重程度进行评估并且记录于病人日记中。对腹部不适/疼痛的严重程度评分标准如下。
0＝没有不适/疼痛1＝轻度不适/疼痛2＝中度不适/疼痛3＝严重不适/疼痛4＝无法忍受的不适/疼痛(4)粪便类型(外观)在临床研究期间，对象每天都根据Bristol’s粪便类型分级评分(类型)在病人日记中记录其粪便类型(外观)。当一天内有多次排便或在一次排便中观察到不同的粪便类型(外观)时，只需记录当天最具代表性的(或是对象感觉最讨厌的)一种类型(外观)。
(5)肠运动频率在临床研究期间，对象每天在病人日记中记录其肠运动频率。
(6)急迫感在临床研究期间，对象每天在病人日记中记录是否有急迫感。
(7)不完全肠运动感觉在临床研究期间，对象每天在病人日记中记录是否有不完全肠运动的感觉。
对于辅助评估项目(1)至(3)项，也如主要评估项目，计算月反应者的比率。
结果对于全部IBS症状的缓解情况的总体评估，最终的月反应者比率安慰剂组为26.9％。另一方面，0.005mg和0.01mg盐酸雷莫司琼组中，月反应者的比率分别是42.6％和43.0％，比安慰剂组的反应者比率高15％以上。0.005mg和0.01mg组对安慰剂组的p值分别是0.0273和0.0264。就安慰剂组和0.005mg及0.01mg盐酸雷莫司琼组之间的反应者比率的差异而言，在男女病人之间并未发现有区别。
对于腹部不适/疼痛缓解情况的总体评估以及对异常肠习惯缓解的总体评估，0.005mg和0.01mg盐酸雷莫司琼组同样优于安慰剂组10％以上。
从上述结果看来，0.005mg和0.01mg盐酸雷莫司琼对于患有腹泻为主的大肠激惹综合征病人的治疗效果得到确认。同样确定的是，不像WO 99/17755中所述的阿洛司琼，盐酸雷莫司琼对于男女都有效，而且不像WO 2002/007713中所述的药物，盐酸雷莫司琼只要每日一次给药即有效。
工业适用性根据本发明，可以提供一种优良的治疗腹泻为主大肠激惹综合征或改善大肠激惹综合征的制剂，该制剂对于男女均有效。
权利要求
1.一种用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
2.一种用于治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
3.一种用于改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
4.一种用于改善大肠激惹综合征男女病人腹泻症状的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有日剂量0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
5.一种日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产治疗男女病人腹泻为主大肠激惹综合征的药物中的用途。
6.一种日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产治疗男女病人腹泻为主的大肠激惹综合征的药物中的用途。
7.一种日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产改善患大肠激惹综合征的男女病人的腹泻症状的药物中的用途。
8.一种日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐，在生产改善患大肠激惹综合征的男女病人的腹泻症状的药物中的用途。
9.一种治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
10.一种治疗腹泻型大肠激惹综合征的男女病人的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
11.一种改善大肠激惹综合征的男女病人的腹泻症状的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
12.一种改善大肠激惹综合征男女病人的腹泻症状的方法，其特征在于，该方法包括给予病人日剂量为0.002至0.02mg的盐酸雷莫司琼，或者等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐。
全文摘要
一种治疗腹泻型大肠激惹综合征男女病人的药物组合物，该药物组合物日剂量含有0.001至0.05mg的盐酸雷莫司琼(ramosetron)，或等摩尔量的雷莫司琼或其药学上可接受的其它盐作为活性组分。
文档编号A61P25/22GK1764453SQ20058000006
公开日2006年4月26日 申请日期2005年1月27日 优先权日2004年1月30日
发明者西田明登, 丹羽章, 热田丰 申请人:安斯泰来制药有限公司
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