作为a2b拮抗剂的噻唑衍生物的制作方法
专利名称：作为a2b拮抗剂的噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物、它们的制备和它们作为药物的用途。
在一个方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物， 其中Ar为被一个或多个选自卤素、氰基和C1-C8卤烷基、或萘基的取代基所取代的苯基，R1为氢，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羧基、C1-C8烷氧羰基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，R2为氢、C1-C8烷基、酰基或-CON(R3)R4，R3和R4各自独立为氢或C1-C8烷基、或共同与它们所连接的氮原子表示5元或6元杂环基团，且Y为任选被至少一个C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基或酰氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
说明书中所用的术语具有下列的含义本文所用的“C1-C8烷基”表示直链或支链的C1-C8烷基，其可为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基、或直链或支链的辛基。优选地，C1-C8烷基为C1-C4烷基。
本文所用的“C1-C8烷氧基”表示直链或支链的C1-C8烷氧基，其可为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚氧基、或直链或支链的辛氧基。优选地，C1-C8烷氧基为C1-C4烷氧基。
本文所用的“C1-C8烷硫基”表示直链或支链的C1-C8烷硫基，其可为例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、直链或支链的戊硫基、直链或支链的己硫基、直链或支链的庚硫基、或直链或支链的辛硫基。优选地，C1-C8烷硫基为C1-C4烷硫基。
本文所用的“二(C1-C8烷基)氨基”表示被如前所定义的两个C1-C8烷基基团所取代的氨基，所述两个C1-C8烷基基团可以相同或不同。优选地，二(C1-C8烷基)氨基为二(C1-C4烷基)氨基。
本文所用的“C1-C8卤烷基”表示被如前所定义的一个或多个卤原子，优选一个、两个或三个卤原子，优选氟或氯原子所取代的C1-C8烷基。优选地C1-C8卤烷基是被一个、两个或三个氟或氯原子所取代的C1-C4烷基。
本文所用的“C1-C8烷氧基-C1-C8烷基”表示被如前所定义的C1-C8烷氧基所取代的如前所定义的C1-C8烷基。
本文所用的“C1-C8烷基羰基”、“C1-C8卤烷基羰基”和“C1-C8烷氧基羰基”表示分别通过碳原子与羰基基团相连的如前所定义的C1-C8烷基、C1-C8卤烷基或C1-C8烷氧基。
本文所用的“酰基”表示烷基羰基，例如C1-C8烷基羰基，其中C1-C8烷基可以是上文提及的C1-C8烷基中的一个，任选被一个或多个卤原子所取代；环烷基羰基，例如C3-C8环烷基羰基，其中C3-C8环烷基可为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5或6元的杂环羰基，其在环中具有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃羰基或吡啶羰基；芳基羰基如C6-C10芳基羰基如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如C6至C10芳基-C1-C4烷基羰基，如苯甲基羰基或苯乙基羰基。
本文所用的“酸基”表示烷基羰氧基，例如C1-C8烷基羰氧基，其中C1-C8烷基可以是上文提及的C1-C8烷基中的一个，其任选被一个或多个卤原子所取代；环烷基羰基氧基，例如C3-C8环烷基羰基氧基，其中C3-C8环烷基可为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5或6元的杂环羰基氧基，其在环中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基氧基如C6-C10芳基羰基氧基如苯甲酰氧基；或芳烷基羰基氧基，例如C6至C10芳基-C1-C4烷基羰基氧基，如苯甲基羰基氧基或苯乙基羰基氧基。优选酸基为C1-C4烷基羰基氧基。
本文所用的“酰氨基”表示被如上所定义的酰基所取代的氨基。它优选为C1-C4烷基羰基氨基。
本文所用的“卤素”可为氟、氯、溴或碘；优选它是氟或氯。
Ar可以是例如被一个或多个取代基，例如，一个、两个或三个选自卤素、氰基和C1-C8-卤烷基、或萘基的取代基所取代的苯基。Ar优选为被卤素或氰基所取代的苯基，优选在所指出的噻唑环的间位或对位取代。
R1可以是例如，氢、任选被卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷基羰基氧基取代的苯基，或含有一个、两个或三个选自氮、氧、和硫的环杂原子的一价5元或6元杂环基团，如任选被选自C1-C8-烷基、羟基或C1-C8烷氧基所取代的吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基、氧代吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、吡喃基、噻吩基或噻唑基。优选地R1为任选被氰基、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或一价6元N杂环基团，特别是吡啶基、C1-C4烷基吡啶基、C1-C4烷氧基吡啶基或吡嗪基。
R2可以是例如氢、C1-C8-烷基、甲酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-卤烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、苯基部分任选被卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基所取代的苯基羰基、杂环基为5元或6元环并含有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环羰基、或-CON(R3)R4基。R2优选为氢、C1-C4-烷基羰基、5元的杂环羰基，特别是呋喃基羰基、或苯基羰基，其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基，特别是C1-C4烷氧基苯基羰基所取代。
如果存在，R3和R4可以各自独立地为例如氢或C1-C4烷基，或共同与它们连接的氮原子表示5元杂环基团，如吡咯基或吡咯烷基或6元杂环基团，如吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。如果存在，优选R3和R4各自为C1-C8烷基，特别是甲基，或共同与它们连接的氮原子表示6元杂环基团，特别是吡啶基。
Y可以是例如式II的嘧啶基 其中R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氨基、二(C1-C8烷氨基或酰氨基，或Y可以为式III的基团 其中R8、R9和R10各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氨基、二(C1-C8烷基)氨基或酰氨基。
优选Y是式IV的基团 其中R5和R6各自为氢且R7为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基，或Y为式V的基团 其中R9和R10各自为氢，并且R8为氢或二(C1-C4烷基)氨基。优选的游离形式或盐形式的式I化合物为这些化合物，其中Ar为被卤素或氰基所取代的苯基，
R1为氢，任选被氰基、卤素、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为一价的6元氮杂环基团，R2为氢、C1-C4烷基羰基、5元杂环羰基或其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基所取代的苯基羰基，且Y为任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
更优选的游离形式或盐形式的式I化合物为这些化合物，其中Ar为被氰基在所示的噻唑环的间位取代的苯基，R1为氢、被氰基、氟、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为具有一个或两个环氮原子的6元N-杂环，其任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
R2为氢、C1-C4烷基羰基、呋喃羰基或C1-C4烷氧苯基羰基，且Y为如上所定义的式IV或V的基团。
特别优选的式I具体化合物为描述于下文实施例的化合物。
式I代表的许多化合物可以形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸的加成盐，例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的加成盐；以及有机酸，例如脂肪族的单羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二羧酸如马来酸或琥珀酸、芳族羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟基酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸的加成盐。这些盐可通过已知的盐形成方法从式I化合物制得。
式I化合物可包含酸性的基团如羧基，可与碱，特别是如本领域熟知的可药用碱形成盐；适宜的这样的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱如乙醇胺、苯甲胺或吡啶形成的盐。这些盐可通过已知的盐形成方法从式I化合物制得。
在另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物的制备方法，其包括(i)(A)对于其中R1为任选被取代的苯基或5或6元杂环基团的式I化合物的制备，将盐形式的其中Ar和Y如前所定义并且X是卤素，优选溴的式VI的化合物， 如其氢卤酸盐，与式VII化合物反应 其中R1为任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，且R2为氢或C1-C8烷基或(B)对于其中R2为酰基或-CON(R3)R4的式I化合物的制备，将其中Ar、R1和Y如前所定义的式VIII的化合物 分别与羧酸的酰化衍生物，例如与其酸酐或酰氯反应，或与式Cl-CON(R3)R4)的化合物反应，其中R3和R4如上所定义，且(ii)回收所得游离形式或盐形式的式I化合物。
方法变型(A)可在有机溶剂中进行，例如在醇中，如乙醇中进行。适宜的反应温度为升高的温度，例如从50℃到溶剂的回流温度。
方法变型(B)可使用胺与酰化剂反应的已知方法进行。
式VI的化合物可通过式IX的化合物与卤素X2，优选与溴反应而制备，
其中Ar和Y如前所定义。该卤化反应可使用酮的α卤化反应的已知方法实现。方便地，式VI的化合物没有被分离出来而是直接与式VII的化合物反应而得到式I化合物。
式VII的化合物为硫脲类，其或者已知或者可通过已知的方法获得。例如它们可以通过式X的化合物 其中R1和R2如上所定义，与异硫氰酸苯甲酰酯反应并水解获得的产品，例如与NaOH水溶液反应，使得卤素取代苯甲酰基来制备。与异硫氰酸苯甲酰酯的反应可在有机溶剂，例如醇类如乙醇中进行。适宜的反应温度为从室温至该溶剂的回流温度，适宜地为35-45℃。水解反应在升高的温度下实现，例如70℃至回流温度，适宜地在回流温度下实现。
嘧啶、哒嗪和烷基取代的嘧啶和哒嗪是已知的化合物，其可购得或可通过已知的方法而制得。式VIII的化合物可通过如上述方法变型(A)制得。
式IX的化合物可通过式XI的化合物与式MCH2Y的嘧啶或哒嗪的碱金属衍生物反应而制得， 其中M为碱金属，优选锂或钠，并且Y如上所定义，CH2M基团优选连接在嘧啶基或哒嗪基的4位，例如使用如下在实施例中所述的方法。式X和XI的化合物是已知的或可通过已知的方法获得。例如，式XI的化合物可通过如下实施例描述的方法制备。
式I化合物和它们的可药用盐可用作药物。尤其是它们呈现对腺苷A2b受体活化的抑制，即它们可作为A2b受体的拮抗剂。此外，通常它们对A2b受体活化的选择性抑制超过对腺苷A1和A2a受体的抑制。它们的抑制性质可在下列的试验步骤中得到证实腺苷A2b受体报道基因测定a)中国仓鼠卵巢(CHO)A2b细胞系的培养用表达萤光素酶的报道质粒(pCRE-LUC)和带有人腺苷A2b受体受体结构基因的质粒(pA2bRCV)转染的CHO细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中在37℃、5％CO2和100％湿度下进行常规培养，DMEM中补充有10％v/v的胎牛血清(FCS)、2mM的L-谷氨酰胺、0.4mg/ml的L-脯氨酸、1nM的亚硒酸钠、0.5mg/ml的潮霉素B和1mg/ml的遗传霉素。细胞生长汇合4-5天。获得的细胞使用胰蛋白酶/EDTA进行传代，以1∶5分裂培养。
b)用于测定的细胞的制备在测定之前，将CHO-A2b细胞接种在白色96孔View Plate组织培养板(Packard)上，密度为每孔50μl DMEM中50,000个细胞，该板在37℃、5％CO2和100％湿度下孵育。
c)参比和受试化合物的制备制备参比化合物、Xanthine Amine Cogener(XAC)、和受试化合物在二甲亚砜(DMSO)中的10mM溶液。用DMSO进一步稀释该溶液至100μM，然后稀释至10μM，并用测定缓冲液(补充有10μM咯利普兰和10U/ml腺苷脱氨酶(ADA)的不含酚红的DMEM组织培养基)最终稀释至250nM或2.5μM。将获得的溶液(40μl)加入适当孔中的细胞，每孔的最终浓度为100nM或1μM，将板在37℃、5％CO2和100％湿度下孵育。
d)萤光素酶报道基因测定制备腺苷A2b激动剂5’-N-乙基酰胺基腺苷(NECA)在DMSO中的10nM溶液，然后用测定缓冲液稀释至100μM。用测定缓冲液对该溶液进行连续的稀释，以得到系列的从100至0.01μM的NECA浓度相差10倍的溶液。将获得的NECA溶液的10μl加入到如上所述制备的CHO-A2b和参比化合物或受试化合物的混合物(预孵育30分钟)中，最终的浓度为10至0.0005μM每孔。在37℃、5％CO2和100％的湿度下孵育细胞3小时以诱导cAMP的释放，其然后与cAMP结合蛋白(CBP)结合，并且所得复合体与报道质粒相互作用以表达萤光素酶。将来自Promega的萤光素酶测定底物100μl的Steady-Glo加入到所有的孔中以溶解细胞，并产生与生成的萤光素酶的量成比例的荧光。在Topcount NXT微量反应板闪烁计数器(exPackard)的荧光程序上进行读数之前，该板应保持至少5分钟。使用Activitybase软件从荧光数据中绘制出浓度-反应曲线，从曲线在特定浓度下的位移计算出测定条件下拮抗剂的KB值(KB＝[拮抗剂]/(浓度比率-1))。
下列实施例的化合物在报道基因测定中具有低于100nM的KB值。例如，实施例4、6、9、12和16中的KB值分别为38、29、6、2和50nM。
关于腺苷A2b受体活化的抑制，游离形式或可药用盐形式的式I化合物，在下文中备选称为本发明的活性剂，可用于治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症，特别是炎性或变应性病症。根据本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、支气管高反应性、重建或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内在的(非过敏性)哮喘和外在的(过敏性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、锻炼诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后导致的哮喘。应该理解哮喘的治疗包括年龄小于4或5岁，呈现喘鸣症状并且诊断或可诊断为“气喘性婴儿”的个体的治疗，“气喘性婴儿”已被确定为主要与医学有关的患者类别，并且现在通常鉴定为初期或早期的哮喘。(为了方便，将该类特殊的哮喘病症称为“气喘性婴儿综合征”。)在哮喘的治疗中，预防的有效性将通过有症状发作，如急性哮喘或支气管收缩发作分频率或严重性的降低，肺功能的改善或改善的气道高反应性来证实。它也可进一步通过对其他的、症状性治疗要求的降低而证实，即当症状出现时进行治疗，或限制症状发作，或使症状发作中途失败，例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张。有“晨降”(morning dipping)倾向的个体中哮喘预防的益处特别明显。“晨降”是公认的哮喘综合征，对于高百分比的哮喘患者来说是常见的，其以哮喘发作为特征，例如在约早上4至6点，即在通常与任何先前施用的症状性哮喘治疗药一般较远的时间。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难、肺气肿、以及由于其他药物治疗特别是其他吸入的药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明也适用于任何种类或起源的支气管炎的治疗，包括急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺(炎性、通常职业性的肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性，通过反复吸入尘埃而引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟末沉着病和棉尘肺。
关于它们的抗炎活性，特别地关于嗜酸性粒细胞活化的抑制，本发明的活性剂可用于治疗嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸粒细胞增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞有关的疾病(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)包括嗜酸粒细胞增多症，因为它影响气道和/或肺，以及例如，勒夫勒综合征之后或者伴随的嗜酸性粒细胞有关的气道病症、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生性(特别是后生生物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸性粒细胞肉芽肿以及药物反应引起的影响气道的与嗜酸性粒细胞有关的病症。
本发明的活性剂还可用于治疗皮肤的炎症性或变应性病症，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、风疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解、和皮肤的其他炎症性或变应性病症。
本发明的活性剂也可用于其他疾病或病症的治疗，特别是具有炎症成分的疾病或病症，例如，眼的疾病和病症的治疗，如结膜炎、干燥性角结膜炎、和春季结膜炎、影响鼻子的疾病，包括变应性鼻炎，和其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病因的炎性疾病，包括自身免疫血液学疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、sclerodoma、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发硬化、原发性胆汁性肝硬化、糖尿病、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前部的和后部的)、干燥性角结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，如包括特发性肾病综合征或微小改变肾病)。
可用本发明活性剂治疗的通过腺苷A2b受体介导的其他疾病或病症包括腹泻性疾病、缺血性/再灌注损伤或视网膜病变，如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱导的视网膜病变。
本发明活性剂在抑制炎性病症，例如在炎症性气道疾病中的有效性，可通过在动物模型，例如在气道炎症或其他炎性病症的小鼠或大鼠模型中得到证实，例如Szarka等人在J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人在Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人在J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；Cernadas等人(1999)在Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8；和Fozard等人(2002)在European Journalof Pharmacological 438，183-188中所描述的那样。
本发明的活性剂作为共同治疗的药物，用于与其他的药物物质，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质组合，特别是用于治疗如上文提及的阻塞性或炎性气道疾病，例如作为此类药物治疗活性的增效剂，或作为降低此类药物所要求的剂量或潜在副作用的手段。本发明的活性剂也可在固定的药物组合物中与其他的药物物质混合，或单独地在其他药物物质之前、同时或之后施用。
因此本发明包括本发明的活性剂与如前述的抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质的组合，所述的本发明活性剂和所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药包括甾体，尤其是糖皮质激素如布地奈德、beclamethasone dipropionate、丙酸氟地松、环缩松或糠酸毛他松、或描述于WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的甾体)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中的甾体；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如描述于DE 10261874、WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248中的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(cilomilast)(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirau Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、以及描述于WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805中的那些；以及如WO 98/28319、WO 99/67265和WO 01/094368中所描述的腺苷A2A受体激动剂。
适宜的支气管扩张药包括a)抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、tiotropium盐和CHF 4226(Chiesi)、和格隆溴铵，也包括描述于EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中的那些；和b)β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇、硫酸奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗、carmoterol和其可药用盐，以及WO 0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，此处引用其文件作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式的化合物 和其可药用盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，和EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO04/80964中的化合物。
适宜的双重作用支气管扩张药包括双重的β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，如在US 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中所公开的那些。
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、loratidine、desloratidine、苯海拉明和盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮司丁、依巴斯汀、依匹那丁、咪唑斯汀和tefenadine以及公开于JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中的那些。
本发明活性剂与抗炎药的其他有用的组合为与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)，以及描述于US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873的CCR-5拮抗剂。
根据前述，本发明也提供了治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症，例如炎症性或变应性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括对需要治疗的个体，特别是人类个体施用有效量的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。另一方面，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其用于生产治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物。
本发明的活性剂可以任何适宜的途径施用，如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，例如用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病；肠胃外施用，例如静脉内施用；通过吸入施用，例如用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病；鼻内施用，例如用于治疗变应性鼻炎；局部施用于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；直肠施用，例如用于治疗炎性肠病。
在另一方面，本发明提供了包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物的药物组合物，任选伴有可药用稀释剂或载体。该组合物可含有如上所述的共同治疗剂，如抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质。此类组合物可使用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦领域已知的技术进行制备。所以口服剂型可包括片剂和胶囊剂。局部施用的制剂可采用乳膏、软膏剂、凝胶剂或经皮递送系统如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包含气雾剂或其他可雾化的制剂或干粉制剂。
在实践本发明中采用的本发明活性剂的剂量当然取决于例如治疗的具体病症、期望的效果和施用方式而变化。通常，适宜的口服施用日剂量在0.1至10mg/kg数量级上。
本发明通过下列的实施例进行说明。
实施例1-12下表显示了式I的化合物，其也为下式化合物 在下文描述制备方法。该表也显示质谱数据。实施例以游离形式存在。
实施例13-16下表显示了式I的化合物，其也为下式化合物，
在下文描述制备方法。该表也显示了质谱数据。除了实施例16以三氟乙酸盐形式存在外，实施例以游离形式存在。
3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备在氮气下将3-氰基苯甲酸(7.00g，47.6mmol)溶于THF(50ml)中，并加入N，N’-羰基二咪唑(7.95g，49.0mmol)。在回流下搅拌混合物25分钟，然后冷却并加入盐酸二甲基羟胺(4.78g，49.0mmol)。混合物在回流下加热5小时，然后在室温下静置18h。将反应混合物加至水中(200ml)。水性混合物用乙醚萃取两次，合并的醚相用饱和碳酸钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并浓缩至无色的可流动油状物。MS在191处(APCI)MH+。
式IX化合物的制备3-(哒嗪-4-基-乙酰基)-苯甲腈将二异丙胺(4.08ml，29.0mmol)在无水THF(35ml)中的溶液冷却至-70℃，并逐滴加入在己烷(18.1ml，29.0mmol)中的1.6M BuLi。然后移去冷浴，温热混合物至0℃。将溶液重新冷冻至-70℃，并逐滴加入4-甲基哒嗪(2.5g，26.6mmol)，并将溶液在-70℃搅拌1.75h。将无水四氢呋喃(10ml)中的3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.06g，26.6mmol)逐滴加入到获得的棕色溶液中。该溶液在-70℃搅拌1h，然后温热至-30℃。在1h后混合物温热至室温。将饱和氯化铵水溶液(20ml)加至反应物中，并通过蒸发除去溶剂而产生黄色固体，其用碳酸氢钠水溶液、水，然后用乙酸乙酯洗涤。获得黄色固体的产物，m.p.142-144℃。MS(MH+)224。
3-(嘧啶-4-基-乙酰基)-苯甲腈将二异丙胺(4.1ml，29.3mmol)在无水THF(40ml)中的溶液冷却至-60℃，并逐滴加入在己烷(16.6ml，26.6mmol)中的1.6M BuLi。温热混合物至20℃。将溶液重新冷冻至-60℃，逐滴加入4-甲基嘧啶(2.5g，26.6mmol)，并将溶液在-60℃搅拌1h。将无水四氢呋喃(10ml)中的3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.05g，26.6mmol)逐滴加入到获得的溶液中。将该溶液在-60℃搅拌1h，然后温热至室温。在18小时后，向反应混合物中加入水，通过蒸发除去溶剂得到固体。将水加入到团块中，滤出获得的固体，并用水洗涤。获得的产物是固体，MS(APCI，MH+)224。
以类似的方式制备下列化合物3-[(6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酰基]-苯甲腈，MS(MH+)238.13-[(6-二甲基氨基-哒嗪-4-基)-乙酰基]-苯甲腈，MS(MH+)267.3式VIII化合物的制备3-(2-氨基-5-嘧啶-4-基-噻唑-4-基)-苯甲腈3-(嘧啶-4-基-乙酰基)-苯甲腈(1.00g，4.48mmol)溶解于无水二烷(20ml)中，并逐滴加入溴(0.23ml，4.48mmol)。搅拌混合物30分钟，然后在30℃真空蒸发溶剂，产生胶状物。将残留物溶解于无水乙醇(11.5ml)中。将硫脲(0.188g，2.17mmol)加入到7ml该溶液中，然后温和回流加热混合物6小时。冷却反应混合物后，滤出固体，并用乙醇洗涤。然后将该固体混悬在水中并逐滴加入氨水。滤出获得的固体，用水洗涤并干燥。MS(MH+)280.1。
以类似的方式制备下列化合物3-[2-氨基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯甲腈，MS(MH+)294.43-(2-氨基-5-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-苯甲腈，MS(MH+)280.3具体实施例的制备N-[4-(3-氰基-苯基)-5-嘧啶-4-基-噻唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(实施例11)
将3-(2-氨基-5-嘧啶-4-基-噻唑-4-基)-苯甲腈(90mg，0.32mmol)混悬于吡啶(0.75ml)中，并加入3-甲氧基苯甲酰氯(165mg，0.96mmol)。形成沉淀物。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物中加入过量的水，收集获得的固体，用水洗涤并干燥。干燥的固体用热乙醇研磨，产生灰白粉末。m.p.255-256℃，MS(APCI MH+)414。实施例10和13用类似的方法制备。
3-[2-(吡嗪-2-基氨基)-5-嘧啶-4-基-噻唑-4-基]-苯甲腈(实施例12)将3-(嘧啶-4-基-乙酰基)-苯甲腈(1.00g，4.48mmol)溶解于无水二烷(11ml)中并逐滴加入溴(0.23ml，4.48mmol)。搅拌混合物30分钟，然后在30℃真空蒸发溶剂以得到固体，将残留物溶解于无水乙醇(10.5ml)中。将吡嗪-2-基-硫脲(108mg，0.70mmol)加入至1.5ml该溶液中，加热混合物至70℃并维持16小时。用水稀释粗反应混合物，并收集产生的固体，用乙醇洗涤。将该固体混悬于水中并加入氨水至pH9。10分钟后，通过过滤收集产生的固体，并用乙醇/乙酸乙酯混合物洗涤。在70℃真空干燥固体，得到粉末。m.p.＞280℃，MS(APCI)MH+和MH-分别为358和356。实施例1至9类似地制备。
4-[4-(3-氰基-苯基)-5-哒嗪-4-基-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸(实施例15)将3-(哒嗪-4-基-乙酰基)-苯甲腈(1.55g，6.94mmol)在10-15℃溶解于无水二烷(20ml)中并逐滴加入溴(0.35ml，6.9mmol)。搅拌混合物45分钟，获得的固体溶解于甲醇，室温下真空蒸发溶剂得到胶状物。将残留物溶解于无水二甲基甲酰胺(12ml)。将4-羧基苯基硫脲(0.496g，2.5mmol)加入到4ml该溶液中，加热混合物至70℃并维持20小时。冷却反应混合物，在真空下除去溶剂。残留物用乙酸乙酯研磨，然后加入氨溶液。滤出产生的固体，用水洗涤并干燥以产生固体，m.p.＞275℃。MS(MH+)400.4。实施例14和16类似地制备。
权利要求
1.游离或盐形式的式I化合物 其中Ar为被一个或多个选自卤素、氰基和C1-C8卤烷基、或萘基的取代基所取代的苯基，R1为氢，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羧基、C1-C8烷氧基羰基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，R2为氢、C1-C8烷基、酰基或-CON(R3)R4，R3和R4各自独立为氢或C1-C8烷基、或与它们所连接的氮原子一起表示5元或6元杂环基团，且Y为任选被至少一个C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基或酰氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar为任选被卤素或氰基取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为任选被氰基、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为一价的6元N杂环基团。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中R2为氢、C1-C4烷基羰基、5元杂环羰基，或其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基所取代的苯基羰基。
5.根据权利要求1至4的任何一项的化合物，其中Y是式IV的基团 其中R5和R6各自为氢，且R7为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷硫基，或Y为式V的基团 其中R9和R10各自为氢，且R8为氢或二(C1-C4烷基)氨基。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar为被卤素或氰基所取代的苯基，R1为氢，任选被氰基、卤素、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为一价的6元N-杂环基团，R2为氢、C1-C4烷基羰基、5元杂环羰基或其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基所取代的苯基羰基，且Y为任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar为被氰基在所示的噻唑环的间位取代的苯基，R1为氢、被氰基、氟、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为具有一个或两个环氮原子的6元N-杂环，任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。R2为氢、C1-C4烷基羰基、呋喃羰基或C1-C4烷氧基苯基羰基，且Y为权利要求5所定义的式IV或V的基团。
8.根据权利要求1的化合物，其基本上如实施例1-16中的任何一个所描述。
9.根据前面权利要求的任何一项的化合物，其与抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质组合，所述的化合物和所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。
10.根据权利要求1至9的任何一项的化合物作为药物的用途。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至9的任何一项的化合物，以及任选地可药用稀释剂或载体。
12.根据权利要求1至9的任何一项的化合物的用途，用于生产治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症的药物。
13.根据权利要求1至9的任何一项的化合物的用途，用于生产治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物。
14.制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，其包括(i)(A)对于其中R1为任选取代的苯基或5或6元杂环基团的式I化合物的制备，将盐形式的并且其中Ar和Y如权利要求1所定义并且X是卤素的式VI化合物 与式VII化合物反应 其中R1为任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，且R2为氢或C1-C8烷基或(B)对于其中R2为酰基或-CON(R3)R4的式I化合物的制备，将其中Ar、R1和Y如前所定义的式VIII的化合物 分别与羧酸的酰化衍生物反应，或与式Cl-CON(R3)R4的化合物反应，其中R3和R4如权利要求1所定义，并(ii)回收游离形式或盐形式的所得式I化合物。
全文摘要
游离或盐形式的式I化合物，其中Ar为被一个或多个选自卤素、氰基和C
文档编号A61K31/501GK1910178SQ200580002688
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月20日 优先权日2004年1月21日
发明者N·J·普雷斯, R·J·泰勒 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及有机化合物、它们的制备和它们作为药物的用途。
在一个方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物， 其中Ar为被一个或多个选自卤素、氰基和C1-C8卤烷基、或萘基的取代基所取代的苯基，R1为氢，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羧基、C1-C8烷氧羰基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，R2为氢、C1-C8烷基、酰基或-CON(R3)R4，R3和R4各自独立为氢或C1-C8烷基、或共同与它们所连接的氮原子表示5元或6元杂环基团，且Y为任选被至少一个C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基或酰氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
说明书中所用的术语具有下列的含义本文所用的“C1-C8烷基”表示直链或支链的C1-C8烷基，其可为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基、或直链或支链的辛基。优选地，C1-C8烷基为C1-C4烷基。
本文所用的“C1-C8烷氧基”表示直链或支链的C1-C8烷氧基，其可为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚氧基、或直链或支链的辛氧基。优选地，C1-C8烷氧基为C1-C4烷氧基。
本文所用的“C1-C8烷硫基”表示直链或支链的C1-C8烷硫基，其可为例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、直链或支链的戊硫基、直链或支链的己硫基、直链或支链的庚硫基、或直链或支链的辛硫基。优选地，C1-C8烷硫基为C1-C4烷硫基。
本文所用的“二(C1-C8烷基)氨基”表示被如前所定义的两个C1-C8烷基基团所取代的氨基，所述两个C1-C8烷基基团可以相同或不同。优选地，二(C1-C8烷基)氨基为二(C1-C4烷基)氨基。
本文所用的“C1-C8卤烷基”表示被如前所定义的一个或多个卤原子，优选一个、两个或三个卤原子，优选氟或氯原子所取代的C1-C8烷基。优选地C1-C8卤烷基是被一个、两个或三个氟或氯原子所取代的C1-C4烷基。
本文所用的“C1-C8烷氧基-C1-C8烷基”表示被如前所定义的C1-C8烷氧基所取代的如前所定义的C1-C8烷基。
本文所用的“C1-C8烷基羰基”、“C1-C8卤烷基羰基”和“C1-C8烷氧基羰基”表示分别通过碳原子与羰基基团相连的如前所定义的C1-C8烷基、C1-C8卤烷基或C1-C8烷氧基。
本文所用的“酰基”表示烷基羰基，例如C1-C8烷基羰基，其中C1-C8烷基可以是上文提及的C1-C8烷基中的一个，任选被一个或多个卤原子所取代；环烷基羰基，例如C3-C8环烷基羰基，其中C3-C8环烷基可为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5或6元的杂环羰基，其在环中具有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃羰基或吡啶羰基；芳基羰基如C6-C10芳基羰基如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如C6至C10芳基-C1-C4烷基羰基，如苯甲基羰基或苯乙基羰基。
本文所用的“酸基”表示烷基羰氧基，例如C1-C8烷基羰氧基，其中C1-C8烷基可以是上文提及的C1-C8烷基中的一个，其任选被一个或多个卤原子所取代；环烷基羰基氧基，例如C3-C8环烷基羰基氧基，其中C3-C8环烷基可为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5或6元的杂环羰基氧基，其在环中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，例如呋喃基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基氧基如C6-C10芳基羰基氧基如苯甲酰氧基；或芳烷基羰基氧基，例如C6至C10芳基-C1-C4烷基羰基氧基，如苯甲基羰基氧基或苯乙基羰基氧基。优选酸基为C1-C4烷基羰基氧基。
本文所用的“酰氨基”表示被如上所定义的酰基所取代的氨基。它优选为C1-C4烷基羰基氨基。
本文所用的“卤素”可为氟、氯、溴或碘；优选它是氟或氯。
Ar可以是例如被一个或多个取代基，例如，一个、两个或三个选自卤素、氰基和C1-C8-卤烷基、或萘基的取代基所取代的苯基。Ar优选为被卤素或氰基所取代的苯基，优选在所指出的噻唑环的间位或对位取代。
R1可以是例如，氢、任选被卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷基羰基氧基取代的苯基，或含有一个、两个或三个选自氮、氧、和硫的环杂原子的一价5元或6元杂环基团，如任选被选自C1-C8-烷基、羟基或C1-C8烷氧基所取代的吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基、氧代吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、吡喃基、噻吩基或噻唑基。优选地R1为任选被氰基、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或一价6元N杂环基团，特别是吡啶基、C1-C4烷基吡啶基、C1-C4烷氧基吡啶基或吡嗪基。
R2可以是例如氢、C1-C8-烷基、甲酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-卤烷基羰基、C3-C8-环烷基羰基、苯基部分任选被卤素、氰基、羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基所取代的苯基羰基、杂环基为5元或6元环并含有一个或多个，优选一个或两个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环羰基、或-CON(R3)R4基。R2优选为氢、C1-C4-烷基羰基、5元的杂环羰基，特别是呋喃基羰基、或苯基羰基，其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基，特别是C1-C4烷氧基苯基羰基所取代。
如果存在，R3和R4可以各自独立地为例如氢或C1-C4烷基，或共同与它们连接的氮原子表示5元杂环基团，如吡咯基或吡咯烷基或6元杂环基团，如吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。如果存在，优选R3和R4各自为C1-C8烷基，特别是甲基，或共同与它们连接的氮原子表示6元杂环基团，特别是吡啶基。
Y可以是例如式II的嘧啶基 其中R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氨基、二(C1-C8烷氨基或酰氨基，或Y可以为式III的基团 其中R8、R9和R10各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氨基、二(C1-C8烷基)氨基或酰氨基。
优选Y是式IV的基团 其中R5和R6各自为氢且R7为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基，或Y为式V的基团 其中R9和R10各自为氢，并且R8为氢或二(C1-C4烷基)氨基。优选的游离形式或盐形式的式I化合物为这些化合物，其中Ar为被卤素或氰基所取代的苯基，
R1为氢，任选被氰基、卤素、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为一价的6元氮杂环基团，R2为氢、C1-C4烷基羰基、5元杂环羰基或其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基所取代的苯基羰基，且Y为任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
更优选的游离形式或盐形式的式I化合物为这些化合物，其中Ar为被氰基在所示的噻唑环的间位取代的苯基，R1为氢、被氰基、氟、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为具有一个或两个环氮原子的6元N-杂环，其任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
R2为氢、C1-C4烷基羰基、呋喃羰基或C1-C4烷氧苯基羰基，且Y为如上所定义的式IV或V的基团。
特别优选的式I具体化合物为描述于下文实施例的化合物。
式I代表的许多化合物可以形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸的加成盐，例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的加成盐；以及有机酸，例如脂肪族的单羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二羧酸如马来酸或琥珀酸、芳族羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟基酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸的加成盐。这些盐可通过已知的盐形成方法从式I化合物制得。
式I化合物可包含酸性的基团如羧基，可与碱，特别是如本领域熟知的可药用碱形成盐；适宜的这样的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱如乙醇胺、苯甲胺或吡啶形成的盐。这些盐可通过已知的盐形成方法从式I化合物制得。
在另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物的制备方法，其包括(i)(A)对于其中R1为任选被取代的苯基或5或6元杂环基团的式I化合物的制备，将盐形式的其中Ar和Y如前所定义并且X是卤素，优选溴的式VI的化合物， 如其氢卤酸盐，与式VII化合物反应 其中R1为任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，且R2为氢或C1-C8烷基或(B)对于其中R2为酰基或-CON(R3)R4的式I化合物的制备，将其中Ar、R1和Y如前所定义的式VIII的化合物 分别与羧酸的酰化衍生物，例如与其酸酐或酰氯反应，或与式Cl-CON(R3)R4)的化合物反应，其中R3和R4如上所定义，且(ii)回收所得游离形式或盐形式的式I化合物。
方法变型(A)可在有机溶剂中进行，例如在醇中，如乙醇中进行。适宜的反应温度为升高的温度，例如从50℃到溶剂的回流温度。
方法变型(B)可使用胺与酰化剂反应的已知方法进行。
式VI的化合物可通过式IX的化合物与卤素X2，优选与溴反应而制备，
其中Ar和Y如前所定义。该卤化反应可使用酮的α卤化反应的已知方法实现。方便地，式VI的化合物没有被分离出来而是直接与式VII的化合物反应而得到式I化合物。
式VII的化合物为硫脲类，其或者已知或者可通过已知的方法获得。例如它们可以通过式X的化合物 其中R1和R2如上所定义，与异硫氰酸苯甲酰酯反应并水解获得的产品，例如与NaOH水溶液反应，使得卤素取代苯甲酰基来制备。与异硫氰酸苯甲酰酯的反应可在有机溶剂，例如醇类如乙醇中进行。适宜的反应温度为从室温至该溶剂的回流温度，适宜地为35-45℃。水解反应在升高的温度下实现，例如70℃至回流温度，适宜地在回流温度下实现。
嘧啶、哒嗪和烷基取代的嘧啶和哒嗪是已知的化合物，其可购得或可通过已知的方法而制得。式VIII的化合物可通过如上述方法变型(A)制得。
式IX的化合物可通过式XI的化合物与式MCH2Y的嘧啶或哒嗪的碱金属衍生物反应而制得， 其中M为碱金属，优选锂或钠，并且Y如上所定义，CH2M基团优选连接在嘧啶基或哒嗪基的4位，例如使用如下在实施例中所述的方法。式X和XI的化合物是已知的或可通过已知的方法获得。例如，式XI的化合物可通过如下实施例描述的方法制备。
式I化合物和它们的可药用盐可用作药物。尤其是它们呈现对腺苷A2b受体活化的抑制，即它们可作为A2b受体的拮抗剂。此外，通常它们对A2b受体活化的选择性抑制超过对腺苷A1和A2a受体的抑制。它们的抑制性质可在下列的试验步骤中得到证实腺苷A2b受体报道基因测定a)中国仓鼠卵巢(CHO)A2b细胞系的培养用表达萤光素酶的报道质粒(pCRE-LUC)和带有人腺苷A2b受体受体结构基因的质粒(pA2bRCV)转染的CHO细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中在37℃、5％CO2和100％湿度下进行常规培养，DMEM中补充有10％v/v的胎牛血清(FCS)、2mM的L-谷氨酰胺、0.4mg/ml的L-脯氨酸、1nM的亚硒酸钠、0.5mg/ml的潮霉素B和1mg/ml的遗传霉素。细胞生长汇合4-5天。获得的细胞使用胰蛋白酶/EDTA进行传代，以1∶5分裂培养。
b)用于测定的细胞的制备在测定之前，将CHO-A2b细胞接种在白色96孔View Plate组织培养板(Packard)上，密度为每孔50μl DMEM中50,000个细胞，该板在37℃、5％CO2和100％湿度下孵育。
c)参比和受试化合物的制备制备参比化合物、Xanthine Amine Cogener(XAC)、和受试化合物在二甲亚砜(DMSO)中的10mM溶液。用DMSO进一步稀释该溶液至100μM，然后稀释至10μM，并用测定缓冲液(补充有10μM咯利普兰和10U/ml腺苷脱氨酶(ADA)的不含酚红的DMEM组织培养基)最终稀释至250nM或2.5μM。将获得的溶液(40μl)加入适当孔中的细胞，每孔的最终浓度为100nM或1μM，将板在37℃、5％CO2和100％湿度下孵育。
d)萤光素酶报道基因测定制备腺苷A2b激动剂5’-N-乙基酰胺基腺苷(NECA)在DMSO中的10nM溶液，然后用测定缓冲液稀释至100μM。用测定缓冲液对该溶液进行连续的稀释，以得到系列的从100至0.01μM的NECA浓度相差10倍的溶液。将获得的NECA溶液的10μl加入到如上所述制备的CHO-A2b和参比化合物或受试化合物的混合物(预孵育30分钟)中，最终的浓度为10至0.0005μM每孔。在37℃、5％CO2和100％的湿度下孵育细胞3小时以诱导cAMP的释放，其然后与cAMP结合蛋白(CBP)结合，并且所得复合体与报道质粒相互作用以表达萤光素酶。将来自Promega的萤光素酶测定底物100μl的Steady-Glo加入到所有的孔中以溶解细胞，并产生与生成的萤光素酶的量成比例的荧光。在Topcount NXT微量反应板闪烁计数器(exPackard)的荧光程序上进行读数之前，该板应保持至少5分钟。使用Activitybase软件从荧光数据中绘制出浓度-反应曲线，从曲线在特定浓度下的位移计算出测定条件下拮抗剂的KB值(KB＝[拮抗剂]/(浓度比率-1))。
下列实施例的化合物在报道基因测定中具有低于100nM的KB值。例如，实施例4、6、9、12和16中的KB值分别为38、29、6、2和50nM。
关于腺苷A2b受体活化的抑制，游离形式或可药用盐形式的式I化合物，在下文中备选称为本发明的活性剂，可用于治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症，特别是炎性或变应性病症。根据本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、支气管高反应性、重建或疾病进展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内在的(非过敏性)哮喘和外在的(过敏性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、锻炼诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后导致的哮喘。应该理解哮喘的治疗包括年龄小于4或5岁，呈现喘鸣症状并且诊断或可诊断为“气喘性婴儿”的个体的治疗，“气喘性婴儿”已被确定为主要与医学有关的患者类别，并且现在通常鉴定为初期或早期的哮喘。(为了方便，将该类特殊的哮喘病症称为“气喘性婴儿综合征”。)在哮喘的治疗中，预防的有效性将通过有症状发作，如急性哮喘或支气管收缩发作分频率或严重性的降低，肺功能的改善或改善的气道高反应性来证实。它也可进一步通过对其他的、症状性治疗要求的降低而证实，即当症状出现时进行治疗，或限制症状发作，或使症状发作中途失败，例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张。有“晨降”(morning dipping)倾向的个体中哮喘预防的益处特别明显。“晨降”是公认的哮喘综合征，对于高百分比的哮喘患者来说是常见的，其以哮喘发作为特征，例如在约早上4至6点，即在通常与任何先前施用的症状性哮喘治疗药一般较远的时间。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难、肺气肿、以及由于其他药物治疗特别是其他吸入的药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明也适用于任何种类或起源的支气管炎的治疗，包括急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺(炎性、通常职业性的肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性，通过反复吸入尘埃而引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟末沉着病和棉尘肺。
关于它们的抗炎活性，特别地关于嗜酸性粒细胞活化的抑制，本发明的活性剂可用于治疗嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸粒细胞增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞有关的疾病(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)包括嗜酸粒细胞增多症，因为它影响气道和/或肺，以及例如，勒夫勒综合征之后或者伴随的嗜酸性粒细胞有关的气道病症、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生性(特别是后生生物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸性粒细胞肉芽肿以及药物反应引起的影响气道的与嗜酸性粒细胞有关的病症。
本发明的活性剂还可用于治疗皮肤的炎症性或变应性病症，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、风疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解、和皮肤的其他炎症性或变应性病症。
本发明的活性剂也可用于其他疾病或病症的治疗，特别是具有炎症成分的疾病或病症，例如，眼的疾病和病症的治疗，如结膜炎、干燥性角结膜炎、和春季结膜炎、影响鼻子的疾病，包括变应性鼻炎，和其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病因的炎性疾病，包括自身免疫血液学疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、sclerodoma、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发硬化、原发性胆汁性肝硬化、糖尿病、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前部的和后部的)、干燥性角结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，如包括特发性肾病综合征或微小改变肾病)。
可用本发明活性剂治疗的通过腺苷A2b受体介导的其他疾病或病症包括腹泻性疾病、缺血性/再灌注损伤或视网膜病变，如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱导的视网膜病变。
本发明活性剂在抑制炎性病症，例如在炎症性气道疾病中的有效性，可通过在动物模型，例如在气道炎症或其他炎性病症的小鼠或大鼠模型中得到证实，例如Szarka等人在J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人在Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人在J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；Cernadas等人(1999)在Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8；和Fozard等人(2002)在European Journalof Pharmacological 438，183-188中所描述的那样。
本发明的活性剂作为共同治疗的药物，用于与其他的药物物质，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质组合，特别是用于治疗如上文提及的阻塞性或炎性气道疾病，例如作为此类药物治疗活性的增效剂，或作为降低此类药物所要求的剂量或潜在副作用的手段。本发明的活性剂也可在固定的药物组合物中与其他的药物物质混合，或单独地在其他药物物质之前、同时或之后施用。
因此本发明包括本发明的活性剂与如前述的抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质的组合，所述的本发明活性剂和所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药包括甾体，尤其是糖皮质激素如布地奈德、beclamethasone dipropionate、丙酸氟地松、环缩松或糠酸毛他松、或描述于WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的甾体)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中的甾体；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如描述于DE 10261874、WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248中的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(cilomilast)(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirau Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、以及描述于WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805中的那些；以及如WO 98/28319、WO 99/67265和WO 01/094368中所描述的腺苷A2A受体激动剂。
适宜的支气管扩张药包括a)抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、tiotropium盐和CHF 4226(Chiesi)、和格隆溴铵，也包括描述于EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中的那些；和b)β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇、硫酸奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗、carmoterol和其可药用盐，以及WO 0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，此处引用其文件作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式的化合物 和其可药用盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，和EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO04/80964中的化合物。
适宜的双重作用支气管扩张药包括双重的β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，如在US 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中所公开的那些。
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、loratidine、desloratidine、苯海拉明和盐酸非索那丁、activastine、阿司咪唑、氮司丁、依巴斯汀、依匹那丁、咪唑斯汀和tefenadine以及公开于JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中的那些。
本发明活性剂与抗炎药的其他有用的组合为与趋化因子受体拮抗剂的组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)，以及描述于US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873的CCR-5拮抗剂。
根据前述，本发明也提供了治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症，例如炎症性或变应性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括对需要治疗的个体，特别是人类个体施用有效量的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。另一方面，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其用于生产治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物。
本发明的活性剂可以任何适宜的途径施用，如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，例如用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病；肠胃外施用，例如静脉内施用；通过吸入施用，例如用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病；鼻内施用，例如用于治疗变应性鼻炎；局部施用于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；直肠施用，例如用于治疗炎性肠病。
在另一方面，本发明提供了包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物的药物组合物，任选伴有可药用稀释剂或载体。该组合物可含有如上所述的共同治疗剂，如抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质。此类组合物可使用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦领域已知的技术进行制备。所以口服剂型可包括片剂和胶囊剂。局部施用的制剂可采用乳膏、软膏剂、凝胶剂或经皮递送系统如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包含气雾剂或其他可雾化的制剂或干粉制剂。
在实践本发明中采用的本发明活性剂的剂量当然取决于例如治疗的具体病症、期望的效果和施用方式而变化。通常，适宜的口服施用日剂量在0.1至10mg/kg数量级上。
本发明通过下列的实施例进行说明。
实施例1-12下表显示了式I的化合物，其也为下式化合物 在下文描述制备方法。该表也显示质谱数据。实施例以游离形式存在。
实施例13-16下表显示了式I的化合物，其也为下式化合物，
在下文描述制备方法。该表也显示了质谱数据。除了实施例16以三氟乙酸盐形式存在外，实施例以游离形式存在。
3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备在氮气下将3-氰基苯甲酸(7.00g，47.6mmol)溶于THF(50ml)中，并加入N，N’-羰基二咪唑(7.95g，49.0mmol)。在回流下搅拌混合物25分钟，然后冷却并加入盐酸二甲基羟胺(4.78g，49.0mmol)。混合物在回流下加热5小时，然后在室温下静置18h。将反应混合物加至水中(200ml)。水性混合物用乙醚萃取两次，合并的醚相用饱和碳酸钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并浓缩至无色的可流动油状物。MS在191处(APCI)MH+。
式IX化合物的制备3-(哒嗪-4-基-乙酰基)-苯甲腈将二异丙胺(4.08ml，29.0mmol)在无水THF(35ml)中的溶液冷却至-70℃，并逐滴加入在己烷(18.1ml，29.0mmol)中的1.6M BuLi。然后移去冷浴，温热混合物至0℃。将溶液重新冷冻至-70℃，并逐滴加入4-甲基哒嗪(2.5g，26.6mmol)，并将溶液在-70℃搅拌1.75h。将无水四氢呋喃(10ml)中的3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.06g，26.6mmol)逐滴加入到获得的棕色溶液中。该溶液在-70℃搅拌1h，然后温热至-30℃。在1h后混合物温热至室温。将饱和氯化铵水溶液(20ml)加至反应物中，并通过蒸发除去溶剂而产生黄色固体，其用碳酸氢钠水溶液、水，然后用乙酸乙酯洗涤。获得黄色固体的产物，m.p.142-144℃。MS(MH+)224。
3-(嘧啶-4-基-乙酰基)-苯甲腈将二异丙胺(4.1ml，29.3mmol)在无水THF(40ml)中的溶液冷却至-60℃，并逐滴加入在己烷(16.6ml，26.6mmol)中的1.6M BuLi。温热混合物至20℃。将溶液重新冷冻至-60℃，逐滴加入4-甲基嘧啶(2.5g，26.6mmol)，并将溶液在-60℃搅拌1h。将无水四氢呋喃(10ml)中的3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5.05g，26.6mmol)逐滴加入到获得的溶液中。将该溶液在-60℃搅拌1h，然后温热至室温。在18小时后，向反应混合物中加入水，通过蒸发除去溶剂得到固体。将水加入到团块中，滤出获得的固体，并用水洗涤。获得的产物是固体，MS(APCI，MH+)224。
以类似的方式制备下列化合物3-[(6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酰基]-苯甲腈，MS(MH+)238.13-[(6-二甲基氨基-哒嗪-4-基)-乙酰基]-苯甲腈，MS(MH+)267.3式VIII化合物的制备3-(2-氨基-5-嘧啶-4-基-噻唑-4-基)-苯甲腈3-(嘧啶-4-基-乙酰基)-苯甲腈(1.00g，4.48mmol)溶解于无水二烷(20ml)中，并逐滴加入溴(0.23ml，4.48mmol)。搅拌混合物30分钟，然后在30℃真空蒸发溶剂，产生胶状物。将残留物溶解于无水乙醇(11.5ml)中。将硫脲(0.188g，2.17mmol)加入到7ml该溶液中，然后温和回流加热混合物6小时。冷却反应混合物后，滤出固体，并用乙醇洗涤。然后将该固体混悬在水中并逐滴加入氨水。滤出获得的固体，用水洗涤并干燥。MS(MH+)280.1。
以类似的方式制备下列化合物3-[2-氨基-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯甲腈，MS(MH+)294.43-(2-氨基-5-哒嗪-4-基-噻唑-4-基)-苯甲腈，MS(MH+)280.3具体实施例的制备N-[4-(3-氰基-苯基)-5-嘧啶-4-基-噻唑-2-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(实施例11)
将3-(2-氨基-5-嘧啶-4-基-噻唑-4-基)-苯甲腈(90mg，0.32mmol)混悬于吡啶(0.75ml)中，并加入3-甲氧基苯甲酰氯(165mg，0.96mmol)。形成沉淀物。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物中加入过量的水，收集获得的固体，用水洗涤并干燥。干燥的固体用热乙醇研磨，产生灰白粉末。m.p.255-256℃，MS(APCI MH+)414。实施例10和13用类似的方法制备。
3-[2-(吡嗪-2-基氨基)-5-嘧啶-4-基-噻唑-4-基]-苯甲腈(实施例12)将3-(嘧啶-4-基-乙酰基)-苯甲腈(1.00g，4.48mmol)溶解于无水二烷(11ml)中并逐滴加入溴(0.23ml，4.48mmol)。搅拌混合物30分钟，然后在30℃真空蒸发溶剂以得到固体，将残留物溶解于无水乙醇(10.5ml)中。将吡嗪-2-基-硫脲(108mg，0.70mmol)加入至1.5ml该溶液中，加热混合物至70℃并维持16小时。用水稀释粗反应混合物，并收集产生的固体，用乙醇洗涤。将该固体混悬于水中并加入氨水至pH9。10分钟后，通过过滤收集产生的固体，并用乙醇/乙酸乙酯混合物洗涤。在70℃真空干燥固体，得到粉末。m.p.＞280℃，MS(APCI)MH+和MH-分别为358和356。实施例1至9类似地制备。
4-[4-(3-氰基-苯基)-5-哒嗪-4-基-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸(实施例15)将3-(哒嗪-4-基-乙酰基)-苯甲腈(1.55g，6.94mmol)在10-15℃溶解于无水二烷(20ml)中并逐滴加入溴(0.35ml，6.9mmol)。搅拌混合物45分钟，获得的固体溶解于甲醇，室温下真空蒸发溶剂得到胶状物。将残留物溶解于无水二甲基甲酰胺(12ml)。将4-羧基苯基硫脲(0.496g，2.5mmol)加入到4ml该溶液中，加热混合物至70℃并维持20小时。冷却反应混合物，在真空下除去溶剂。残留物用乙酸乙酯研磨，然后加入氨溶液。滤出产生的固体，用水洗涤并干燥以产生固体，m.p.＞275℃。MS(MH+)400.4。实施例14和16类似地制备。
权利要求
1.游离或盐形式的式I化合物 其中Ar为被一个或多个选自卤素、氰基和C1-C8卤烷基、或萘基的取代基所取代的苯基，R1为氢，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羧基、C1-C8烷氧基羰基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，R2为氢、C1-C8烷基、酰基或-CON(R3)R4，R3和R4各自独立为氢或C1-C8烷基、或与它们所连接的氮原子一起表示5元或6元杂环基团，且Y为任选被至少一个C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基或酰氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar为任选被卤素或氰基取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为任选被氰基、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为一价的6元N杂环基团。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中R2为氢、C1-C4烷基羰基、5元杂环羰基，或其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基所取代的苯基羰基。
5.根据权利要求1至4的任何一项的化合物，其中Y是式IV的基团 其中R5和R6各自为氢，且R7为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷硫基，或Y为式V的基团 其中R9和R10各自为氢，且R8为氢或二(C1-C4烷基)氨基。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar为被卤素或氰基所取代的苯基，R1为氢，任选被氰基、卤素、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为一价的6元N-杂环基团，R2为氢、C1-C4烷基羰基、5元杂环羰基或其中苯基部分任选被C1-C8烷氧基所取代的苯基羰基，且Y为任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基所取代的嘧啶基或哒嗪基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar为被氰基在所示的噻唑环的间位取代的苯基，R1为氢、被氰基、氟、羧基或C1-C4烷氧基所取代的苯基，或R1为具有一个或两个环氮原子的6元N-杂环，任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。R2为氢、C1-C4烷基羰基、呋喃羰基或C1-C4烷氧基苯基羰基，且Y为权利要求5所定义的式IV或V的基团。
8.根据权利要求1的化合物，其基本上如实施例1-16中的任何一个所描述。
9.根据前面权利要求的任何一项的化合物，其与抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药物物质组合，所述的化合物和所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。
10.根据权利要求1至9的任何一项的化合物作为药物的用途。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至9的任何一项的化合物，以及任选地可药用稀释剂或载体。
12.根据权利要求1至9的任何一项的化合物的用途，用于生产治疗由腺苷A2b受体活化介导的病症的药物。
13.根据权利要求1至9的任何一项的化合物的用途，用于生产治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物。
14.制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，其包括(i)(A)对于其中R1为任选取代的苯基或5或6元杂环基团的式I化合物的制备，将盐形式的并且其中Ar和Y如权利要求1所定义并且X是卤素的式VI化合物 与式VII化合物反应 其中R1为任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基和酸基的取代基所取代的苯基，或R1为5元或6元一价杂环基团，且R2为氢或C1-C8烷基或(B)对于其中R2为酰基或-CON(R3)R4的式I化合物的制备，将其中Ar、R1和Y如前所定义的式VIII的化合物 分别与羧酸的酰化衍生物反应，或与式Cl-CON(R3)R4的化合物反应，其中R3和R4如权利要求1所定义，并(ii)回收游离形式或盐形式的所得式I化合物。
全文摘要
游离或盐形式的式I化合物，其中Ar为被一个或多个选自卤素、氰基和C
文档编号A61K31/501GK1910178SQ200580002688
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月20日 优先权日2004年1月21日
发明者N·J·普雷斯, R·J·泰勒 申请人:诺瓦提斯公司
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