治疗勃起功能障碍的方法
专利名称：治疗勃起功能障碍的方法
技术领域：
本发明涉及大环内酯化合物用于治疗或预防勃起功能障碍的应用。
背景技术：
WO02/07757描述了通过给药有效量的血管内皮生长因子(VEGF)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等，来治疗或预防男性勃起功能障碍或女性性唤醒障碍的方法。
WO02/096420描述了使用某些化合物来治疗或预防由于前列腺手术而引起的神经损伤。
WO96/40140描述了对FKBP-型亲免素具有亲和性的某些2-哌啶酸衍生物例如他克罗姆，能够刺激伤害的外周神经生长或者促进神经元再生。
WO02/053159描述了下面所述化合物(I)的神经营养活性。
发明公开本发明的发明者发现，下面所述化合物(I)具有治疗或预防勃起功能障碍的极好活性，所述勃起功能障碍是由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏(venous leakage)、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
因此，本发明提供了化合物(I)在治疗或预防勃起功能障碍中的新应用。而且，本发明提供预防或治疗勃起功能障碍的方法。
用于本发明的大环内酯化合物具有下面的化学式。
其在USP 5,376,663实施例29中已经被制备。
就使用于本发明的化合物(I)而论，应当理解，由于不对称碳原子或双键，可以有构象异构体以及一个或多个立体异构体，例如旋光和几何异构体，并且这样的构象异构体和异构体也包括在本发明中的化合物的范围内。最优选的化合物(I)是下面的化合物(Ia)。
而且，化合物(I)可以是可药用盐、衍生物、溶剂化物或前药的形式，所述形式包括在本发明的范围内。溶剂化物优选包括水合物和乙醇盐。
可以将本发明中的化合物(I)作为纯化合物或者与其它化合物的混合物给药，优选在可药用赋形剂或载体中的混合物。
可以将本发明中的化合物(I)以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体的形式，所述药物制剂包含作为活性组分的化合物(I)，以及适用于外部(局部)、肠、静脉内、肌内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂。可以将活性组分与例如通常使用的无毒可药用载体混合，以形成片剂、丸剂、胶囊、眼滴剂、栓剂、溶液(例如盐水)、乳液、悬浮液(例如橄榄油)、软膏、气雾剂、乳膏、皮肤硬膏剂、贴剂以及任何其它适合使用的形式。能够使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素以及适用于制备制剂的固体、半固体或液体形式的其它载体，另外，辅助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料也可予以使用。本活性化合物以足对疾病的过程和状态产生期望作用的有效量包含于药物组合物中。
可以用本发明方法进行治疗的哺乳动物包括家畜哺乳动物例如母牛、马等，家庭动物例如狗、猫、大鼠等，以及人。
尽管化合物(I)的治疗有效量的剂量因每一个体被治疗患者的年龄和疾病状态而不同，或取决于被治疗患者的年龄和疾病状态，但对于治疗疾病，通常给药日剂量大约0.0001-1000mg，优选0.001-500mg，而更优选0.01-100mg活性组分，并且通常给药平均单次剂量大约0.001-0.01mg、0.2-0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg。持续长时间给药于人类的日剂量在大约0.1-30mg/kg/天的范围内。
另外，可以将化合物(I)与具有治疗或预防勃起功能障碍的其它活性剂同时、分别或相续给药。
下面实施例对本发明进一步详细举例说明。应当理解，这些实施例并非意图限制本发明的范围。
实施例1通过用常规方法将化合物(Ia)和HCO-60溶解于乙醇，来制备包含下列组分的化合物(Ia)的溶液。
-化合物(Ia) 1mg-HCO-60 400mg
(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)-乙醇至1ml实施例2通过大鼠海绵体损伤模型来证实化合物(Ia)对勃起功能障碍的作用。
方法(1)以类似于BJU International 92，470-475(2003)的方法，基本测定海绵体神经损伤后勃起功能障碍的恢复。
(2)从手术后第一天到收获之前的8周时间内，把以类似于上述实施例1的方法制备的溶液形式的化合物(Ia)或者其安慰剂，用适宜量的HCO-60/EtOH在生理盐水中的溶液稀释后，皮下给药于大鼠。
结果化合物(Ia)对海绵体内压力的作用显示于下面表1。
表1
###P＜0.001，v.s.假治疗(Dunnett′s后检验)**P＜0.01，v.s.载体治疗(Dunnett′s后检验)上面试验结果显示，化合物(Ia)对海绵体内压力具有显著的恢复作用(cm H2O)。
因此，上面结果表明，化合物(I)，尤其是化合物(Ia)，对于治疗或预防勃起功能障碍是有用的。所述勃起功能障碍是由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
特别是，化合物(I)可用于治疗或预防由糖尿病诱导的或继发于糖尿病的勃起功能障碍。
而且，可以将由手术例如前列腺手术诱导的或继发于手术的勃起功能障碍，作为特别情况举例说明。更特别地，可以将作为前列腺手术结果而引起的勃起功能障碍，例如由对哺乳动物的阴茎海绵体神经损伤而引起的勃起功能障碍，作为例子。
本发明还提供治疗或预防勃起功能障碍的方法，所述勃起功能障碍是例如由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的化合物(I)。
按照本发明，可以将化合物(I)全身给药。
本发明还提供了下面的形式。商业包装，所述包装包含药物组合物和与其有关的说明书，所述药物组合物包含上述化合物(I)，其中说明书指出化合物(I)能够或应当用于预防或治疗勃起功能障碍，所述勃起功能障碍例如由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
将本文引用的专利、专利申请和公开引入作为参考。
权利要求
1.下式化合物 在制备用于治疗或预防勃起功能障碍的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中勃起功能障碍是由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
3.权利要求2的应用，其中勃起功能障碍是由糖尿病诱导的或继发于糖尿病。
4.权利要求3的应用，其中糖尿病是糖尿病性神经病。
5.权利要求2的应用，其中勃起功能障碍是由手术诱导的或继发于手术。
6.权利要求5的应用，其中手术是前列腺手术。
7.权利要求2的应用，其中勃起功能障碍是由于阴茎海绵体神经受损伤而引起的。
8.权利要求1的应用，其中化合物(I)是具有下式的化合物(Ia)
9.预防或治疗勃起功能障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1中所述的化合物(I)。
10.预防或治疗勃起功能障碍的药物制剂，所述药物制剂包含作为活性组分的权利要求1所述的化合物(I)。
11.权利要求1-10的应用、方法或药物制剂，其中化合物(I)呈其可药用盐、衍生物、前药或溶剂化物的形式。
12.商业包装，所述包装包含药物组合物和与其有关的说明书，所述药物组合物包含权利要求1中所述的化合物(I)，其中说明书指出化合物(I)能够或应当用于预防或治疗勃起功能障碍。
全文摘要
提供大环内酯化合物(I)用于治疗或预防勃起功能障碍，所述勃起功能障碍是例如由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射，尤其是，用于预防或或治疗哺乳动物的勃起功能障碍。
文档编号A61P15/10GK1909905SQ20058000286
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月17日 优先权日2004年1月20日
发明者山路隆之, 山崎俊司, R·普赖斯 申请人:安斯泰来制药有限公司
技术领域：
本发明涉及大环内酯化合物用于治疗或预防勃起功能障碍的应用。
背景技术：
WO02/07757描述了通过给药有效量的血管内皮生长因子(VEGF)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等，来治疗或预防男性勃起功能障碍或女性性唤醒障碍的方法。
WO02/096420描述了使用某些化合物来治疗或预防由于前列腺手术而引起的神经损伤。
WO96/40140描述了对FKBP-型亲免素具有亲和性的某些2-哌啶酸衍生物例如他克罗姆，能够刺激伤害的外周神经生长或者促进神经元再生。
WO02/053159描述了下面所述化合物(I)的神经营养活性。
发明公开本发明的发明者发现，下面所述化合物(I)具有治疗或预防勃起功能障碍的极好活性，所述勃起功能障碍是由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏(venous leakage)、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
因此，本发明提供了化合物(I)在治疗或预防勃起功能障碍中的新应用。而且，本发明提供预防或治疗勃起功能障碍的方法。
用于本发明的大环内酯化合物具有下面的化学式。
其在USP 5,376,663实施例29中已经被制备。
就使用于本发明的化合物(I)而论，应当理解，由于不对称碳原子或双键，可以有构象异构体以及一个或多个立体异构体，例如旋光和几何异构体，并且这样的构象异构体和异构体也包括在本发明中的化合物的范围内。最优选的化合物(I)是下面的化合物(Ia)。
而且，化合物(I)可以是可药用盐、衍生物、溶剂化物或前药的形式，所述形式包括在本发明的范围内。溶剂化物优选包括水合物和乙醇盐。
可以将本发明中的化合物(I)作为纯化合物或者与其它化合物的混合物给药，优选在可药用赋形剂或载体中的混合物。
可以将本发明中的化合物(I)以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体的形式，所述药物制剂包含作为活性组分的化合物(I)，以及适用于外部(局部)、肠、静脉内、肌内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂。可以将活性组分与例如通常使用的无毒可药用载体混合，以形成片剂、丸剂、胶囊、眼滴剂、栓剂、溶液(例如盐水)、乳液、悬浮液(例如橄榄油)、软膏、气雾剂、乳膏、皮肤硬膏剂、贴剂以及任何其它适合使用的形式。能够使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素以及适用于制备制剂的固体、半固体或液体形式的其它载体，另外，辅助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及香料也可予以使用。本活性化合物以足对疾病的过程和状态产生期望作用的有效量包含于药物组合物中。
可以用本发明方法进行治疗的哺乳动物包括家畜哺乳动物例如母牛、马等，家庭动物例如狗、猫、大鼠等，以及人。
尽管化合物(I)的治疗有效量的剂量因每一个体被治疗患者的年龄和疾病状态而不同，或取决于被治疗患者的年龄和疾病状态，但对于治疗疾病，通常给药日剂量大约0.0001-1000mg，优选0.001-500mg，而更优选0.01-100mg活性组分，并且通常给药平均单次剂量大约0.001-0.01mg、0.2-0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg。持续长时间给药于人类的日剂量在大约0.1-30mg/kg/天的范围内。
另外，可以将化合物(I)与具有治疗或预防勃起功能障碍的其它活性剂同时、分别或相续给药。
下面实施例对本发明进一步详细举例说明。应当理解，这些实施例并非意图限制本发明的范围。
实施例1通过用常规方法将化合物(Ia)和HCO-60溶解于乙醇，来制备包含下列组分的化合物(Ia)的溶液。
-化合物(Ia) 1mg-HCO-60 400mg
(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)-乙醇至1ml实施例2通过大鼠海绵体损伤模型来证实化合物(Ia)对勃起功能障碍的作用。
方法(1)以类似于BJU International 92，470-475(2003)的方法，基本测定海绵体神经损伤后勃起功能障碍的恢复。
(2)从手术后第一天到收获之前的8周时间内，把以类似于上述实施例1的方法制备的溶液形式的化合物(Ia)或者其安慰剂，用适宜量的HCO-60/EtOH在生理盐水中的溶液稀释后，皮下给药于大鼠。
结果化合物(Ia)对海绵体内压力的作用显示于下面表1。
表1
###P＜0.001，v.s.假治疗(Dunnett′s后检验)**P＜0.01，v.s.载体治疗(Dunnett′s后检验)上面试验结果显示，化合物(Ia)对海绵体内压力具有显著的恢复作用(cm H2O)。
因此，上面结果表明，化合物(I)，尤其是化合物(Ia)，对于治疗或预防勃起功能障碍是有用的。所述勃起功能障碍是由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
特别是，化合物(I)可用于治疗或预防由糖尿病诱导的或继发于糖尿病的勃起功能障碍。
而且，可以将由手术例如前列腺手术诱导的或继发于手术的勃起功能障碍，作为特别情况举例说明。更特别地，可以将作为前列腺手术结果而引起的勃起功能障碍，例如由对哺乳动物的阴茎海绵体神经损伤而引起的勃起功能障碍，作为例子。
本发明还提供治疗或预防勃起功能障碍的方法，所述勃起功能障碍是例如由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的化合物(I)。
按照本发明，可以将化合物(I)全身给药。
本发明还提供了下面的形式。商业包装，所述包装包含药物组合物和与其有关的说明书，所述药物组合物包含上述化合物(I)，其中说明书指出化合物(I)能够或应当用于预防或治疗勃起功能障碍，所述勃起功能障碍例如由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
将本文引用的专利、专利申请和公开引入作为参考。
权利要求
1.下式化合物 在制备用于治疗或预防勃起功能障碍的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中勃起功能障碍是由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射。
3.权利要求2的应用，其中勃起功能障碍是由糖尿病诱导的或继发于糖尿病。
4.权利要求3的应用，其中糖尿病是糖尿病性神经病。
5.权利要求2的应用，其中勃起功能障碍是由手术诱导的或继发于手术。
6.权利要求5的应用，其中手术是前列腺手术。
7.权利要求2的应用，其中勃起功能障碍是由于阴茎海绵体神经受损伤而引起的。
8.权利要求1的应用，其中化合物(I)是具有下式的化合物(Ia)
9.预防或治疗勃起功能障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1中所述的化合物(I)。
10.预防或治疗勃起功能障碍的药物制剂，所述药物制剂包含作为活性组分的权利要求1所述的化合物(I)。
11.权利要求1-10的应用、方法或药物制剂，其中化合物(I)呈其可药用盐、衍生物、前药或溶剂化物的形式。
12.商业包装，所述包装包含药物组合物和与其有关的说明书，所述药物组合物包含权利要求1中所述的化合物(I)，其中说明书指出化合物(I)能够或应当用于预防或治疗勃起功能障碍。
全文摘要
提供大环内酯化合物(I)用于治疗或预防勃起功能障碍，所述勃起功能障碍是例如由下列因素诱导的或者继发于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、动脉功能不全、静脉渗漏、激素不足、药物使用、手术、化疗或放射，尤其是，用于预防或或治疗哺乳动物的勃起功能障碍。
文档编号A61P15/10GK1909905SQ20058000286
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月17日 优先权日2004年1月20日
发明者山路隆之, 山崎俊司, R·普赖斯 申请人:安斯泰来制药有限公司
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