环烷基取代的7－氨基－4－喹诺酮－3－甲酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途的制作方法

专利名称：：环烷基取代的7－氨基－4－喹诺酮－3－甲酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及环烷基取代的7-氨基-4-喹诺酮-3-甲酸衍生物及其生理可耐受的盐和生理功能衍生物。相似结构的化合物在本领域已有描述(Link，Helmut；Bernauer，Karl；EnglertGerhard，HelveticaChimicaActa65(8)，1982，2645-2667)。本发明的目的为提供表现出可用于治疗学的降血糖作用的化合物。因此，本发明涉及式I化合物及其生理可耐受的盐，其中R1为OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2为H、(C1-C6)烷基或苯基；R3为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或杂芳基可以被R11取代；R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X为N；R5、R6，相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R7为H或(C1-C6)烷基；R8为(C3-C12)环烷基，其中环烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。优选如下定义的式I化合物及其生理可耐受的盐，其中R1为OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2为H；R3为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或杂芳基可以被R11取代；R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X为N；R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6为H；R7为H；R8为(C3-C12)环烷基，其中环烷基可以被(C1-C4)环烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。尤其优选如下定义的式I化合物及其生理可耐受的盐，其中R1为OH、O-(C1-C6)烷基；R2为H；R3为(C1-C8)烷基；R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或杂芳基可以被R11取代；R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X为N；R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6为H；R7为H；R8为(C3-C12)环烷基，其中环烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。本发明涉及外消旋物、外消旋混合物和纯对映异构体形式的式I化合物，以及涉及它们的非对映异构体及其混合物。在取代基R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的烷基既可以是直链也可以是支链。如果基团和取代基在式I化合物中出现不止一次，则它们均相互独立地具有所指出的含义，并且可以相同或不同。可药用盐尤其适合于药物应用，因为它们在水中的溶解度强于其原始或基本化合物。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是醋酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺。具有不可药用阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围，可作为用于制备或纯化可药用盐的中间体的有用中间体和/或用于非治疗(如体外)应用。如本文所用的术语“生理功能衍生物”涉及本发明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，当施用于哺乳动物如人时能够形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物。生理功能衍生物包括本发明化合物的前体药物。此前体药物能够在体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物自身可具有活性或无活性。本发明化合物还可存在于多种多晶型形式，例如为无定形和晶状多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。下文中“式I化合物”的所有称谓涉及如上所述的式I化合物，入本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。杂芳基指吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、噻吩基或呋喃基。式(I)化合物还能够与其它活性成分组合施用。达到预期生物效应的式I化合物的必需用量依赖于许多因素，例如选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床病症。日剂量通常是每天和每千克体重0.3mg至100mg(通常是3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉注射剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可适宜地按照每千克和每分钟10ng至100ng输注给药。适用于此目的的输液可含有例如每毫升0.1ng至10mg，一般是1ng至10mg。单次剂量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如1mg至100mg，可口服给药的单剂量制剂(例如片剂或胶囊)可含有例如1.0至1000mg，一般是10至600mg。在上述病症的治疗中，式I化合物可以使用化合物本身，但是优选使用含有可接受载体的药用组合物形式。载体当然必须是可接受的，即与组合物的其它成分相容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者均有，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，其可含有以重量计0.05％至95％的活性成分。同样可以存在其它药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药用组合物可按照已知制药方法之一来制造，所述方法基本包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。本发明的药用组合物是适合于口服给药、直肠给药、局部给药、经口给药(例如舌下给药)和胃肠道外给药(例如皮下给药、肌内给药、真皮内给药或静脉内给药)的那些，虽然最适宜的给药方式在各个体案例中视所治疗病症的性质和严重度以及应用于各案例的式I化合物的性质而定。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸受和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包含醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。适于口服给药的药用组合物可以是独立单位的形式，例如胶囊、扁囊剂、可吸片剂(suckabletablet)或片剂，它们各自包含规定量的式I化合物；例如散剂或颗粒；例如水或非水液体的溶液或混悬液；或者例如水包油或油包水型乳剂。正如已经提到的，这些组合物可由任何适宜的制药方法制备，其中包括将活性成分和载体(可包括一种或多种添加成分)接触的步骤。组合物通常如下制备将活性成分及液体和/或细微分开的固体载体均匀单相混和，然后若需要将产品成形。因此，例如片剂可通过将化合物的粉末或颗粒压制或模制来制备，其中酌情加入一种或多种添加成分。压制片剂可通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物压片来制备，酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂在合适的机器中混和。模制片剂可通过将粉末形式的用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中模制来制备。适合于经口(舌下)给药的药用组合物包含可吸片剂，其含有式I化合物与矫味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，以及包含锭剂，其含有惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和化合物。适合于胃肠道外给药的药用组合物优选包含式I化合物的无菌含水制剂，此制剂优选与预期受体的血液等张。这些制剂优选经静脉内给药，尽管也可经皮下、肌内或真皮内注射给药。这些制剂优选如下制备将化合物与水混合并且使所得溶液灭菌且与血液等张。可注射的本发明组合物通常含有以重量计0.1至5％的活性化合物。适合于直肠给药的药用组合物优选是单剂量栓剂的形式。这些制剂可通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合并使所得混合物成型来制备。适合于皮肤局部用药的药用组合物优选是软膏剂、乳剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇和这些物质的两种或多种联用。活性成分通常存在的浓度以组合物重量计为0.1至15％，例如0.5至2％。经皮给药也是可能的。适合于经皮用药的药用组合物是适合于长期近距离接触患者表皮的单一膏剂的形式。这种膏剂于酌情缓冲的水溶液中适宜地含有活性成分，溶解和/或分散于粘性物或分散于聚合物中。适宜的活性成分的浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。一个特别的可能性是活性成分通过电转运或离子导入法被释放，例如如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。适于组合产品的其它活性成分是RoteListe2001，第12章提到的所有抗糖尿病剂。它们可与本发明的式I化合物组合，特别是用于使功效协同改善。活性成分组合的给药可通过将活性成分分别施用于患者来进行，或者可以以多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。下面列出的活性成分中的大多数公开于USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames，US药典，Rockville2001。抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR1964，速效胰岛素(参见US6,221,633)，GLP-1衍生物如NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。口服有效的降血糖活性成分优选包括磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类(meglitinides)、氧杂二氮杂环戊烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(例如NovoNordiskA/S的WO97/26265和WO99/03861中公开的那些)、胰岛素敏化剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂类代谢的化合物(例如抗高血脂活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分)、降低食物摄取的化合物、PPAR及PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用HMGCoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用PPARγ激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用PPARα激动剂，例如GW9578、GW7647。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用混合型PPARα/γ激动剂，例如GW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847、或者如PCT/US11833、PCT/US11490、DE10142734.4中所述。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用贝特类药物，例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-1013757。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US6,245,744或US6,221,897)，例如HMR1741。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用CETP抑制剂，例如JTT-705。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用多聚胆汁酸吸附剂，例如消胆铵、考来维仑。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用ACAT抑制剂，例如，阿伐麦布。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用抗氧化剂，例如OPC-14117。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用脂蛋白脂肪酶抑制剂，例如NO-1886。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，例如SB-204990。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用脂蛋白(a)拮抗剂，例如CI-1027或烟酸。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用脂肪酶抑制剂，例如奥利司它。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用胰岛素。在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用磺脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用双胍类，例如二甲双胍。在另一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用氯茴苯酸类，例如瑞格列奈。在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用噻唑烷二酮类，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或由Dr.Reddy′sResearchFoundation的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用α-糖苷酶抑制剂，例如米格列酮或阿卡波糖。在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。在一个实施方案中，式I化合物与不止一种的上述化合物组合施用，例如与磺脲和二甲双胍组合、与磺脲和阿卡波糖组合、与瑞格列奈和二甲双胍组合、与胰岛素和磺脲组合、与胰岛素和二甲双胍组合、与胰岛素和曲格列酮组合、与胰岛素和洛伐他汀组合，等等。在另一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调节的转录物对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”，Asakawa，A，等人M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP71683A)、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺(WO01/91752))、阿立新(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗剂(例如尿皮质素(urocotin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙氨基]-乙醇盐酸盐(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基-乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5-羟色胺激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、蛙皮素激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苯甲氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激动剂(参加例如EP0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂作为治疗肥胖症的可能途径，DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)、PPAR调节剂(例如WO00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗用途前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在一个实施方案中，其它活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在一个实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一个实施方案中，其它活性成分是西布曲明。在一个实施方案中，其它活性成分是奥利司他。在一个实施方案中，其它活性成分是吗吲哚或芬特明。在一个实施方案中，式I化合物与如下成分组合施用膨胀剂，优选不溶性膨胀剂(参见例如角豆胶/Caromax(ZunftHJ；等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶浆的制备，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6.)，Caromax是含有角豆胶的产品，来自Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustrieparkHchst，65926Frankfurt/Main))。与Caromax的组合在一个制剂中是可能的，或者式I化合物与Caromax可分别施用。Caromax在本文中还能够以食品(如焙烤产品或穆兹利棒)的形式施用。可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性成分的每一种适宜的组合将被视为落入本发明的范围。式I化合物的制备如下述流程所述式II化合物在Buchwald条件下与式III的胺反应，得到式IV化合物，其中R1′为酯基。在此情形中，Y是Br、I或三氟甲磺酸酯基。在Buchwald条件下可能采用这样的催化剂系统以Pd(OAc)2或Pd2(dba)3作为钯源，以BINAP、xanthphos和DPPF作为配体，以Cs2CO3、K3PO4或NaOtBu作为碱。可采用的溶剂为例如甲苯、DME、二烷、THF或DMF。反应条件可选自常规加热或在微波炉中加热及反应。(文献Buchwald，Acc.Chem.Res.1998，31，805)式IV化合物任选随后水解和任选转变为不同的酰胺或酯，得到式I化合物。流程1下列实施例可用于解释而非限制本发明。化合物的活性检测如下糖原磷酸化酶a活性检测通过测定无机磷酸盐的释放，按照糖原由葡萄糖-1磷酸的合成，反向测定化合物对激活型糖原磷酸化酶(GPa)的活性的作用。所有反应于96孔微量滴定板(HalfAreaPlates，CostarNo3696)中一式两份测定，采用MultiskanAscent酶标仪(LabSystems，芬兰)测定由于反应产物的形成而在下文指定波长的吸收值变化。为了反向测定GPa酶活性，使用Engers等人(EngersHD，ShechoskyS，MadsenNB，CanJBiochem1970年7月；48(7)746-754)的一般方法来测定葡萄糖1-磷酸向糖原和无机磷酸盐的转化，做出下列修改将溶于缓冲溶液E(25mMβ-甘油磷酸，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫苏糖醇)的例如浓度为0.76mg蛋白质/ml的人糖原磷酸化酶a(AventisPharmaDeutschlandGmbH)用缓冲液T(50mMHepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mMEDTA，2.5mMMgCl2·6H2O)稀释并加入5mg/ml糖原至浓度为10μg蛋白质/ml。将测试物质制备为10mMDMSO溶液，用缓冲溶液T稀释至50μM。向10μl此溶液中加入10μl溶于缓冲溶液T的37.5mM葡萄糖和5mg/mL糖原，其中加有10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白质/ml)和20μl2.5mM葡萄糖1-磷酸盐。加入10μl缓冲溶液T(0.1％DMSO)测定没有测试物质存在下的糖原磷酸化酶a活性的基线。混合物于室温孵育40分钟，释放出的无机磷酸盐采用Drueckes等人的一般方法(DrueckesP，SchinzelR，PalmD，AnalBiochem1995年9月1；230(1)173-177)进行测定，做出下列修改将50μl含有7.3mM钼酸铵、10.9mM醋酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS的终止溶液加入50μl酶混合物中。于45℃孵育60分钟后，检测820nm处的吸收。对于背景吸收的测定，在加入葡萄糖1-磷酸溶液后立即在单独的混合物中加入终止溶液。为了测定测试物质对糖原磷酸化酶a的体外特定抑制作用，用10μM测试物质进行该分析。表2生物活性从表中可看出，式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性并由此非常适合用于降低血糖浓度。一些实施例的制备的详细描述如下，类似获得其它式I化合物。实验部分实施例21-乙基-6-(1-乙炔基环己基氨基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯将100mg6-溴-1-乙基-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸乙酯与36mg1-乙炔基环己胺、6.6mgPd(OAc)2、36mgXANTPHOS和200mg碳酸铯一起转移至适宜的反应器中，用氩气产生保护性气氛，加入10ml二烷。混合物于80℃加热8小时。通过HPLC色谱法从反应溶液中分离得到纯品。使用MerckPurospher-RP18柱和乙腈水混合物作为洗脱剂；初始乙腈含量为15％，20分钟内增加至95％。产率4％实施例31-乙基-6-(1-乙炔基环己基氨基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸将1-乙基-6-(1-乙炔基环己基氨基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯(10mg)溶解于5ml二烷中，加入2.5当量1NNaOH溶液，混合物于60℃加热4小时。真空除去溶剂，然后进行HPLC色谱法以纯化产物。通过HPLC色谱法从反应溶液中分离得到纯品。使用MerckPurospher-RP18柱和乙腈水混合物作为洗脱剂；初始乙腈含量为15％，20分钟内增加至95％。产率85％权利要求1.式I化合物及其生理可耐受的盐其中R1为OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2为H、(C1-C6)烷基或苯基；R3为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和杂芳基可以被R11取代；R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X为N；R5、R6，相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R7为H或(C1-C6)烷基；R8为(C3-C12)环烷基，其中环烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。2.如权利要求1所述的式I化合物及其生理可耐受的盐，其中R1为OH、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2或O-(C1-C6)-OCO-(C1-C6)烷基；R2为H；R3为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可以被R9取代，且其中吡啶基或苯基可以被R10取代；R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和杂芳基可以被R11取代；R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X为N；R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6为H；R7为H；R8为(C3-C12)环烷基，其中环烷基可以被(C1-C4)环烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。3.如权利要求1或2所述的式I化合物及其生理可耐受的盐，其中R1为OH、O-(C1-C6)烷基；R2为H；R3为(C1-C8)烷基；R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、-(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基或杂芳基可以被R11取代；R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH或COO-(C1-C4)烷基；X为N；R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R6为H；R7为H；R8为(C3-C12)环烷基，其中环烷基可以被(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、(C1-C4)炔基、F、Cl、CN、CF3、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代。4.用作药物的如权利要求1所述的化合物。5.药物，包含一种或多种如权利要求1所述的化合物。6.药物，包含一种或多种如权利要求1所述的化合物和至少一种其它活性成分。7.如权利要求4所述的药物，其中其它活性成分包含一种或多种抗糖尿病剂、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、多聚胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACTA抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素类、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、a-糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRFBP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5-羟色胺激动剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。8.如权利要求1所述的化合物在制备降血糖药物中的用途。9.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。10.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗脂类和碳水化合物代谢紊乱的药物中的用途。11.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗动脉硬化症状的药物中的用途。12.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗抗胰岛素性的药物中的用途。13.包含一种或多种如权利要求1所述的化合物的药物的制备方法，该方法包含将活性成分与适于药用的载体混合并将该混合物转化为适于给药的形式。全文摘要本发明涉及环烷基取代的7－氨基－4－喹诺酮－3－甲酸衍生物及其生理可耐受的盐和生理功能衍生物。本发明涉及式I化合物及其生理可耐受的盐，其中取代基具有所述的含义。该化合物适于例如用作用于预防和治疗2型糖尿病的药物。文档编号A61K31/4375GK1910182SQ200580002893公开日2007年2月7日申请日期2005年1月15日优先权日2004年1月31日发明者E·德福萨,D·卡德莱特,T·克拉邦德,D·施莫尔,A·赫林,K-U·文特,S·鲁夫申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司