一种治疗乳腺增生病的外用药组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗乳腺增生病的外用药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包含当归、莪术、三棱、薄荷脑作为活性成份的外用药组合物及其制备方法，该组合物用于治疗乳腺增生病。
背景技术：
乳腺增生病，中医称为“乳癖”，是一类常见病、多发病。乳腺增生病的发病率占乳房疾病的首位，在城市妇女中有10％～15％的人可能在绝经前发生此病。乳腺增生病患者中，有一部分可能发生恶变而成乳腺癌。其发病率比健康妇女高1.4～1.5倍。特别是近年来，乳腺癌的发病逐年升高，已成为女性恶性肿瘤的第一位。关注乳房疾病已成为各国医药工作者的重要课题。
众所周知，中药外用治疗乳腺增生病是传统中医独具特色的疗法，具有疗效好、起效快、副作用小的特点。现有治疗乳腺增生病的中药外用方剂甚多，但普遍存在以下几个问题(1)大组方。现有治疗乳腺增生病的中药外用处方中选取味药较多，常用6～15种药材组方，有的多达27种。大组方中许多药材的药效及生物活性相近，重复使用较为普遍，是否科学合理用药，值得商榷。另外大组方的应用，不仅有许多无效成份被吸收，而且使更多中药材的毒副作用发生的机会增加。因此，科学精选味药，充分发挥药效，降低毒副作用，改大组方为小组方是中药继续发展的一个重要课题。
(2)不提取。由于历史原因，对中药的有效成份不了解，在传统应用中常以药材直接入药。特别是外用中药，都是将药材粉碎成粉末配合油、或蜜、或酒、或胶、或醋贴敷患处使用。这种用法不但使用不方便，而且影响药材中有效成份的透皮吸收。目前许多中药材的有效成份已经阐明，在当代中药研究中尽量少用原药材，使用提取有效成份是改进中药质量，提高疗效，降低毒副作用的关键技术之一。
(3)剂型老。中药外用剂型老，大都为膏药、糊剂、贴敷剂等。治疗乳腺增生病用药时间较长，一般在三个月左右，甚至更长。因此，中药外用剂型在保持疗效好的前提下，应使患者使用方便，乐于接受。
发明内容
本发明的发现者设想研制一种用药材种类少的新的组合物，在疗效显著前提下，长期用药的毒副作用小，使用方便是本发明的最大特征。
中医认为乳癖是肾气不足，冲任失调为发病之本，肝气郁结，痰瘀凝滞为发病之标，血瘀内阻，积肿块，发疼痛。治则以疏肝理气，调摄冲任为主，佐以活血化瘀、化痰散结方法。本发明的发现者依据中医药理论和临床实践选用当归、莪术、三棱、薄荷脑组方。方中当归补血活血，又善止痛。莪术入肝经血分，破气中之血，以破气消积。三棱入肝脾血分，破血中之气，以破血通经，薄荷脑入肝经，疏肝解郁，凉爽止痛。全方四味中药配伍气血兼顾，善活血祛瘀，行气止痛，有化积消瘀之力，达散结止痛之效，使乳络疏通，气行则血行，自然壅者易通、郁者易达，结者易散，坚者易软，共奏乳癖痊愈之功。
发现者经过药学试验成功地制备出以小组方当归、莪术、三棱、薄荷脑4种味药为活性成份，适合皮肤用药的组合物。发现者经过毒理学试验表明本组合物对皮肤无毒性、无刺激性、无致敏性、使用安全。发现者经过临床观察试验表明本组合物经皮肤给药治疗乳腺增生病有显著疗效，极少有不良反应。本发明基于上述的各项研究发现并提供一种治疗乳腺增生病的新组合物，实现了经透皮给药吸收，直接作用病变部位，起效快、疗效好、长期使用毒副作用小的预定目标。
具体实施例方式
本发明是通过以下方式实现的本发明治疗乳腺增生病外用药组合物包括含有当归、莪术、三棱、薄荷脑作为活性成份和促透皮吸收剂以及皮肤用药的赋形剂组成。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述活性成份的中药材用量按常规处方表示为当归100g～600g，优选为300g；莪术100g～400g，优选为200g；三棱100g～400g，优选为200g；薄荷脑5g～40g，优选为20g。这些药材可以直接粉碎成细粉制备皮肤用药剂型，或者药材经煎煮法、蒸馏法、渗漉法提取有效成分后制备皮肤用药剂型。优选制备工艺为当归、莪术、三棱先用蒸馏法提取获得蒸馏液，然后用煎煮法提取获得浓缩液。用提取的蒸馏液和浓缩液配制应用剂型。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物由下述重量百分比的原料制备中药材或中药材提取的蒸馏液和浓缩液，其用量按提取的获得量加入。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选为2％～4％。皮肤用药的赋形剂，其用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述皮肤用药剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂、透皮贴剂。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述的促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述皮肤用药的赋形剂为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、白及胶、明胶、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅；乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇；甘油、甘露醇、山梨醇；聚山梨醇酯、失水山梨醇酯；氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠；氢氧化钠、盐酸、乙酸；乙烯—醋酸乙烯共聚物、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、铝箔—聚乙烯复合膜、硅橡胶。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物可以进一步包含适量的当归、莪术、三棱、薄荷脑以外的治疗成分，只要本发明的优点不被破坏。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物是通过皮肤局部给，用于治疗乳腺增生，每天用药1～3次。
以下实验将进一步说明本发明。
实验1 中药材提取实验取当归300g、莪术200g、三棱200g粉碎成粗粉，加水浸泡，用水蒸汽蒸馏法进行蒸馏，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液进行重蒸馏，收集蒸馏液300ml，备用。将蒸馏后的药渣加水适量进行煎煮二次，第一次煎煮1小时，第二次煎煮45分钟，合并两次煎煮液，滤过，加乙醇使含醇量为65％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至50ml，备用。
以上提取的蒸馏液和浓缩液用于制备皮肤用药剂型。
实验2 皮肤急性毒性实验通过对动物完整皮肤和破损皮肤一次接触组合物凝胶后，观察所产生的毒性反应。取12只家兔，雌雄各半，随机分为3组，每组4只，分别为赋形剂组，组合物凝胶低剂量组(为临床使用浓度)和组合物凝胶高剂量组(为临床使用浓度的4倍)。给药前24h，在家兔右侧背部用20％硫化钠脱毛150cm2，分别涂受试物各1g，作用24h后，洗去受试物，连续观察去受试物后1、24、48、72小时至第7天家兔的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重等中毒症状，如有死亡动物，及时尸检。如完整皮肤试验表明无毒性反应时，在家兔左侧背部脱毛150cm2，备皮后用消毒针划#形伤痕，以剌伤表皮不刺伤真皮，轻度渗血为宜，立即涂药，观察指标同上，并与赋形剂对照组比较。
试验结果表明完整皮肤组与破损皮肤组动物的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重均表现正常，未见有任何中毒症状，观察14天内无动物死亡，见下表2。
表2组合物凝胶皮肤急性毒性试验(g，X±SD，n＝4)
与对照组比较，均为P＞0.05试验结论组合物凝胶临床剂量和其4倍临床剂量外用在白色家兔的完整和破损皮肤上，均未引起急性毒性反应。
实验3 皮肤多次刺激性实验观察动物皮肤多次接触组合物凝胶后所产生的局部刺激反应。试验采用同体左右侧自身对比法，将6只家兔随机分为2组，每组3只，用20％硫化钠在家兔背部脊柱两侧去毛，分别去毛2块，每块150cm2。完整皮肤试验动物检查去毛区皮肤无损伤；破损皮肤试验动物在去毛后用消毒针划#形伤痕，以刺伤表皮不剌伤真皮，轻度渗血为宜。于动物左侧脱毛区分别涂组合物凝胶1倍和4倍药物各1g；右侧脱毛区涂赋形剂1g。每种受试物涂膜面积为50cm2与脱毛区接触，每区间隔保持距离，并分别用隔水纸和胶布固定。每只动物分笼饲养，药物每天涂一次，作用24h后，洗去药物，用温水洗净再涂药，连续7天，末次涂药24h后洗去药物，用温水洗净，观察1周涂抹部位有无红斑和水肿等情况，记录各时日评分值及恢复情况和时间，对皮肤刺激性强度进行评价。组合物凝胶对家兔皮肤多次刺激试验结果，见表3。
表3组合物凝胶对家兔多次皮肤刺激反应评分结果
皮肤多次刺激试验结果表明，组合物凝胶受试物与赋形剂对照对完整皮肤和破损皮肤第七天平均反应值均小于0.4，显无刺激性。
实验4 对乳腺增生病的治疗试验通过对组合物凝胶进行临床观察，对其临床疗效和安全性进行评价。本试验入选病例110例，由于患者自行联合使用其它药物，脱落4例，有效106例。年龄最大48岁，年龄最小21岁，平均年龄36岁。病程最短2周，最长5年左右。所有病例均有乳房胀痛症状，部分患者有痛经史，经量或多或少。治疗时将药物涂抹在乳房病变皮肤上，每日早晚各一次，一月为一疗程，用药1～3个疗程。
观察疗效标准痊愈为乳痛消失，肿块消失；显效为乳痛消失，肿块最大直径缩小1/2以上；进步为乳痛减轻，肿块最大直径缩小不足1/2；或乳痛未减轻，肿块最大直径缩小1/2以上。无效为肿块不缩小或增大、变硬；或单纯乳痛缓解而肿块不缩小。试验结果见表4。
表4组合物凝胶临床试验的疗效评价疗效 痊愈显效有效无效总有效率例数 36 43 17 10 106百分比％ 34.040.616.09.4 90.6本试验中除1例用药后有灼热感外，未见其他不良反应发生，用药前后进行血常规、尿常规、肝功能检查，均未发现异常。临床观察结果表明组合物凝胶对乳腺增生病的临床症状和体征有明显改善，有效率为90.6％。
以下实施例将对本发明的组合物作进一步说明，但不应将其视为对本发明的限制。
实施例1 按下处方制备一种凝胶剂形式的组合物成分 用量中药蒸馏液 300g中药浓缩液 50g月桂氮卓酮 20g卡波姆 10g三乙醇胺 10g丙二醇 200g乙醇 250g甘油 100g薄荷脑 20g氯苄烷胺 0.1g氢氧化钠 适量水 加至1000g
取卡波姆加水适量浸泡，然后加入丙二醇、乙醇、甘油、氯苄烷胺、中药蒸馏液、中药浓缩液、月桂氮卓酮搅拌均匀，再加入三乙醇胺搅拌均匀，补水至全量，用氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，经脱气后，分装即得。
实施例2 按下处方制备一种软膏剂形式的组合物取当归200g、莪术150g、三棱150g粉碎成细粉，薄荷脑2g、羟苯乙酯0.3g，加凡士林适量至全量，搅拌均匀，分装即得。
实施例3 按下处方制备一种透皮贴剂形式的组合物成分 用量中药蒸馏液 300g中药浓缩液 50g月桂氮卓酮 10g聚丙烯酸树酯 40g硬脂酸 120g羊毛脂 140g乙醇 120g薄荷脑 20g羟苯乙酯 2g取中药蒸馏液、中药浓缩液，聚丙烯酸树酯加乙醇浸泡，取硬脂酸、羊毛脂加热熔溶，混合搅拌均匀，然后加薄荷脑、月桂氮卓酮、羟苯乙酯搅拌均匀后，涂在裱背材料上，在80℃以下干燥，复盖膜，切割，包装即得。
实施例5 按下处方制备一种涂膜剂形式的组合物
成分 用量中药蒸馏液 300g中药浓缩液 50g二甲亚砜40g丙二醇 250g聚乙烯醇65g甘油50g薄荷脑 20g吐温80 5g乙醇300g氢氧化钠适量水 加至1000g取中药蒸馏液、中药浓缩液、聚乙烯醇加水适量浸泡，然后加入丙二醇、乙醇、甘油、薄荷脑、二甲亚砜、吐温80，搅拌均匀，补水至全量，用氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，分装即得。
权利要求
1.一种治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于包含当归、莪术、三棱、薄荷脑作为活性成份和促透皮吸收剂制成的一种供皮肤用药剂型。
2.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述活性成份的中药材用量按常规处方表示为当归100g～600g，优选为300g；莪术100g～400g，优选为200g；三棱100g～400g，优选为200g；薄荷脑5g～40g，优选为20g。
3.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述当归、莪术、三棱可以直接粉碎成细粉制备皮肤用药剂型，或者经煎煮法、蒸馏法、渗漉法提取有效成分后制备皮肤用药剂型。优选制备工艺为当归、莪术、三棱先用蒸馏法提取获得蒸馏液，然后用煎煮法提取获得浓缩液。用提取的蒸馏液和浓缩液配制应用剂型。
4.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述组合物由下述重量百分比的原料制备中药材或中药材提取的蒸馏液和浓缩液，其用量按提取的获得量加入。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选为2％～4％。皮肤用药的赋形剂，其用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
5.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述皮肤用药剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂。
6.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述的促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
7.按照权利要求4的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述皮肤用药的赋形剂为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、白及胶、明胶、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅；乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇；甘油、甘露醇、山梨醇；聚山梨醇酯、失水山梨醇酯；氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠；氢氧化钠、盐酸、乙酸；乙烯—醋酸乙烯共聚物、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、铝箔—聚乙烯复合膜、硅橡胶。
8.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于通过皮肤局部给，用于治疗乳腺增生，每天用药1～3次。
全文摘要
本发明涉及一种含有当归、莪术、三棱、薄荷脑制成外用药剂型，用于治疗乳腺增生病组合物及其制备方法。本发明组合物精选中药材、采用多种制备工艺提取有效成份，配合促透皮吸收剂制成适宜皮肤用药剂型，由皮肤局部给药，直接作用病变部位，不仅能使病症尽快消除，而且避免了长期口服给药全身吸收所引起的许多副作用。本发明具有疗效显著、见效快、毒副作用小、使用方便突出优点。
文档编号A61P15/08GK1453031SQ0312613
公开日2003年11月5日 申请日期2003年4月25日 优先权日2003年4月25日
发明者张怡, 叶凡, 张若飞 申请人:张怡
技术领域：
本发明涉及一种包含当归、莪术、三棱、薄荷脑作为活性成份的外用药组合物及其制备方法，该组合物用于治疗乳腺增生病。
背景技术：
乳腺增生病，中医称为“乳癖”，是一类常见病、多发病。乳腺增生病的发病率占乳房疾病的首位，在城市妇女中有10％～15％的人可能在绝经前发生此病。乳腺增生病患者中，有一部分可能发生恶变而成乳腺癌。其发病率比健康妇女高1.4～1.5倍。特别是近年来，乳腺癌的发病逐年升高，已成为女性恶性肿瘤的第一位。关注乳房疾病已成为各国医药工作者的重要课题。
众所周知，中药外用治疗乳腺增生病是传统中医独具特色的疗法，具有疗效好、起效快、副作用小的特点。现有治疗乳腺增生病的中药外用方剂甚多，但普遍存在以下几个问题(1)大组方。现有治疗乳腺增生病的中药外用处方中选取味药较多，常用6～15种药材组方，有的多达27种。大组方中许多药材的药效及生物活性相近，重复使用较为普遍，是否科学合理用药，值得商榷。另外大组方的应用，不仅有许多无效成份被吸收，而且使更多中药材的毒副作用发生的机会增加。因此，科学精选味药，充分发挥药效，降低毒副作用，改大组方为小组方是中药继续发展的一个重要课题。
(2)不提取。由于历史原因，对中药的有效成份不了解，在传统应用中常以药材直接入药。特别是外用中药，都是将药材粉碎成粉末配合油、或蜜、或酒、或胶、或醋贴敷患处使用。这种用法不但使用不方便，而且影响药材中有效成份的透皮吸收。目前许多中药材的有效成份已经阐明，在当代中药研究中尽量少用原药材，使用提取有效成份是改进中药质量，提高疗效，降低毒副作用的关键技术之一。
(3)剂型老。中药外用剂型老，大都为膏药、糊剂、贴敷剂等。治疗乳腺增生病用药时间较长，一般在三个月左右，甚至更长。因此，中药外用剂型在保持疗效好的前提下，应使患者使用方便，乐于接受。
发明内容
本发明的发现者设想研制一种用药材种类少的新的组合物，在疗效显著前提下，长期用药的毒副作用小，使用方便是本发明的最大特征。
中医认为乳癖是肾气不足，冲任失调为发病之本，肝气郁结，痰瘀凝滞为发病之标，血瘀内阻，积肿块，发疼痛。治则以疏肝理气，调摄冲任为主，佐以活血化瘀、化痰散结方法。本发明的发现者依据中医药理论和临床实践选用当归、莪术、三棱、薄荷脑组方。方中当归补血活血，又善止痛。莪术入肝经血分，破气中之血，以破气消积。三棱入肝脾血分，破血中之气，以破血通经，薄荷脑入肝经，疏肝解郁，凉爽止痛。全方四味中药配伍气血兼顾，善活血祛瘀，行气止痛，有化积消瘀之力，达散结止痛之效，使乳络疏通，气行则血行，自然壅者易通、郁者易达，结者易散，坚者易软，共奏乳癖痊愈之功。
发现者经过药学试验成功地制备出以小组方当归、莪术、三棱、薄荷脑4种味药为活性成份，适合皮肤用药的组合物。发现者经过毒理学试验表明本组合物对皮肤无毒性、无刺激性、无致敏性、使用安全。发现者经过临床观察试验表明本组合物经皮肤给药治疗乳腺增生病有显著疗效，极少有不良反应。本发明基于上述的各项研究发现并提供一种治疗乳腺增生病的新组合物，实现了经透皮给药吸收，直接作用病变部位，起效快、疗效好、长期使用毒副作用小的预定目标。
具体实施例方式
本发明是通过以下方式实现的本发明治疗乳腺增生病外用药组合物包括含有当归、莪术、三棱、薄荷脑作为活性成份和促透皮吸收剂以及皮肤用药的赋形剂组成。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述活性成份的中药材用量按常规处方表示为当归100g～600g，优选为300g；莪术100g～400g，优选为200g；三棱100g～400g，优选为200g；薄荷脑5g～40g，优选为20g。这些药材可以直接粉碎成细粉制备皮肤用药剂型，或者药材经煎煮法、蒸馏法、渗漉法提取有效成分后制备皮肤用药剂型。优选制备工艺为当归、莪术、三棱先用蒸馏法提取获得蒸馏液，然后用煎煮法提取获得浓缩液。用提取的蒸馏液和浓缩液配制应用剂型。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物由下述重量百分比的原料制备中药材或中药材提取的蒸馏液和浓缩液，其用量按提取的获得量加入。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选为2％～4％。皮肤用药的赋形剂，其用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述皮肤用药剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂、透皮贴剂。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述的促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物所述皮肤用药的赋形剂为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、白及胶、明胶、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅；乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇；甘油、甘露醇、山梨醇；聚山梨醇酯、失水山梨醇酯；氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠；氢氧化钠、盐酸、乙酸；乙烯—醋酸乙烯共聚物、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、铝箔—聚乙烯复合膜、硅橡胶。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物可以进一步包含适量的当归、莪术、三棱、薄荷脑以外的治疗成分，只要本发明的优点不被破坏。
本发明治疗乳腺增生病外用药组合物是通过皮肤局部给，用于治疗乳腺增生，每天用药1～3次。
以下实验将进一步说明本发明。
实验1 中药材提取实验取当归300g、莪术200g、三棱200g粉碎成粗粉，加水浸泡，用水蒸汽蒸馏法进行蒸馏，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液进行重蒸馏，收集蒸馏液300ml，备用。将蒸馏后的药渣加水适量进行煎煮二次，第一次煎煮1小时，第二次煎煮45分钟，合并两次煎煮液，滤过，加乙醇使含醇量为65％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇后，浓缩至50ml，备用。
以上提取的蒸馏液和浓缩液用于制备皮肤用药剂型。
实验2 皮肤急性毒性实验通过对动物完整皮肤和破损皮肤一次接触组合物凝胶后，观察所产生的毒性反应。取12只家兔，雌雄各半，随机分为3组，每组4只，分别为赋形剂组，组合物凝胶低剂量组(为临床使用浓度)和组合物凝胶高剂量组(为临床使用浓度的4倍)。给药前24h，在家兔右侧背部用20％硫化钠脱毛150cm2，分别涂受试物各1g，作用24h后，洗去受试物，连续观察去受试物后1、24、48、72小时至第7天家兔的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重等中毒症状，如有死亡动物，及时尸检。如完整皮肤试验表明无毒性反应时，在家兔左侧背部脱毛150cm2，备皮后用消毒针划#形伤痕，以剌伤表皮不刺伤真皮，轻度渗血为宜，立即涂药，观察指标同上，并与赋形剂对照组比较。
试验结果表明完整皮肤组与破损皮肤组动物的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重均表现正常，未见有任何中毒症状，观察14天内无动物死亡，见下表2。
表2组合物凝胶皮肤急性毒性试验(g，X±SD，n＝4)
与对照组比较，均为P＞0.05试验结论组合物凝胶临床剂量和其4倍临床剂量外用在白色家兔的完整和破损皮肤上，均未引起急性毒性反应。
实验3 皮肤多次刺激性实验观察动物皮肤多次接触组合物凝胶后所产生的局部刺激反应。试验采用同体左右侧自身对比法，将6只家兔随机分为2组，每组3只，用20％硫化钠在家兔背部脊柱两侧去毛，分别去毛2块，每块150cm2。完整皮肤试验动物检查去毛区皮肤无损伤；破损皮肤试验动物在去毛后用消毒针划#形伤痕，以刺伤表皮不剌伤真皮，轻度渗血为宜。于动物左侧脱毛区分别涂组合物凝胶1倍和4倍药物各1g；右侧脱毛区涂赋形剂1g。每种受试物涂膜面积为50cm2与脱毛区接触，每区间隔保持距离，并分别用隔水纸和胶布固定。每只动物分笼饲养，药物每天涂一次，作用24h后，洗去药物，用温水洗净再涂药，连续7天，末次涂药24h后洗去药物，用温水洗净，观察1周涂抹部位有无红斑和水肿等情况，记录各时日评分值及恢复情况和时间，对皮肤刺激性强度进行评价。组合物凝胶对家兔皮肤多次刺激试验结果，见表3。
表3组合物凝胶对家兔多次皮肤刺激反应评分结果
皮肤多次刺激试验结果表明，组合物凝胶受试物与赋形剂对照对完整皮肤和破损皮肤第七天平均反应值均小于0.4，显无刺激性。
实验4 对乳腺增生病的治疗试验通过对组合物凝胶进行临床观察，对其临床疗效和安全性进行评价。本试验入选病例110例，由于患者自行联合使用其它药物，脱落4例，有效106例。年龄最大48岁，年龄最小21岁，平均年龄36岁。病程最短2周，最长5年左右。所有病例均有乳房胀痛症状，部分患者有痛经史，经量或多或少。治疗时将药物涂抹在乳房病变皮肤上，每日早晚各一次，一月为一疗程，用药1～3个疗程。
观察疗效标准痊愈为乳痛消失，肿块消失；显效为乳痛消失，肿块最大直径缩小1/2以上；进步为乳痛减轻，肿块最大直径缩小不足1/2；或乳痛未减轻，肿块最大直径缩小1/2以上。无效为肿块不缩小或增大、变硬；或单纯乳痛缓解而肿块不缩小。试验结果见表4。
表4组合物凝胶临床试验的疗效评价疗效 痊愈显效有效无效总有效率例数 36 43 17 10 106百分比％ 34.040.616.09.4 90.6本试验中除1例用药后有灼热感外，未见其他不良反应发生，用药前后进行血常规、尿常规、肝功能检查，均未发现异常。临床观察结果表明组合物凝胶对乳腺增生病的临床症状和体征有明显改善，有效率为90.6％。
以下实施例将对本发明的组合物作进一步说明，但不应将其视为对本发明的限制。
实施例1 按下处方制备一种凝胶剂形式的组合物成分 用量中药蒸馏液 300g中药浓缩液 50g月桂氮卓酮 20g卡波姆 10g三乙醇胺 10g丙二醇 200g乙醇 250g甘油 100g薄荷脑 20g氯苄烷胺 0.1g氢氧化钠 适量水 加至1000g
取卡波姆加水适量浸泡，然后加入丙二醇、乙醇、甘油、氯苄烷胺、中药蒸馏液、中药浓缩液、月桂氮卓酮搅拌均匀，再加入三乙醇胺搅拌均匀，补水至全量，用氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，经脱气后，分装即得。
实施例2 按下处方制备一种软膏剂形式的组合物取当归200g、莪术150g、三棱150g粉碎成细粉，薄荷脑2g、羟苯乙酯0.3g，加凡士林适量至全量，搅拌均匀，分装即得。
实施例3 按下处方制备一种透皮贴剂形式的组合物成分 用量中药蒸馏液 300g中药浓缩液 50g月桂氮卓酮 10g聚丙烯酸树酯 40g硬脂酸 120g羊毛脂 140g乙醇 120g薄荷脑 20g羟苯乙酯 2g取中药蒸馏液、中药浓缩液，聚丙烯酸树酯加乙醇浸泡，取硬脂酸、羊毛脂加热熔溶，混合搅拌均匀，然后加薄荷脑、月桂氮卓酮、羟苯乙酯搅拌均匀后，涂在裱背材料上，在80℃以下干燥，复盖膜，切割，包装即得。
实施例5 按下处方制备一种涂膜剂形式的组合物
成分 用量中药蒸馏液 300g中药浓缩液 50g二甲亚砜40g丙二醇 250g聚乙烯醇65g甘油50g薄荷脑 20g吐温80 5g乙醇300g氢氧化钠适量水 加至1000g取中药蒸馏液、中药浓缩液、聚乙烯醇加水适量浸泡，然后加入丙二醇、乙醇、甘油、薄荷脑、二甲亚砜、吐温80，搅拌均匀，补水至全量，用氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，分装即得。
权利要求
1.一种治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于包含当归、莪术、三棱、薄荷脑作为活性成份和促透皮吸收剂制成的一种供皮肤用药剂型。
2.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述活性成份的中药材用量按常规处方表示为当归100g～600g，优选为300g；莪术100g～400g，优选为200g；三棱100g～400g，优选为200g；薄荷脑5g～40g，优选为20g。
3.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述当归、莪术、三棱可以直接粉碎成细粉制备皮肤用药剂型，或者经煎煮法、蒸馏法、渗漉法提取有效成分后制备皮肤用药剂型。优选制备工艺为当归、莪术、三棱先用蒸馏法提取获得蒸馏液，然后用煎煮法提取获得浓缩液。用提取的蒸馏液和浓缩液配制应用剂型。
4.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述组合物由下述重量百分比的原料制备中药材或中药材提取的蒸馏液和浓缩液，其用量按提取的获得量加入。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选为2％～4％。皮肤用药的赋形剂，其用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
5.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述皮肤用药剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂。
6.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述的促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
7.按照权利要求4的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于所述皮肤用药的赋形剂为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、白及胶、明胶、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅；乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇；甘油、甘露醇、山梨醇；聚山梨醇酯、失水山梨醇酯；氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠；氢氧化钠、盐酸、乙酸；乙烯—醋酸乙烯共聚物、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、铝箔—聚乙烯复合膜、硅橡胶。
8.按照权利要求1的治疗乳腺增生病的外用组合物，其特征在于通过皮肤局部给，用于治疗乳腺增生，每天用药1～3次。
全文摘要
本发明涉及一种含有当归、莪术、三棱、薄荷脑制成外用药剂型，用于治疗乳腺增生病组合物及其制备方法。本发明组合物精选中药材、采用多种制备工艺提取有效成份，配合促透皮吸收剂制成适宜皮肤用药剂型，由皮肤局部给药，直接作用病变部位，不仅能使病症尽快消除，而且避免了长期口服给药全身吸收所引起的许多副作用。本发明具有疗效显著、见效快、毒副作用小、使用方便突出优点。
文档编号A61P15/08GK1453031SQ0312613
公开日2003年11月5日 申请日期2003年4月25日 优先权日2003年4月25日
发明者张怡, 叶凡, 张若飞 申请人:张怡
最新回复(0)