一种治疗乳房疾病的外用药组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗乳房疾病的外用药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包含他莫昔芬的外用药组合物及其制备方法，该组合物用于预防乳腺癌、治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症。
背景技术：
他莫昔芬(Tamoxifen)是一种具有下式结构的化合物 其化学名称为(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺。
乳房疾病是一类常见病、多发病。例如乳腺增生病的发病率占乳房疾病的首位，在城市妇女中有10％～15％的人可能在绝经前发生此病。乳腺增生病患者中，有一部分可能发生恶变而成乳腺癌。其发病率比健康妇女高1.4～1.5倍。特别是近年来，乳腺癌的发病逐年升高，已成为女性恶性肿瘤的第一位。关注乳房疾病已成为各国医药工作者的重要课题。
他莫昔芬为乳腺癌的预防和治疗药物已众所周知。近年来，用他莫昔芬治疗乳腺增生病、乳痛症也有较好的疗效。目前用他莫昔芬治疗乳腺疾病均为口服片剂，经全身吸收用药，并且用药时间较长。例如治疗乳腺增生病需要用药3个月；预防乳腺癌需要连续服药5年。因此，他莫昔芬的副作用引起了人们的日益重视。他莫昔芬常见的副作用有停经、热潮红、阴道出血或分泌物增多及外阴瘙痒；恶心、呕吐、腹泻；头痛、头晕、体重增加；偶见有体液滞留、脱发、血小板减少、肝酶升高；罕见有角膜改变、白内障及视网膜病症；停经妇女偶有囊肿性卵巢肿胀发生；极罕见脂肪肝、胆汁淤滞及肝炎。特别是长期服用他莫昔芬有引起子宫内膜增殖、子宫内膜息肉及子宫内膜癌瘤的危险性。这种危险性比不使用他莫昔芬的妇女高出5倍。因此，降低服用他莫昔芬的副作用是急待解决的问题。
他莫昔芬外用组合物已有报道，例如用他莫昔芬配制成软膏或洗剂用于银屑病的治疗[CPI 1996，(9607)B5，15]。迄今为止，还没有用他莫昔芬作为活性成份的外用药组合物治疗乳房疾病的报道。
发明内容
本发明的发现者经过药学试验成功地制备出用他莫昔芬和促透皮吸收剂制成适合皮肤用药的组合物。发现者经过毒理学试验表明本组合物对皮肤无毒性、无刺激性、无致敏性、使用安全。发现者经过临床研究试验表明本组合物经皮肤给药治疗乳房疾病有显著疗效，极少有局部不良反应，未见有对消化系统、生殖和泌尿系统、肝脏、眼睛、毛发的副作用。本发明实现了通过皮肤用药避免口服他莫昔芬所产生的副作用，降低了长期服用的危险性。
具体实施例方式
本发明是通过以下方式实现的本发明的治疗乳腺疾病组合物包括他莫昔芬或它的一种盐或它的衍生物作为主要活性成分或唯一活性成分和促透皮吸收剂、以及皮肤用药的赋形剂。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述他莫昔芬的例子包括他莫昔芬、它的种盐类枸橼酸他莫昔芬、葡萄糖酸他莫昔芬、它的衍生物3羟基他莫昔芬。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述皮肤用药的赋形剂包括常用基质、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、透皮贴剂材料。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述常用基质为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、药膜树脂、白及胶、明胶、玉米沅、火棉、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅、乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述保湿剂为甘油、甘露醇、山梨醇。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述防腐剂为氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述表面活性剂为聚山梨醇酯、失水山梨醇酯。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述PH调节剂为氢氧化钠、盐酸、乙酸。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述透皮贴剂材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物、铝箔-聚乙烯复合膜、防粘纸、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、硅橡胶和聚乙二醇。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以是由下述重量百分比的原料制备他莫昔芬的用量可以是0.1％～10％，优选量为1％～3％。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选量为2％～4％。皮肤用药的赋形剂包括常用基质、溶剂、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、PH调节剂、透皮贴剂材料的用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以在常规皮肤用药的PH值范围内使用。一般调节PH值到3.0～9.0，优选PH值到6.0～8.0。
本发明的治疗乳腺疾病组合物的制备方法是将他莫昔芬、促透皮吸收剂和皮肤用药的赋形剂包括常用基质、溶剂、保湿剂、表面活性剂、防腐剂混合配制，并调节PH值，可得到本发明的产品。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以制成的剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂、透皮贴剂、控释透皮贴剂。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以进一步包含适量的各种他莫昔芬以外的治疗成分，只要本发明的优点不被破坏。
本发明的治疗乳腺疾病组合物是通过皮肤局部给药使用，预防乳腺癌、治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症，每天用药1～3次。
以下实验将进一步说明本发明。
实验1 皮肤急性毒性实验通过对动物完整皮肤和破损皮肤一次接触他莫昔芬凝胶后，观察所产生的毒性反应。取12只家兔，雌雄各半，随机分为3组，每组4只，分别为赋形剂组，他莫昔芬凝胶低剂量组(为临床使用浓度)和他莫昔芬凝胶高剂量组(为临床使用浓度的4倍)。给药前24h，在家兔右侧背部用20％硫化钠脱毛150cm2，分别涂受试物各1g，作用24h后，洗去受试物，连续观察去受试物后1、24、48、72小时至第7天家兔的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重等中毒症状，如有死亡动物，及时尸检。如完整皮肤试验表明无毒性反应时，在家兔左侧背部脱毛150cm2，备皮后用消毒针划#形伤痕，以剌伤表皮不剌伤真皮，轻度渗血为宜，立即涂药，观察指标同上，并与赋形剂对照组比较。
试验结果表明完整皮肤组与破损皮肤组动物的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重均表现正常，未见有任何中毒症状，观察14天内无动物死亡，见下表。
表 他莫昔芬凝胶皮肤急性毒性试验(g，X±SD，n＝4)
与对照组比较，均为P＞0.05试验结论他莫昔芬凝胶临床剂量和其4倍临床剂量外用在白色家兔的完整和破损皮肤上，均未引起急性毒性反应。
实验2 皮肤多次刺激性实验观察动物皮肤多次接触他莫昔芬凝胶后所产生的局部刺激反应。试验采用同体左右侧自身对比法，将6只家兔随机分为2组，每组3只，用20％硫化钠在家兔背部脊柱两侧去毛，分别去毛2块，每块150cm2。完整皮肤试验动物检查去毛区皮肤无损伤；破损皮肤试验动物在去毛后用消毒针划#形伤痕，以剌伤表皮不剌伤真皮，轻度渗血为宜。于动物左侧脱毛区分别涂他莫昔芬凝胶1倍和4倍药物各1g；右侧脱毛区涂赋形剂1g。每种受试物涂膜面积为50cm2与脱毛区接触，每区间隔保持距离，并分别用隔水纸和胶布固定。每只动物分笼饲养，药物每天涂一次，作用24h后，洗去药物，用温水洗净再涂药，连续7天，末次涂药24h后洗去药物，用温水洗净，观察1周涂抹部位有无红斑和水肿等情况，记录各时日评分值及恢复情况和时间，对皮肤刺激性强度进行评价。他莫昔芬凝胶对家兔皮肤多次刺激试验结果，见下表。
表 他莫昔芬凝胶对家兔多次皮肤刺激反应评分结果
皮肤多次刺激试验结果表明，他莫昔芬凝胶受试物与赋形剂对照对完整皮肤和破损皮肤第七天平均反应值均小于0.4，显无刺激性。
实验3 对乳腺增生病的治疗试验通过对他莫昔芬凝胶进行临床观察，对其临床疗效和安全性进行评价。本试验入选病例128例，由于患者自行联合使用其它药物，脱落2例，有效126例。年龄最大46岁，年龄最小20岁，平均年龄33岁。病程最短2周，最长7年左右。所有病例均有乳房胀痛症状，部分患者有痛经史，经量或多或少。治疗时将药物涂抹在乳房病变皮肤上，每日早晚各一次，一月为一疗程，用药1～3个疗程。
观察疗效标准痊愈为乳痛消失，肿块消失；显效为乳痛消失，肿块最大直径缩小1/2以上；进步为乳痛减轻，肿块最大直径缩小不足1/2；或乳痛未减轻，肿块最大直径缩小1/2以上。无效为肿块不缩小或增大、变硬；或单纯乳痛缓解而肿块不缩小。试验结果见下表。
表 他莫昔芬凝胶临床试验的疗效评价疗效痊愈显效有效无效总有效率例数48 51 20 7 119百分比％38.140.515.95.5 94.4本试验中除2例用药后有灼热感外，未见其他不良反应发生，用药前后进行血常规、尿常规、肝功能检查，均未发现异常。临床观察结果表明他莫昔芬凝胶对乳腺增生病的临床症状和体征有明显改善，有效率为94.4％。
以下实施例将对本发明的组合物作进一步说明，但不应将其视为对本发明的限制。
实施例1 按下处方制备一种凝胶剂形式的组合物成分 用量枸橼酸他莫昔芬 1.0g月桂氮草酮 2.0g卡波姆 1.0g三乙醇胺 1.0g丙二醇 20.0g乙醇 30.0g甘油 10.0g氯苄烷胺 0.01g氢氧化钠 适量水 加至100g取卡波姆加水适量浸泡，然后加入丙二醇、乙醇、甘油、氯苄烷胺、枸橼酸他莫昔芬、月桂氮酮搅拌均匀，再加入三乙醇胺搅拌均匀，补水至全量，用氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，经脱气后，分装即得。
实施例2 按下处方制备一种溶液剂形式的组合物
成分 用量枸橼酸他莫昔芬 1.5g二甲亚砜 4.0ml丙二醇 30ml乙醇 35ml1，3丁二醇 10ml甘油 5ml醋酸氯己定 0.02g氢氧化钠 适量水 加至100ml取枸橼酸他莫昔芬、二甲亚砜研磨，加入丙二醇、乙醇、1，3丁二醇、甘油、醋酸氯己定加热溶解，搅拌均匀，补水至全量，氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，分装即得。
实施例3 按下处方制备一种透皮贴剂形式的组合物成分 用量枸橼酸他莫昔芬 4.0g月桂氮酮 1.0g聚丙烯酸树酯 4.0g硬脂酸 12g羊毛脂 24g乙醇 12g羟苯乙酯 0.2g取聚丙烯酸树酯加乙醇浸泡，取硬脂酸、羊毛脂加热熔溶，混合搅拌均匀，然后加枸橼酸他莫昔芬、月桂氮酮、羟苯乙酯搅拌均匀后，涂在裱背材料上，在80℃以下干燥，复盖膜，切割，包装即得。
权利要求
1.一种治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于包含他莫昔芬或其盐或其衍生物作为活性成份和促透皮吸收剂制成的一种供皮肤用药剂型。
2.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于通过皮肤用药预防乳腺癌，治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症。
3.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于含有他莫昔芬，或其盐枸橼酸他莫昔芬、葡萄糖酸他莫昔芬，或其衍生物3羟基他莫昔芬。
4.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于所述的促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
5.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于可以制成的皮肤用药剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂、透皮贴剂、控释透皮贴剂。
6.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于可以是由下述重量百分比的原料制备他莫昔芬的用量可以是0.1％～10％，优选用量为1％～3％。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选用量为2％～4％。皮肤用药的赋形剂用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
7.按照权利要求6所述皮肤用药的赋形剂为基质、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、透皮贴剂材料。
8.按照权利要求7所述赋形剂中的基质为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、药膜树脂、白及胶、明胶、玉米沅、火棉、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅、乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇。
9.按照权利要求7所述赋形剂中的保湿剂为甘油、甘露醇、山梨醇。
10.按照权利要求7所述赋形剂中表面活性剂为聚山梨醇酯、失水山梨醇酯。
11.按照权利要求7所述赋形剂中防腐剂为氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠。
12.按照权利要求7所述赋形剂中透皮贴剂材料为透皮贴剂材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物、铝箔-聚乙烯复合膜、防粘纸、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、硅橡胶和聚乙二醇。
全文摘要
本发明涉及一种含有他莫昔芬和促透皮吸收剂制成适宜皮肤用药剂型，用于预防乳腺癌，治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症组合物及其制备方法。本发明组合物同时提供治疗乳房疾病一种新的给药途径，由皮肤局部给药，直接作用病变部位，不仅能使病症尽快消除，而且避免了长期口服给药全身吸收所引起的许多副作用，如对消化系统、生殖和泌尿系统、肝脏、眼睛、毛发的副作用。特别是降低引起子宫内膜增殖、子宫息肉及子宫内膜癌的危险性。本发明具有疗效显著、见效快、毒副作用小、使用方便等突出优点。
文档编号A61K31/138GK1539410SQ0312613
公开日2004年10月27日 申请日期2003年4月25日 优先权日2003年4月25日
发明者张怡, 叶凡, 张若飞, 张 怡 申请人:张怡, 张 怡
技术领域：
本发明涉及一种包含他莫昔芬的外用药组合物及其制备方法，该组合物用于预防乳腺癌、治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症。
背景技术：
他莫昔芬(Tamoxifen)是一种具有下式结构的化合物 其化学名称为(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺。
乳房疾病是一类常见病、多发病。例如乳腺增生病的发病率占乳房疾病的首位，在城市妇女中有10％～15％的人可能在绝经前发生此病。乳腺增生病患者中，有一部分可能发生恶变而成乳腺癌。其发病率比健康妇女高1.4～1.5倍。特别是近年来，乳腺癌的发病逐年升高，已成为女性恶性肿瘤的第一位。关注乳房疾病已成为各国医药工作者的重要课题。
他莫昔芬为乳腺癌的预防和治疗药物已众所周知。近年来，用他莫昔芬治疗乳腺增生病、乳痛症也有较好的疗效。目前用他莫昔芬治疗乳腺疾病均为口服片剂，经全身吸收用药，并且用药时间较长。例如治疗乳腺增生病需要用药3个月；预防乳腺癌需要连续服药5年。因此，他莫昔芬的副作用引起了人们的日益重视。他莫昔芬常见的副作用有停经、热潮红、阴道出血或分泌物增多及外阴瘙痒；恶心、呕吐、腹泻；头痛、头晕、体重增加；偶见有体液滞留、脱发、血小板减少、肝酶升高；罕见有角膜改变、白内障及视网膜病症；停经妇女偶有囊肿性卵巢肿胀发生；极罕见脂肪肝、胆汁淤滞及肝炎。特别是长期服用他莫昔芬有引起子宫内膜增殖、子宫内膜息肉及子宫内膜癌瘤的危险性。这种危险性比不使用他莫昔芬的妇女高出5倍。因此，降低服用他莫昔芬的副作用是急待解决的问题。
他莫昔芬外用组合物已有报道，例如用他莫昔芬配制成软膏或洗剂用于银屑病的治疗[CPI 1996，(9607)B5，15]。迄今为止，还没有用他莫昔芬作为活性成份的外用药组合物治疗乳房疾病的报道。
发明内容
本发明的发现者经过药学试验成功地制备出用他莫昔芬和促透皮吸收剂制成适合皮肤用药的组合物。发现者经过毒理学试验表明本组合物对皮肤无毒性、无刺激性、无致敏性、使用安全。发现者经过临床研究试验表明本组合物经皮肤给药治疗乳房疾病有显著疗效，极少有局部不良反应，未见有对消化系统、生殖和泌尿系统、肝脏、眼睛、毛发的副作用。本发明实现了通过皮肤用药避免口服他莫昔芬所产生的副作用，降低了长期服用的危险性。
具体实施例方式
本发明是通过以下方式实现的本发明的治疗乳腺疾病组合物包括他莫昔芬或它的一种盐或它的衍生物作为主要活性成分或唯一活性成分和促透皮吸收剂、以及皮肤用药的赋形剂。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述他莫昔芬的例子包括他莫昔芬、它的种盐类枸橼酸他莫昔芬、葡萄糖酸他莫昔芬、它的衍生物3羟基他莫昔芬。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述皮肤用药的赋形剂包括常用基质、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、透皮贴剂材料。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述常用基质为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、药膜树脂、白及胶、明胶、玉米沅、火棉、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅、乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述保湿剂为甘油、甘露醇、山梨醇。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述防腐剂为氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述表面活性剂为聚山梨醇酯、失水山梨醇酯。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述PH调节剂为氢氧化钠、盐酸、乙酸。
本发明的治疗乳腺疾病组合物中所述透皮贴剂材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物、铝箔-聚乙烯复合膜、防粘纸、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、硅橡胶和聚乙二醇。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以是由下述重量百分比的原料制备他莫昔芬的用量可以是0.1％～10％，优选量为1％～3％。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选量为2％～4％。皮肤用药的赋形剂包括常用基质、溶剂、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、PH调节剂、透皮贴剂材料的用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以在常规皮肤用药的PH值范围内使用。一般调节PH值到3.0～9.0，优选PH值到6.0～8.0。
本发明的治疗乳腺疾病组合物的制备方法是将他莫昔芬、促透皮吸收剂和皮肤用药的赋形剂包括常用基质、溶剂、保湿剂、表面活性剂、防腐剂混合配制，并调节PH值，可得到本发明的产品。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以制成的剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂、透皮贴剂、控释透皮贴剂。
本发明的治疗乳腺疾病组合物可以进一步包含适量的各种他莫昔芬以外的治疗成分，只要本发明的优点不被破坏。
本发明的治疗乳腺疾病组合物是通过皮肤局部给药使用，预防乳腺癌、治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症，每天用药1～3次。
以下实验将进一步说明本发明。
实验1 皮肤急性毒性实验通过对动物完整皮肤和破损皮肤一次接触他莫昔芬凝胶后，观察所产生的毒性反应。取12只家兔，雌雄各半，随机分为3组，每组4只，分别为赋形剂组，他莫昔芬凝胶低剂量组(为临床使用浓度)和他莫昔芬凝胶高剂量组(为临床使用浓度的4倍)。给药前24h，在家兔右侧背部用20％硫化钠脱毛150cm2，分别涂受试物各1g，作用24h后，洗去受试物，连续观察去受试物后1、24、48、72小时至第7天家兔的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重等中毒症状，如有死亡动物，及时尸检。如完整皮肤试验表明无毒性反应时，在家兔左侧背部脱毛150cm2，备皮后用消毒针划#形伤痕，以剌伤表皮不剌伤真皮，轻度渗血为宜，立即涂药，观察指标同上，并与赋形剂对照组比较。
试验结果表明完整皮肤组与破损皮肤组动物的行为、活动、皮毛光泽、饮食和体重均表现正常，未见有任何中毒症状，观察14天内无动物死亡，见下表。
表 他莫昔芬凝胶皮肤急性毒性试验(g，X±SD，n＝4)
与对照组比较，均为P＞0.05试验结论他莫昔芬凝胶临床剂量和其4倍临床剂量外用在白色家兔的完整和破损皮肤上，均未引起急性毒性反应。
实验2 皮肤多次刺激性实验观察动物皮肤多次接触他莫昔芬凝胶后所产生的局部刺激反应。试验采用同体左右侧自身对比法，将6只家兔随机分为2组，每组3只，用20％硫化钠在家兔背部脊柱两侧去毛，分别去毛2块，每块150cm2。完整皮肤试验动物检查去毛区皮肤无损伤；破损皮肤试验动物在去毛后用消毒针划#形伤痕，以剌伤表皮不剌伤真皮，轻度渗血为宜。于动物左侧脱毛区分别涂他莫昔芬凝胶1倍和4倍药物各1g；右侧脱毛区涂赋形剂1g。每种受试物涂膜面积为50cm2与脱毛区接触，每区间隔保持距离，并分别用隔水纸和胶布固定。每只动物分笼饲养，药物每天涂一次，作用24h后，洗去药物，用温水洗净再涂药，连续7天，末次涂药24h后洗去药物，用温水洗净，观察1周涂抹部位有无红斑和水肿等情况，记录各时日评分值及恢复情况和时间，对皮肤刺激性强度进行评价。他莫昔芬凝胶对家兔皮肤多次刺激试验结果，见下表。
表 他莫昔芬凝胶对家兔多次皮肤刺激反应评分结果
皮肤多次刺激试验结果表明，他莫昔芬凝胶受试物与赋形剂对照对完整皮肤和破损皮肤第七天平均反应值均小于0.4，显无刺激性。
实验3 对乳腺增生病的治疗试验通过对他莫昔芬凝胶进行临床观察，对其临床疗效和安全性进行评价。本试验入选病例128例，由于患者自行联合使用其它药物，脱落2例，有效126例。年龄最大46岁，年龄最小20岁，平均年龄33岁。病程最短2周，最长7年左右。所有病例均有乳房胀痛症状，部分患者有痛经史，经量或多或少。治疗时将药物涂抹在乳房病变皮肤上，每日早晚各一次，一月为一疗程，用药1～3个疗程。
观察疗效标准痊愈为乳痛消失，肿块消失；显效为乳痛消失，肿块最大直径缩小1/2以上；进步为乳痛减轻，肿块最大直径缩小不足1/2；或乳痛未减轻，肿块最大直径缩小1/2以上。无效为肿块不缩小或增大、变硬；或单纯乳痛缓解而肿块不缩小。试验结果见下表。
表 他莫昔芬凝胶临床试验的疗效评价疗效痊愈显效有效无效总有效率例数48 51 20 7 119百分比％38.140.515.95.5 94.4本试验中除2例用药后有灼热感外，未见其他不良反应发生，用药前后进行血常规、尿常规、肝功能检查，均未发现异常。临床观察结果表明他莫昔芬凝胶对乳腺增生病的临床症状和体征有明显改善，有效率为94.4％。
以下实施例将对本发明的组合物作进一步说明，但不应将其视为对本发明的限制。
实施例1 按下处方制备一种凝胶剂形式的组合物成分 用量枸橼酸他莫昔芬 1.0g月桂氮草酮 2.0g卡波姆 1.0g三乙醇胺 1.0g丙二醇 20.0g乙醇 30.0g甘油 10.0g氯苄烷胺 0.01g氢氧化钠 适量水 加至100g取卡波姆加水适量浸泡，然后加入丙二醇、乙醇、甘油、氯苄烷胺、枸橼酸他莫昔芬、月桂氮酮搅拌均匀，再加入三乙醇胺搅拌均匀，补水至全量，用氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，经脱气后，分装即得。
实施例2 按下处方制备一种溶液剂形式的组合物
成分 用量枸橼酸他莫昔芬 1.5g二甲亚砜 4.0ml丙二醇 30ml乙醇 35ml1，3丁二醇 10ml甘油 5ml醋酸氯己定 0.02g氢氧化钠 适量水 加至100ml取枸橼酸他莫昔芬、二甲亚砜研磨，加入丙二醇、乙醇、1，3丁二醇、甘油、醋酸氯己定加热溶解，搅拌均匀，补水至全量，氢氧化钠PH值到6.0～7.0，搅拌均匀，分装即得。
实施例3 按下处方制备一种透皮贴剂形式的组合物成分 用量枸橼酸他莫昔芬 4.0g月桂氮酮 1.0g聚丙烯酸树酯 4.0g硬脂酸 12g羊毛脂 24g乙醇 12g羟苯乙酯 0.2g取聚丙烯酸树酯加乙醇浸泡，取硬脂酸、羊毛脂加热熔溶，混合搅拌均匀，然后加枸橼酸他莫昔芬、月桂氮酮、羟苯乙酯搅拌均匀后，涂在裱背材料上，在80℃以下干燥，复盖膜，切割，包装即得。
权利要求
1.一种治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于包含他莫昔芬或其盐或其衍生物作为活性成份和促透皮吸收剂制成的一种供皮肤用药剂型。
2.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于通过皮肤用药预防乳腺癌，治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症。
3.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于含有他莫昔芬，或其盐枸橼酸他莫昔芬、葡萄糖酸他莫昔芬，或其衍生物3羟基他莫昔芬。
4.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于所述的促透皮吸收剂为月桂氮卓酮、二甲亚砜。
5.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于可以制成的皮肤用药剂型包括溶液剂、酊剂、洗剂、搽剂、喷雾剂、悬浮液、乳剂、软膏剂、霜剂、涂膜剂、凝胶剂、透皮贴剂、控释透皮贴剂。
6.按照权利要求1的治疗乳房疾病的外用组合物，其特征在于可以是由下述重量百分比的原料制备他莫昔芬的用量可以是0.1％～10％，优选用量为1％～3％。促透皮吸收剂的用量可以是1％～10％，优选用量为2％～4％。皮肤用药的赋形剂用量可按常规皮肤用药的用量范围来确定。
7.按照权利要求6所述皮肤用药的赋形剂为基质、保湿剂、表面活性剂、防腐剂、透皮贴剂材料。
8.按照权利要求7所述赋形剂中的基质为凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、高碳脂肪醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物、药膜树脂、白及胶、明胶、玉米沅、火棉、藻酸盐、帕洛沙姆、琼脂、卡波姆、三乙醇胺、环糊精、聚氧乙烯、脂肪油、胶体硅、乙醇、丙二醇、丙酮、异丙醇、1，3丁二醇。
9.按照权利要求7所述赋形剂中的保湿剂为甘油、甘露醇、山梨醇。
10.按照权利要求7所述赋形剂中表面活性剂为聚山梨醇酯、失水山梨醇酯。
11.按照权利要求7所述赋形剂中防腐剂为氯苄烷胺、溴苄烷胺、氯代丁醇、羟苯乙酯、氯己定、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠。
12.按照权利要求7所述赋形剂中透皮贴剂材料为透皮贴剂材料为乙烯-醋酸乙烯共聚物、铝箔-聚乙烯复合膜、防粘纸、丙烯酸或聚异丁烯压敏胶、硅橡胶和聚乙二醇。
全文摘要
本发明涉及一种含有他莫昔芬和促透皮吸收剂制成适宜皮肤用药剂型，用于预防乳腺癌，治疗乳腺癌、乳腺增生病、乳痛症组合物及其制备方法。本发明组合物同时提供治疗乳房疾病一种新的给药途径，由皮肤局部给药，直接作用病变部位，不仅能使病症尽快消除，而且避免了长期口服给药全身吸收所引起的许多副作用，如对消化系统、生殖和泌尿系统、肝脏、眼睛、毛发的副作用。特别是降低引起子宫内膜增殖、子宫息肉及子宫内膜癌的危险性。本发明具有疗效显著、见效快、毒副作用小、使用方便等突出优点。
文档编号A61K31/138GK1539410SQ0312613
公开日2004年10月27日 申请日期2003年4月25日 优先权日2003年4月25日
发明者张怡, 叶凡, 张若飞, 张 怡 申请人:张怡, 张 怡
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