药物改性心血管支架的制作方法
专利名称：药物改性心血管支架的制作方法
技术领域：
本发明提供了各种新型药物改性心血管支架，特别适用于针对球囊扩张式心血管支架。
背景技术：
近几年心血管疾病的手术有了突破性进展，目前医学界多半为病患者进行血管整形手术，植入心血管支架，撑开血管的阻塞部位。但是，血管支架植入一段时间后，血管可能会再度阻塞。据报道，目前全世界目前每年超过300万人接受心血管支架植入手术，但是大约有20％-30％的人在半年内还是会面临血管再狭窄的问题。因此，寻找一种有效的防止再狭窄的方法，已成为介入治疗心血管疾病研究的热点。
人们针对再狭窄的发生机制进行了大量研究。普遍认为引发再狭窄主要有两个原因1)平滑肌细胞的增生、迁移；2)血管壁受损，内皮细胞分裂，产生炎症反应。目前对于术后支架内再狭窄的防治措施有如下几种1.药物治疗目前用于再狭窄预防的药物很多，主要种类有抗血小板药物和抗血栓药物、抗炎症药物、生长因子抑制剂、血管舒张药物、抗细胞增殖药物、选择性和非选择性血管紧张素II受体抑制剂、调脂药物、抗氧化剂等。尽管许多药物在动物实验中显示了对再狭窄预防的良好作用，但在临床试验中却没有明显的效果。
2.低强度激光通过促进血管内皮细胞的再生和修复，抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖来预防再狭窄的方法一低强度激光照射(Low Power LaserIrradiation，LPLI)治疗正受到关注。它对冠脉支架内进行局部照射来预防再狭窄，目前已取得了较为满意的疗效。1996年，美国GlobalTherapeutics公司生产出了He-Ne激光发生器及激光球囊导管，并首先用于冠心病患者PTCA术后再狭窄的预防。目前由欧洲、亚洲和南美洲开始的一个多中心临床正在进行，初步临床试验结果令人鼓舞。因此，可以认为LPLI是一种非常有前途的临床治疗方法。
3.放射治疗目前，从抑制血管平滑肌细胞增殖的角度用冠状动脉内放射治疗(ICRT)技术来治疗血管再狭窄是一个比较热门的研究方向。(1)β放射源穿透力强，随距离增加而衰减，影响范围小，照射时间短，对周围组织及操作人员影响小，防护要求低，可以在常规导管室内进行，故常用；其运用方式有球囊血管内照射和放射性支架制备使用。(2)γ射线由于Y射线穿透力强，可以对血管壁各层(包括血管外膜)均有作用，抑制新生内膜增生；对残留有偏心狭窄的病变及大血管放疗效果优于β射线，但整个操作需特殊的防护以便减少射线对工作人员的损害，另外γ射线放射活性相对较低，也延长了操作时间。(3)X射线X射线对工作人员及邻近组织危害性明显低于γ射线。虽然X线射线体外照射显示能防治血管成形术后再狭窄，但使用此类放射源在血管内照射时其活性低，达不到照射剂量，已很少使用。关于ICRT的机制及如何把握准有效放射剂量正在研讨之中，此疗法可以减少增生内膜的形成，有效降低介入治疗后再狭窄率。
4.基因治疗针对血管内再狭窄形成的分子病理机制，采用重组DNA技术，可通过特制的导管向PTCA术后血管注药，将反义寡核苦酸导入损伤的血管，把目的基因导入靶点(如内皮细胞、血管平滑肌细胞)，使其转录翻译成特定的效应蛋白发挥治疗作用。如反义ODN(oligodeoxynucleotide)技术一种极好的基因治疗工具，能有效阻滞细胞外碱性成纤维细胞生长因子对血管平滑肌细胞的增殖作用。再如RG-13577一种多价阴离子拟肝素样化合物，可以抑制细胞外碱性成纤维细胞生长因子的增殖。
5.磁场磁场作用于人体后，可抑制血管壁无菌性炎症反应，抑制SMC增生，促进内皮覆盖，减少血管活性物质生成。另外还有防止胆固醇沉淀和抑制血小板活化、粘附、聚集的功能，并能有效防治冠脉短痕的形成，提高冠脉血管的弹性，从根本上去除再狭窄的发病因素。因此，磁化支架有望显著降低再狭窄的发生率。
6.机械干预及支架表层改性在支架设计上，支架基体材料需要具备良好的柔顺性和一定的支撑强度，最好具备优异的形状记忆特性和超弹性，对于病变部位起到良好的治疗作用。同时，支架扩张时采用低压扩张，降低对血管的人为损伤程度。
本发明为了解决支架植入后心血管再狭窄问题，从药物改性出发，改善心血管支架的综合性能，提高其对心血管疾病的治疗效果。选择合适的载体，并在支架上包覆具有不同药性的活性体，从而达到防治血管再狭窄的目的。
发明内容
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的本发明支架主要由网状球囊扩张式支架基体、基体表面的载体涂层和活性体组成，其特征在于1)活性体通过载体均匀的覆盖在支架表面。
2)支架表面的载体材料主要是生物医用高分子材料。
本发明所述的网状球囊扩张式支架基体主要是不锈钢、镍钛合金或生物可降解性材料等。本发明所述的表面的载体涂层所用材料主要包括聚乳酸，脂肪族聚酯，聚氨基酸，聚氨酯，聚有机硅氧烷，聚酰胺，聚酯酰胺，聚碳酸酯，聚酐，聚醚酯，聚磷酸酯，聚烯烃等及其衍生物。
本发明所述的表面活性体所包含的雷公藤类药物。雷公藤类药物主要有雷公藤多甙，雷公藤多苷，雷公藤酮，雷公藤甲素，雷公藤乙素，山海棠素，山海棠素甲醚，雷公藤酮内酯，异雷酚新内酯，雷公藤素，雷公藤红，雷醇内酯，雷公藤三萜内酯A，雷公藤氯内酯醇，雷公藤晋碱，雷公藤定碱，雷公藤灵碱，雷公藤春碱及雷公藤增碱等一种或一种以上的药物混合。
本发明所述的表面活性体所包含的沙坦类药物。沙坦类药物主要有缬沙坦，氯沙坦，依贝沙坦，坎地沙坦，泰米沙坦，爱坡沙坦，塞瑞沙坦，泰叟沙坦，祖拉沙坦等一种或一种以上的药物混合。
本发明表面活性体还包含的能够抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物。所述的抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物主要有地塞米松，甲基强的松龙，巴蒂玛斯泰特，脯氨酰基3-羟化酶抑制剂，海龙富基诺，c-蛋白酶抑制剂，雷帕霉素，放射菌素甲氨喋呤，QP-2，BCP-678，长春新碱，丝裂霉素，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放线菌素，紫杉醇等一种或一种以上的药物混合。
本发明所述的表面活性体还可包含有抗凝血性药物如肝素等。
本发明与现有技术相比具有有效的防治心血管再狭窄问题。
具体实施例方式
心血管支架是用于治疗冠心病等血管性疾病的一种植入血管狭窄病变区的金属丝网管状器械。它为介入心脏学领域技术的重大进展，在心血管疾病治疗中起到了重要作用。由于支架的重要作用和技术进步，近年来它的临床应用呈加速增多的趋势。
根据心血管支架展开方式的不同，可将其分为两大类(1)自扩张式支架(Self-Expanding Stent，SES)，其中包括温度记忆合金支架(Thermal Memory Stent，TMS)；(2)球囊扩张式支架(Ballon-Expandable Stent，BES)。
自扩张式支架优点是具有较好的纵向柔韧性而便于传递，缺点是对管壁的持续压力和扩张后与血管壁之间的相对位移，这可能是刺激内膜增生引发再狭窄的重要原因。本发明的球囊扩张式支架相对避免了自扩张式支架的缺点，而且新改进的Palmaz-schatz、Strecker等支架具有操作简便性和相当的纵向柔韧性。
本发明的支架主要由网状球囊扩张式支架基体、基体表面的载体涂层和活性体组成。目前已有很多种用不同材料制作成不同形状的支架基体在临床应用，如不锈钢支架、钴合金支架以及镍-钛合金支架。基体表面的载体涂层通常是生物医用高分子材料，分为生物降解型和非生物降解型，它们通常都具有良好的血液相容性，而且易溶解于有机溶剂中。
生物降解型的高分子材料包括聚乳酸(Polyactic Acid-PLA)，脂肪族聚酯(Aliphatic Polyester)，聚氨基酸[Poly(amino acid)]，共聚(醚-酯)[Copoly(ether-ester)]，聚烯烃草酸盐(PolyalkyleneOxalate)，聚酰胺(Polyamide)，聚亚氨基碳酸盐[Poly(iminocarbonate)]，正聚酯(Polyorthoester)，聚醚酯(Polyoxaester)，聚酯酰胺(Polyamidoester)，聚酐[Poly(anhydride)]，聚磷酸酯(Polyphosphazene)等及其衍生物。
非生物降解型的高分子材料也通常具有良好的生物稳定性，主要包括聚氨酯(Polyurethanes-PU)、聚甲基丙烯酸酯[Poly(methylacrylate)]，聚有机硅氧烷(Polysiloxanes)，聚酯(Polyester)，聚环氧乙烷(Polyethylene Oxide)，聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol)，聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl Pyrroidone)，聚烯烃(Polyalkylere)等及其衍生物。
本发明的支架其表面活性体所包含的药物可以溶解于如氯仿、四氢呋喃、乙醇、甲醇、DMF等有机溶剂或混合溶剂中。其表面活性体所包含的雷公藤类药物主要有雷公藤酮(Triptonide)，雷公藤甲素(Triptolide)，雷公藤乙素(Tripdiolide)，山海棠素(Hypolide)，山海棠素甲醚(Hypolide Methyl Ether)，雷公藤酮内酯(Triptonolide)，异雷酚新内酯(Isoneotriptophenolide)，雷公藤素(Wilforonide)，雷公藤红(Tripterin)，雷醇内酯(Triptolidenol)，雷公藤三萜内酯A(TriototriterpenoidalLactone A)，雷公藤氯内酯醇(Tripcheorolide)，雷公藤内酯三醇(Triptriolide)，雷公藤内酯二醇酮(Tripdioltonide)，雷公藤晋碱(Wilforgine)，雷公藤定碱(Wilfordine)，雷公藤灵碱(Wilforine)，雷公藤春碱(Wilfortrine)及雷公藤增碱(Wilforzine)。
其表面活性体所包含的沙坦类药物主要有缬沙坦(Valsartan)，氯沙坦(Losartan)，依贝沙坦(Irbesartan)，坎地沙坦(Candesartan)，泰米沙坦(Telmisartan)，爱坡沙坦(Eprosartan)，塞瑞沙坦(Saprisartan)，泰叟沙坦(Tasosartan)，祖拉沙坦(Zolasartan)等。
其表面活性体所包含的能够抑制炎症反应或抑制细胞迁移和细胞增殖的其它药物有地塞米松(Dexamethasone)，甲基强的松龙(Methyl Prednisolone)，巴蒂玛斯泰特(Batimastates)，脯氨酰基3-羟化酶抑制剂(Prolyl Hydroxylase Inhibitors)，海龙富基诺(Halofuginone)，c-蛋白酶抑制剂(c-Proteinase Inhibitors)，雷帕霉素(Rapamycin)，放射菌素甲氨喋呤(ActinomycinMethothrexate)，QP-2，BCP-678，长春新碱(Vincristine)，丝裂霉素(Mitomycin)，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放线菌素(Actinomycin D)，紫杉醇(Paclitaxe)等。
其表面活性体还可包含有抗凝血性药物如肝素(Heparin)等。
在上述药物中，雷公藤类药物具有独特的药理性质。
首先，雷公藤能有效抑制炎症反应。目前研究发现它有两种抗炎机理对炎症早期血管通透性增高、渗出、水肿有明显的抑制作用；能明显抑制红细胞膜破裂，与氢化可的松(Hydrocortisone)的作用非常相似。
其次，雷公藤有较好的抗菌作用。雷公藤对金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用，对革兰氏阴性细菌亦有抑制效果，对真菌尤其是皮肤白色念珠菌感染效果较好。
另外，雷公藤具有很强的免疫抑制作用。早期的实验发现，雷公藤能作用于淋巴细胞而对免疫系统起抑制作用，其中以对体液的免疫抑制作用较为显著。大量临床实验表明雷公藤多甙能够抑制迟发性超敏反应，抑制淋巴细胞增殖反应；通过抑制T辅助细胞增强T抑制细胞功能，对细胞免疫呈现显著的抑制作用；对免疫复合物型肾炎、牛血清白蛋白性肾炎等以及柔红霉素性肾病，能抑制免疫复合物的生成，干扰和减轻免疫复合物在肾上皮细胞基底部和连接处的沉积，抑制炎细胞浸润和基底膜病变；此外，雷公藤可通过抑制抗体的产生而减少抗原抗体复合物的沉积，从而使补体激活减少，降低补体消耗，而且大量实验证明雷公藤不仅能抑制补体经典途径的激活，也能抑制补体旁路途径的激活。
沙坦类药物是防治心血管再狭窄的有效药物之一。血管紧张素II(Angiotensin II，Ang II)会引起的血管收缩、血压升高及各种并发症等，这都是通过Ang II激活Ang II受体引起的。沙坦类药物可通过在循环中和局部拮抗Ang II的生理活性，选择性地阻断Ang II与AT1受体的结合，从而可以降低血压。更重要的，实验发现Ang II能够增加细胞内DNA、RNA的含量及代谢转化，增加蛋白质合成，发挥自分泌和旁分泌作用，从而促进细胞生长，所以Ang II是参与血管内皮功能和促进内膜增生的重要因素。本发明中沙坦类药物作为AT1受体阻断剂，因此对内皮功能有高度的保护作用，可抑制新生内膜的增生，从而防治血管再狭窄的发生。
肝素的抗凝血机理如下所述。血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Prekallikrein，Pre-K)、激肽释放酶(Kallikrein，Ka)、高分子激肽原(High Molecular WeightKininogen，HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。能够真正抑制血液凝固的便是抗凝血酶III(antithrombin III，AT III)。AT III是凝血酶及因子XIIα、XIα、IXα、Xα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂，它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT III凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达1000倍以上。肝素与AT III所含的赖氨酸结合后引起AT III构象改变，使AT III所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT III凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT III结合而被反复利用。因此，肝素无论对于体内还是体外的血液都有强大的抗凝作用。
本发明的支架活性体涂层是上述药物中一种药物或一种以上的混合。这就表示在上述药物中可以选取任何一种或任何几种药物，将其包覆在高分子载体涂层中，从而形成药物活性体涂层。一般地，活性体中最好分别含有一种抗细胞增殖类药物和抑制平滑肌细胞迁移的药物，最大程度的消除造成血管再狭窄的不利因素。
该发明的新型药物支架主要通过三步工序制备。
首先，根据专利EP132060公开的技术制备球囊扩张式支架，或者按照专利US5670161专利公开的技术制备可生物降解的支架。
其次，选定合适的有机溶剂，将药物活性体和医用高分子材料以一定比例配成混合溶液或分别配成溶液，浓度控制在0.1％～10％之间。采用喷涂、浸涂等方法使载体和药物活性体附着在支架表面上。一般地，操作时间控制在5s～120s之间，最好控制在10s～30s区间内。高分子载体和药物活性体在所选溶剂中均具有较好的溶解性。
最后，取出支架，完全干燥，彻底除掉附着在支架表层上的残留溶剂，即得到新型药物改性心血管支架。
本发明的实施例如下实施例110g聚乳酸和1g紫杉醇、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖在支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例210g聚乳酸和1g地塞米松、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例310g聚乳酸和1g甲基强的松龙、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例410g聚乳酸和1g巴蒂玛斯泰特、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例510g聚乳酸和1g脯氨酰基3-羟化酶抑制剂、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例610g磷脂聚合物和1g雷帕霉素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例710g磷脂聚合物和1g放射菌素甲氨喋呤、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例810g磷脂聚合物和1g QP-2、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例910g磷脂聚合物和1g BCP-678、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例10
10g磷脂聚合物和1g长春新碱、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例1110g聚硅氧烷和1g丝裂霉素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的药物改性支架。
实施例1210g聚硅氧烷和1g阿波特ABT-578、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的药物改性支架。
实施例1310g聚乳酸和1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例1410g聚乳酸和1g雷公藤甲素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例1510g磷脂聚合物和1g海龙富基诺、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例1610g磷脂聚合物和1g c-蛋白酶抑制剂、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例17
10g磷脂聚合物和1g放线菌素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例1810g聚硅氧烷、1g肝素和1g紫杉醇溶解于50g无水乙醇中，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的紫杉醇-肝素药物改性支架。
实施例1910g聚硅氧烷、1g肝素和1g地塞米松溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的地塞米松-肝素药物改性支架。
实施例2010g磷脂聚合物、1g肝素和1g甲基强的松龙溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的甲基强的松龙-肝素药物改性支架。
实施例2110g磷脂聚合物、1g肝素和1g巴蒂玛斯泰特溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的巴蒂玛斯泰特-肝素药物改性支架。
实施例2210g磷脂聚合物、1g肝素和1g脯氨酰基3-羟化酶抑制剂溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的脯氨酰基3-羟化酶抑制剂-肝素药物改性支架。
实施例2310g聚氨酯、1g肝素和1g雷帕霉素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的雷帕霉素-肝素药物改性支架。
实施例24
10g聚氨酯、1g肝素和1g放射菌素甲氨喋呤溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的放射菌素甲氨喋呤-肝素药物改性支架。
实施例2510g聚氨酯、1g肝素和1g QP-2溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的QP-肝素药物改性支架。
实施例2610g聚氨酯、1g肝素和1g BCP-678溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的BCP-肝素药物改性支架。
实施例2710g磷脂聚合物、1g肝素和1g长春新碱溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的长春新碱-肝素药物改性支架。
实施例2810g磷脂聚合物、1g肝素和1g丝裂霉素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的丝裂霉素-肝素药物改性支架。
实施例2910g聚乳酸、1g肝素和1g阿波特ABT-578溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的阿波特-肝素药物改性支架。
实施例3010g聚乳酸、1g肝素和1g雷公藤甲素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的雷公藤甲素-肝素药物改性支架。
实施例31
10g聚乳酸、1g肝素和1g海龙富基诺溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的海龙富基诺-肝素药物改性支架。
实施例3210g聚乳酸、1g肝素和1g c-蛋白酶抑制剂溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的c-蛋白酶抑制剂-肝素药物改性支架。
实施例3310g聚乳酸、1g肝素和1g放线菌素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的肝素-放线菌素药物改性支架。
实施例3410g聚乳酸、1g肝素和1g紫杉醇溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的肝素-紫杉醇药物改性支架。
实施例3510g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g地塞米松溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的地塞米松-缬沙坦药物改性支架。
实施例3610g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g甲基强的松龙溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的甲基强的松龙-缬沙坦药物改性支架。
实施例3710g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g巴蒂玛斯泰特溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的巴蒂玛斯泰特-缬沙坦药物改性支架。
实施例38
10g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g脯氨酰基3-羟化酶抑制剂溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的脯氨酰基3-羟化酶抑制剂-缬沙坦药物改性支架。
实施例3910g聚硅氧烷、1g缬沙坦和1g雷帕霉素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的雷帕霉素-缬沙坦药物改性支架。
实施例4010g聚硅氧烷、1g雷公藤多甙和1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的放射菌素甲氨喋呤-缬沙坦药物改性支架。
实施例4110g聚硅氧烷、1g雷公藤多甙和1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的放射菌素甲氨喋呤-缬沙坦药物改性支架。
实施例4210g聚硅氧烷、1g雷公藤多甙和1g氯沙坦溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的放射菌素甲氨喋呤-缬沙坦药物改性支架。
权利要求
1.一种药物改性心血管支架，支架主要由网状球囊扩张式支架基体、基体表面的载体涂层和活性体组成，其特征在于1)活性体通过载体均匀的覆盖在支架表面；2)支架表面的载体材料主要是生物医用高分子材料。
2.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的网状球囊扩张式支架基体主要是不锈钢、镍钛合金或生物可降解性材料等。
3.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面的载体涂层所用材料主要包括聚乳酸，脂肪族聚酯，聚氨基酸，聚氨酯，聚有机硅氧烷，聚酰胺，聚酯酰胺，聚碳酸酯，聚酐，聚醚酯，聚磷酸酯，聚烯烃等及其衍生物。
4.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体所包含的雷公藤类药物。
5.根据权利要求4所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的雷公藤类药物主要有雷公藤多甙，雷公藤多苷，雷公藤酮，雷公藤甲素，雷公藤乙素，山海棠素，山海棠素甲醚，雷公藤酮内酯，异雷酚新内酯，雷公藤素，雷公藤红，雷醇内酯，雷公藤三萜内酯A，雷公藤氯内酯醇，雷公藤晋碱，雷公藤定碱，雷公藤灵碱，雷公藤春碱及雷公藤增碱等一种或一种以上的药物混合。
6.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体所包含的沙坦类药物。
7.根据权利要求6所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的沙坦类药物主要有缬沙坦，氯沙坦，依贝沙坦，坎地沙坦，泰米沙坦，爱坡沙坦，塞瑞沙坦，泰叟沙坦，祖拉沙坦等一种或一种以上的药物混合。
8.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体所包含的能够抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物。
9.根据权利要求8所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物主要有地塞米松，甲基强的松龙，巴蒂玛斯泰特，脯氨酰基3-羟化酶抑制剂，海龙富基诺，c-蛋白酶抑制剂，雷帕霉素，放射菌素甲氨喋呤，QP-2，BCP-678，长春新碱，丝裂霉素，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放线菌素，紫杉醇等一种或一种以上的药物混合。
10.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体还可包含有抗凝血性药物如肝素等。
全文摘要
本发明提供了一种药物改性心血管支架。该支架由网状球囊扩张式支架、支架表面涂覆的载体和包覆在载体中的活性体组成。所用药物主要包括雷公藤类、沙坦类、肝素以及其它能够抑制炎症反应、抑制细胞迁移或增生的物质。包覆在载体中的活性体由上述一种药物或一种以上的药物混合而成，它通过载体成功实现了药物的控制释放，从而达到防治心血管再狭窄的目的。该支架具有微创伤、抗凝血性好等特征，能够很好的促进受损血管壁的复合，可有效的降低心血管病患者介入治疗后的再狭窄率以及各种并发症的发生率，提高病患者的康复水平。
文档编号A61L31/08GK1565663SQ0312697
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年6月19日
发明者訾振军, 臧式先, 冯耀庭, 曾敏, 陈纪言, 霍勇, 李光, 张励庭 申请人:深圳市先健科技股份有限公司
技术领域：
本发明提供了各种新型药物改性心血管支架，特别适用于针对球囊扩张式心血管支架。
背景技术：
近几年心血管疾病的手术有了突破性进展，目前医学界多半为病患者进行血管整形手术，植入心血管支架，撑开血管的阻塞部位。但是，血管支架植入一段时间后，血管可能会再度阻塞。据报道，目前全世界目前每年超过300万人接受心血管支架植入手术，但是大约有20％-30％的人在半年内还是会面临血管再狭窄的问题。因此，寻找一种有效的防止再狭窄的方法，已成为介入治疗心血管疾病研究的热点。
人们针对再狭窄的发生机制进行了大量研究。普遍认为引发再狭窄主要有两个原因1)平滑肌细胞的增生、迁移；2)血管壁受损，内皮细胞分裂，产生炎症反应。目前对于术后支架内再狭窄的防治措施有如下几种1.药物治疗目前用于再狭窄预防的药物很多，主要种类有抗血小板药物和抗血栓药物、抗炎症药物、生长因子抑制剂、血管舒张药物、抗细胞增殖药物、选择性和非选择性血管紧张素II受体抑制剂、调脂药物、抗氧化剂等。尽管许多药物在动物实验中显示了对再狭窄预防的良好作用，但在临床试验中却没有明显的效果。
2.低强度激光通过促进血管内皮细胞的再生和修复，抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖来预防再狭窄的方法一低强度激光照射(Low Power LaserIrradiation，LPLI)治疗正受到关注。它对冠脉支架内进行局部照射来预防再狭窄，目前已取得了较为满意的疗效。1996年，美国GlobalTherapeutics公司生产出了He-Ne激光发生器及激光球囊导管，并首先用于冠心病患者PTCA术后再狭窄的预防。目前由欧洲、亚洲和南美洲开始的一个多中心临床正在进行，初步临床试验结果令人鼓舞。因此，可以认为LPLI是一种非常有前途的临床治疗方法。
3.放射治疗目前，从抑制血管平滑肌细胞增殖的角度用冠状动脉内放射治疗(ICRT)技术来治疗血管再狭窄是一个比较热门的研究方向。(1)β放射源穿透力强，随距离增加而衰减，影响范围小，照射时间短，对周围组织及操作人员影响小，防护要求低，可以在常规导管室内进行，故常用；其运用方式有球囊血管内照射和放射性支架制备使用。(2)γ射线由于Y射线穿透力强，可以对血管壁各层(包括血管外膜)均有作用，抑制新生内膜增生；对残留有偏心狭窄的病变及大血管放疗效果优于β射线，但整个操作需特殊的防护以便减少射线对工作人员的损害，另外γ射线放射活性相对较低，也延长了操作时间。(3)X射线X射线对工作人员及邻近组织危害性明显低于γ射线。虽然X线射线体外照射显示能防治血管成形术后再狭窄，但使用此类放射源在血管内照射时其活性低，达不到照射剂量，已很少使用。关于ICRT的机制及如何把握准有效放射剂量正在研讨之中，此疗法可以减少增生内膜的形成，有效降低介入治疗后再狭窄率。
4.基因治疗针对血管内再狭窄形成的分子病理机制，采用重组DNA技术，可通过特制的导管向PTCA术后血管注药，将反义寡核苦酸导入损伤的血管，把目的基因导入靶点(如内皮细胞、血管平滑肌细胞)，使其转录翻译成特定的效应蛋白发挥治疗作用。如反义ODN(oligodeoxynucleotide)技术一种极好的基因治疗工具，能有效阻滞细胞外碱性成纤维细胞生长因子对血管平滑肌细胞的增殖作用。再如RG-13577一种多价阴离子拟肝素样化合物，可以抑制细胞外碱性成纤维细胞生长因子的增殖。
5.磁场磁场作用于人体后，可抑制血管壁无菌性炎症反应，抑制SMC增生，促进内皮覆盖，减少血管活性物质生成。另外还有防止胆固醇沉淀和抑制血小板活化、粘附、聚集的功能，并能有效防治冠脉短痕的形成，提高冠脉血管的弹性，从根本上去除再狭窄的发病因素。因此，磁化支架有望显著降低再狭窄的发生率。
6.机械干预及支架表层改性在支架设计上，支架基体材料需要具备良好的柔顺性和一定的支撑强度，最好具备优异的形状记忆特性和超弹性，对于病变部位起到良好的治疗作用。同时，支架扩张时采用低压扩张，降低对血管的人为损伤程度。
本发明为了解决支架植入后心血管再狭窄问题，从药物改性出发，改善心血管支架的综合性能，提高其对心血管疾病的治疗效果。选择合适的载体，并在支架上包覆具有不同药性的活性体，从而达到防治血管再狭窄的目的。
发明内容
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的本发明支架主要由网状球囊扩张式支架基体、基体表面的载体涂层和活性体组成，其特征在于1)活性体通过载体均匀的覆盖在支架表面。
2)支架表面的载体材料主要是生物医用高分子材料。
本发明所述的网状球囊扩张式支架基体主要是不锈钢、镍钛合金或生物可降解性材料等。本发明所述的表面的载体涂层所用材料主要包括聚乳酸，脂肪族聚酯，聚氨基酸，聚氨酯，聚有机硅氧烷，聚酰胺，聚酯酰胺，聚碳酸酯，聚酐，聚醚酯，聚磷酸酯，聚烯烃等及其衍生物。
本发明所述的表面活性体所包含的雷公藤类药物。雷公藤类药物主要有雷公藤多甙，雷公藤多苷，雷公藤酮，雷公藤甲素，雷公藤乙素，山海棠素，山海棠素甲醚，雷公藤酮内酯，异雷酚新内酯，雷公藤素，雷公藤红，雷醇内酯，雷公藤三萜内酯A，雷公藤氯内酯醇，雷公藤晋碱，雷公藤定碱，雷公藤灵碱，雷公藤春碱及雷公藤增碱等一种或一种以上的药物混合。
本发明所述的表面活性体所包含的沙坦类药物。沙坦类药物主要有缬沙坦，氯沙坦，依贝沙坦，坎地沙坦，泰米沙坦，爱坡沙坦，塞瑞沙坦，泰叟沙坦，祖拉沙坦等一种或一种以上的药物混合。
本发明表面活性体还包含的能够抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物。所述的抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物主要有地塞米松，甲基强的松龙，巴蒂玛斯泰特，脯氨酰基3-羟化酶抑制剂，海龙富基诺，c-蛋白酶抑制剂，雷帕霉素，放射菌素甲氨喋呤，QP-2，BCP-678，长春新碱，丝裂霉素，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放线菌素，紫杉醇等一种或一种以上的药物混合。
本发明所述的表面活性体还可包含有抗凝血性药物如肝素等。
本发明与现有技术相比具有有效的防治心血管再狭窄问题。
具体实施例方式
心血管支架是用于治疗冠心病等血管性疾病的一种植入血管狭窄病变区的金属丝网管状器械。它为介入心脏学领域技术的重大进展，在心血管疾病治疗中起到了重要作用。由于支架的重要作用和技术进步，近年来它的临床应用呈加速增多的趋势。
根据心血管支架展开方式的不同，可将其分为两大类(1)自扩张式支架(Self-Expanding Stent，SES)，其中包括温度记忆合金支架(Thermal Memory Stent，TMS)；(2)球囊扩张式支架(Ballon-Expandable Stent，BES)。
自扩张式支架优点是具有较好的纵向柔韧性而便于传递，缺点是对管壁的持续压力和扩张后与血管壁之间的相对位移，这可能是刺激内膜增生引发再狭窄的重要原因。本发明的球囊扩张式支架相对避免了自扩张式支架的缺点，而且新改进的Palmaz-schatz、Strecker等支架具有操作简便性和相当的纵向柔韧性。
本发明的支架主要由网状球囊扩张式支架基体、基体表面的载体涂层和活性体组成。目前已有很多种用不同材料制作成不同形状的支架基体在临床应用，如不锈钢支架、钴合金支架以及镍-钛合金支架。基体表面的载体涂层通常是生物医用高分子材料，分为生物降解型和非生物降解型，它们通常都具有良好的血液相容性，而且易溶解于有机溶剂中。
生物降解型的高分子材料包括聚乳酸(Polyactic Acid-PLA)，脂肪族聚酯(Aliphatic Polyester)，聚氨基酸[Poly(amino acid)]，共聚(醚-酯)[Copoly(ether-ester)]，聚烯烃草酸盐(PolyalkyleneOxalate)，聚酰胺(Polyamide)，聚亚氨基碳酸盐[Poly(iminocarbonate)]，正聚酯(Polyorthoester)，聚醚酯(Polyoxaester)，聚酯酰胺(Polyamidoester)，聚酐[Poly(anhydride)]，聚磷酸酯(Polyphosphazene)等及其衍生物。
非生物降解型的高分子材料也通常具有良好的生物稳定性，主要包括聚氨酯(Polyurethanes-PU)、聚甲基丙烯酸酯[Poly(methylacrylate)]，聚有机硅氧烷(Polysiloxanes)，聚酯(Polyester)，聚环氧乙烷(Polyethylene Oxide)，聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol)，聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl Pyrroidone)，聚烯烃(Polyalkylere)等及其衍生物。
本发明的支架其表面活性体所包含的药物可以溶解于如氯仿、四氢呋喃、乙醇、甲醇、DMF等有机溶剂或混合溶剂中。其表面活性体所包含的雷公藤类药物主要有雷公藤酮(Triptonide)，雷公藤甲素(Triptolide)，雷公藤乙素(Tripdiolide)，山海棠素(Hypolide)，山海棠素甲醚(Hypolide Methyl Ether)，雷公藤酮内酯(Triptonolide)，异雷酚新内酯(Isoneotriptophenolide)，雷公藤素(Wilforonide)，雷公藤红(Tripterin)，雷醇内酯(Triptolidenol)，雷公藤三萜内酯A(TriototriterpenoidalLactone A)，雷公藤氯内酯醇(Tripcheorolide)，雷公藤内酯三醇(Triptriolide)，雷公藤内酯二醇酮(Tripdioltonide)，雷公藤晋碱(Wilforgine)，雷公藤定碱(Wilfordine)，雷公藤灵碱(Wilforine)，雷公藤春碱(Wilfortrine)及雷公藤增碱(Wilforzine)。
其表面活性体所包含的沙坦类药物主要有缬沙坦(Valsartan)，氯沙坦(Losartan)，依贝沙坦(Irbesartan)，坎地沙坦(Candesartan)，泰米沙坦(Telmisartan)，爱坡沙坦(Eprosartan)，塞瑞沙坦(Saprisartan)，泰叟沙坦(Tasosartan)，祖拉沙坦(Zolasartan)等。
其表面活性体所包含的能够抑制炎症反应或抑制细胞迁移和细胞增殖的其它药物有地塞米松(Dexamethasone)，甲基强的松龙(Methyl Prednisolone)，巴蒂玛斯泰特(Batimastates)，脯氨酰基3-羟化酶抑制剂(Prolyl Hydroxylase Inhibitors)，海龙富基诺(Halofuginone)，c-蛋白酶抑制剂(c-Proteinase Inhibitors)，雷帕霉素(Rapamycin)，放射菌素甲氨喋呤(ActinomycinMethothrexate)，QP-2，BCP-678，长春新碱(Vincristine)，丝裂霉素(Mitomycin)，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放线菌素(Actinomycin D)，紫杉醇(Paclitaxe)等。
其表面活性体还可包含有抗凝血性药物如肝素(Heparin)等。
在上述药物中，雷公藤类药物具有独特的药理性质。
首先，雷公藤能有效抑制炎症反应。目前研究发现它有两种抗炎机理对炎症早期血管通透性增高、渗出、水肿有明显的抑制作用；能明显抑制红细胞膜破裂，与氢化可的松(Hydrocortisone)的作用非常相似。
其次，雷公藤有较好的抗菌作用。雷公藤对金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用，对革兰氏阴性细菌亦有抑制效果，对真菌尤其是皮肤白色念珠菌感染效果较好。
另外，雷公藤具有很强的免疫抑制作用。早期的实验发现，雷公藤能作用于淋巴细胞而对免疫系统起抑制作用，其中以对体液的免疫抑制作用较为显著。大量临床实验表明雷公藤多甙能够抑制迟发性超敏反应，抑制淋巴细胞增殖反应；通过抑制T辅助细胞增强T抑制细胞功能，对细胞免疫呈现显著的抑制作用；对免疫复合物型肾炎、牛血清白蛋白性肾炎等以及柔红霉素性肾病，能抑制免疫复合物的生成，干扰和减轻免疫复合物在肾上皮细胞基底部和连接处的沉积，抑制炎细胞浸润和基底膜病变；此外，雷公藤可通过抑制抗体的产生而减少抗原抗体复合物的沉积，从而使补体激活减少，降低补体消耗，而且大量实验证明雷公藤不仅能抑制补体经典途径的激活，也能抑制补体旁路途径的激活。
沙坦类药物是防治心血管再狭窄的有效药物之一。血管紧张素II(Angiotensin II，Ang II)会引起的血管收缩、血压升高及各种并发症等，这都是通过Ang II激活Ang II受体引起的。沙坦类药物可通过在循环中和局部拮抗Ang II的生理活性，选择性地阻断Ang II与AT1受体的结合，从而可以降低血压。更重要的，实验发现Ang II能够增加细胞内DNA、RNA的含量及代谢转化，增加蛋白质合成，发挥自分泌和旁分泌作用，从而促进细胞生长，所以Ang II是参与血管内皮功能和促进内膜增生的重要因素。本发明中沙坦类药物作为AT1受体阻断剂，因此对内皮功能有高度的保护作用，可抑制新生内膜的增生，从而防治血管再狭窄的发生。
肝素的抗凝血机理如下所述。血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Prekallikrein，Pre-K)、激肽释放酶(Kallikrein，Ka)、高分子激肽原(High Molecular WeightKininogen，HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。能够真正抑制血液凝固的便是抗凝血酶III(antithrombin III，AT III)。AT III是凝血酶及因子XIIα、XIα、IXα、Xα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂，它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT III凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达1000倍以上。肝素与AT III所含的赖氨酸结合后引起AT III构象改变，使AT III所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT III凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT III结合而被反复利用。因此，肝素无论对于体内还是体外的血液都有强大的抗凝作用。
本发明的支架活性体涂层是上述药物中一种药物或一种以上的混合。这就表示在上述药物中可以选取任何一种或任何几种药物，将其包覆在高分子载体涂层中，从而形成药物活性体涂层。一般地，活性体中最好分别含有一种抗细胞增殖类药物和抑制平滑肌细胞迁移的药物，最大程度的消除造成血管再狭窄的不利因素。
该发明的新型药物支架主要通过三步工序制备。
首先，根据专利EP132060公开的技术制备球囊扩张式支架，或者按照专利US5670161专利公开的技术制备可生物降解的支架。
其次，选定合适的有机溶剂，将药物活性体和医用高分子材料以一定比例配成混合溶液或分别配成溶液，浓度控制在0.1％～10％之间。采用喷涂、浸涂等方法使载体和药物活性体附着在支架表面上。一般地，操作时间控制在5s～120s之间，最好控制在10s～30s区间内。高分子载体和药物活性体在所选溶剂中均具有较好的溶解性。
最后，取出支架，完全干燥，彻底除掉附着在支架表层上的残留溶剂，即得到新型药物改性心血管支架。
本发明的实施例如下实施例110g聚乳酸和1g紫杉醇、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖在支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例210g聚乳酸和1g地塞米松、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例310g聚乳酸和1g甲基强的松龙、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例410g聚乳酸和1g巴蒂玛斯泰特、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例510g聚乳酸和1g脯氨酰基3-羟化酶抑制剂、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例610g磷脂聚合物和1g雷帕霉素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例710g磷脂聚合物和1g放射菌素甲氨喋呤、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例810g磷脂聚合物和1g QP-2、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例910g磷脂聚合物和1g BCP-678、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例10
10g磷脂聚合物和1g长春新碱、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例1110g聚硅氧烷和1g丝裂霉素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的药物改性支架。
实施例1210g聚硅氧烷和1g阿波特ABT-578、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的药物改性支架。
实施例1310g聚乳酸和1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例1410g聚乳酸和1g雷公藤甲素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的药物改性支架。
实施例1510g磷脂聚合物和1g海龙富基诺、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例1610g磷脂聚合物和1g c-蛋白酶抑制剂、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例17
10g磷脂聚合物和1g放线菌素、1g缬沙坦、1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的药物改性支架。
实施例1810g聚硅氧烷、1g肝素和1g紫杉醇溶解于50g无水乙醇中，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的紫杉醇-肝素药物改性支架。
实施例1910g聚硅氧烷、1g肝素和1g地塞米松溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的地塞米松-肝素药物改性支架。
实施例2010g磷脂聚合物、1g肝素和1g甲基强的松龙溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的甲基强的松龙-肝素药物改性支架。
实施例2110g磷脂聚合物、1g肝素和1g巴蒂玛斯泰特溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的巴蒂玛斯泰特-肝素药物改性支架。
实施例2210g磷脂聚合物、1g肝素和1g脯氨酰基3-羟化酶抑制剂溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的脯氨酰基3-羟化酶抑制剂-肝素药物改性支架。
实施例2310g聚氨酯、1g肝素和1g雷帕霉素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的雷帕霉素-肝素药物改性支架。
实施例24
10g聚氨酯、1g肝素和1g放射菌素甲氨喋呤溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的放射菌素甲氨喋呤-肝素药物改性支架。
实施例2510g聚氨酯、1g肝素和1g QP-2溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的QP-肝素药物改性支架。
实施例2610g聚氨酯、1g肝素和1g BCP-678溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚氨酯为载体的BCP-肝素药物改性支架。
实施例2710g磷脂聚合物、1g肝素和1g长春新碱溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的长春新碱-肝素药物改性支架。
实施例2810g磷脂聚合物、1g肝素和1g丝裂霉素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的丝裂霉素-肝素药物改性支架。
实施例2910g聚乳酸、1g肝素和1g阿波特ABT-578溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的阿波特-肝素药物改性支架。
实施例3010g聚乳酸、1g肝素和1g雷公藤甲素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的雷公藤甲素-肝素药物改性支架。
实施例31
10g聚乳酸、1g肝素和1g海龙富基诺溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的海龙富基诺-肝素药物改性支架。
实施例3210g聚乳酸、1g肝素和1g c-蛋白酶抑制剂溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的c-蛋白酶抑制剂-肝素药物改性支架。
实施例3310g聚乳酸、1g肝素和1g放线菌素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的肝素-放线菌素药物改性支架。
实施例3410g聚乳酸、1g肝素和1g紫杉醇溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚乳酸为载体的肝素-紫杉醇药物改性支架。
实施例3510g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g地塞米松溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的地塞米松-缬沙坦药物改性支架。
实施例3610g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g甲基强的松龙溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的甲基强的松龙-缬沙坦药物改性支架。
实施例3710g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g巴蒂玛斯泰特溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的巴蒂玛斯泰特-缬沙坦药物改性支架。
实施例38
10g磷脂聚合物、1g缬沙坦和1g脯氨酰基3-羟化酶抑制剂溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以磷脂聚合物为载体的脯氨酰基3-羟化酶抑制剂-缬沙坦药物改性支架。
实施例3910g聚硅氧烷、1g缬沙坦和1g雷帕霉素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的雷帕霉素-缬沙坦药物改性支架。
实施例4010g聚硅氧烷、1g雷公藤多甙和1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的放射菌素甲氨喋呤-缬沙坦药物改性支架。
实施例4110g聚硅氧烷、1g雷公藤多甙和1g肝素溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的放射菌素甲氨喋呤-缬沙坦药物改性支架。
实施例4210g聚硅氧烷、1g雷公藤多甙和1g氯沙坦溶解于50g无水乙醇中，搅拌，待聚合物和药物完全溶解后，采用喷涂或浸涂的方法使溶液均匀附着并完全覆盖支架表面。
然后将支架置于80℃的真空干燥箱中，减压干燥24小时，即制得以聚硅氧烷为载体的放射菌素甲氨喋呤-缬沙坦药物改性支架。
权利要求
1.一种药物改性心血管支架，支架主要由网状球囊扩张式支架基体、基体表面的载体涂层和活性体组成，其特征在于1)活性体通过载体均匀的覆盖在支架表面；2)支架表面的载体材料主要是生物医用高分子材料。
2.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的网状球囊扩张式支架基体主要是不锈钢、镍钛合金或生物可降解性材料等。
3.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面的载体涂层所用材料主要包括聚乳酸，脂肪族聚酯，聚氨基酸，聚氨酯，聚有机硅氧烷，聚酰胺，聚酯酰胺，聚碳酸酯，聚酐，聚醚酯，聚磷酸酯，聚烯烃等及其衍生物。
4.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体所包含的雷公藤类药物。
5.根据权利要求4所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的雷公藤类药物主要有雷公藤多甙，雷公藤多苷，雷公藤酮，雷公藤甲素，雷公藤乙素，山海棠素，山海棠素甲醚，雷公藤酮内酯，异雷酚新内酯，雷公藤素，雷公藤红，雷醇内酯，雷公藤三萜内酯A，雷公藤氯内酯醇，雷公藤晋碱，雷公藤定碱，雷公藤灵碱，雷公藤春碱及雷公藤增碱等一种或一种以上的药物混合。
6.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体所包含的沙坦类药物。
7.根据权利要求6所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的沙坦类药物主要有缬沙坦，氯沙坦，依贝沙坦，坎地沙坦，泰米沙坦，爱坡沙坦，塞瑞沙坦，泰叟沙坦，祖拉沙坦等一种或一种以上的药物混合。
8.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体所包含的能够抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物。
9.根据权利要求8所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的抑制炎症反应、抑制细胞迁移和增殖的药物主要有地塞米松，甲基强的松龙，巴蒂玛斯泰特，脯氨酰基3-羟化酶抑制剂，海龙富基诺，c-蛋白酶抑制剂，雷帕霉素，放射菌素甲氨喋呤，QP-2，BCP-678，长春新碱，丝裂霉素，阿波特ABT-578(Abbott-578)，放线菌素，紫杉醇等一种或一种以上的药物混合。
10.根据权利要求1所述的药物改性心血管支架，其特征在于所述的表面活性体还可包含有抗凝血性药物如肝素等。
全文摘要
本发明提供了一种药物改性心血管支架。该支架由网状球囊扩张式支架、支架表面涂覆的载体和包覆在载体中的活性体组成。所用药物主要包括雷公藤类、沙坦类、肝素以及其它能够抑制炎症反应、抑制细胞迁移或增生的物质。包覆在载体中的活性体由上述一种药物或一种以上的药物混合而成，它通过载体成功实现了药物的控制释放，从而达到防治心血管再狭窄的目的。该支架具有微创伤、抗凝血性好等特征，能够很好的促进受损血管壁的复合，可有效的降低心血管病患者介入治疗后的再狭窄率以及各种并发症的发生率，提高病患者的康复水平。
文档编号A61L31/08GK1565663SQ0312697
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年6月19日
发明者訾振军, 臧式先, 冯耀庭, 曾敏, 陈纪言, 霍勇, 李光, 张励庭 申请人:深圳市先健科技股份有限公司
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