一种糖皮质激素的可控释放体系及其制备与应用的制作方法
专利名称：一种糖皮质激素的可控释放体系及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，更具体地说是涉及到一种糖皮质激素的可控释放体系及其制备与应用。
背景技术：
糖皮质激素是一类肾上腺皮质分泌的类固醇激素，具有较强的抗炎、抗过敏、免疫抑制和抗毒性等药理作用。临床上广泛用于治疗关节炎、眼科炎症，角膜移植术后抗排斥反应、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎等自身免疫疾病等。
传统的药物制剂采用一般的药物载体，在服药或注射后的开始阶段，血药浓度会随机体对药物的吸收而慢慢增高，最高时可能超过中毒极限浓度；然后随着药剂中药物的释放，药物释放量逐渐减少，血药浓度逐渐下降，降到最低有效浓度之下就失去治疗作用。为了维持体内必要的血药浓度，只能采用一日数次高频率地定时服药或注射。
目前已有的制剂形式主要是静脉注射液和口服药丸。静脉注射糖皮质激素和口服该激素药丸有很多缺陷。第一，副作用严重。第二，使用不方便，需要经常注射或口服药物，给病人的生活带来极大的不方便，影响病人的生活质量，尤其对于长期服药者更是一种精神负担。第三，很难实现局部给药，导致其它非感染部位也同时承受药物带来的副作用。
另外，为了保证局部炎性组织附近有足够的药物有效浓度，就必须注射或口服较大剂量的糖皮质激素，而且需要多个疗程，长期使用这类激素药物。而大剂量和长期用药会带来严重的副作用。主要有对垂体——肾上腺轴的生理性抑制，体重增加，情绪波动，四肢无力，视物模糊，脱发或毛发生长过快，儿童或青少年生长缓慢，骨质疏松等。因此，医生在给病人用药时即使仔细斟酌，小心使用，对剂量都很难准确控制，从而使应用激素治疗的风险增大。因而病人和医生都迫切需要科学的糖皮质激素药物剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物智能化释放、减少副作用、使用安全、方便、有效的糖皮质激素的可控释放体系；本发明的另一目的在于提供上述可控释放体系的制备方法；本发明的另一目的在于提供上述可控释放体系的应用。
本发明针对糖皮质激素的临床使用特点，将其与适当的载体基质材料结合成复合体系，设计成糖皮质激素的可控释放体系，使药物能够以相对恒定的速率从基质材料中释放出来，并且释放的速率和载药强度以及有效的释放时间可以人为控制。
本发明利用可生物降解、安全无毒的天然可生物降解高分子材料作为糖皮质激素药物的基质材料，采用超声波乳化和机械搅拌相结合的微胶囊化技术，将药物包藏在基质材料组成的微球中，做成微胶囊，其最大载药量可达到25mg/g。通过基质材料与药物的结合强度、药物本身的扩散作用以及基质材料的降解特性来控制药物的释放特征，使药物维持平稳释放，并保证治疗所需的有效药物浓度，且有效释放时间可超过10天。
本发明所指的可生物降解高分子材料可以是胶原、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐或明胶；糖皮质激素包括可的松、氢化可的松、强的松(泼尼松)、强的松龙(氢化泼尼松)、倍他米松和地噻米松(氟美松)等。
本发明的糖皮质激素的可控释放体系通过如下步骤制备(1)将糖皮质激素A与浓度0.1-1％的胶原溶液B按比例混合，使糖皮质激素A与胶原的质量百分比为10∶1-1∶3，搅拌下加入与胶原溶液等体积的质量百分比浓度为1-3％的壳聚糖溶液C，制成结合糖皮质激素的凝胶D；(2)往液体石蜡油中加入甘油单硬脂酸酯(简称单甘酯)和失水山梨糖醇单月桂酸酯(商品名为SPAN 20，或司班20)，其中石蜡油的体积为(1)中所述凝胶D的3-4倍，单甘酯与司班20的质量比为1-3∶1，两者混合，加热条件下溶解于石蜡油中，浓度为1-3％，作为油包水型乳化剂，得溶液E；(3)搅拌溶液E，缓慢加入凝胶D，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液F；(4)往5-10％明胶水溶液中加入水包油型乳化剂，使乳化剂的浓度达到3-5％，分散溶解为溶液G；(5)往高速搅拌的溶液G中缓慢加入乳化液F，使G与F的体积比为3-4∶1，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液H；(6)在乳化液H中加入5-10倍于溶液B所含胶原质量的交联剂I，搅拌下交联反应15-45分钟后，往乳化体系中加入过量双氧水，继续搅拌反应5-10分钟，得到体系J；(7)将体系J离心破乳，收集沉淀物，有机溶剂洗涤后，再用蒸馏水反复清洗，得到的收集物为含糖皮质激素的水包油包水型微胶囊。
上述的糖皮质激素的可控释放体系的制备方法所用的交联剂可以是甲醛或戊二醛；所用的乳化剂可以是单甘酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯(SPAN 20)或土温系列油包水，水包油乳化剂；所用的有机溶剂是乙醇或异丙醇。
将微胶囊干燥后即可长期保存，干燥方式包括真空加热干燥、真空冷冻干燥和喷雾干燥，使用时将微胶囊用无菌水稀释分散后，就可以做成针剂用于注射治疗；还可进一步加工制备成糖皮质激素类药物的粉剂、胶囊、膏剂、片剂或丸剂。
本发明的可控释放体系采用安全无毒可生物降解的天然高分子生物医学材料，应用微囊化技术制备成包含糖皮质激素药物的微胶囊，通过药物的扩散和胶囊壁材的缓慢降解，促使药物实现均匀速率的较长时间的控制释放。该体系可以加工成各种药物剂型，如膏、贴、口服片剂和注射剂，能有效控制糖皮质激素药物的释放速率和释放稳定性，维持所需的血药浓度。在保证治疗效果前提下，大大减少服药或注射药物的频率和药物副作用，临床使用更加有效和方便，适合某些需要长期服用或注射糖皮质激素进行治疗的病人使用。
具体实施例方式
实例1(1)称取150mg氢化可的松粉末，与5ml的1％胶原溶液搅拌混合3分钟，再加入5ml的1％的壳聚糖溶液，继续搅拌混合。另外称取0.64g单甘酯和0.36g失水山梨糖醇单月桂酸酯(SPAN20)，加热溶解于40ml石蜡油中。随后，5000rpm的高速搅拌下再施加150W功率的超声波协助乳化，同时缓慢加入氢化可的松、胶原和壳聚糖的混合液，乳化30分钟，得到乳化液A。
(2)称取12g明胶，加热溶解于120ml蒸馏水中，同时加入3g土温80，充分溶解。在5000rpm的高速搅拌下再施加150W功率的超声波协助乳化，同时缓慢加入(1)中的乳化液A，乳化30分钟，形成新的乳化体系B。
(3)量取400ml石蜡油，分别加入6.4g单甘酯和3.6gSPAN20，加热溶解，高速搅拌，搅拌速度为5000rpm，再缓慢加入刚才制备的乳化液，搅拌15分钟后，加入25％的戊二醛溶液5ml，交联反应15分钟后，再加入30％的双氧水2ml。继续搅拌15分钟后停止反应。
将制备的上述产物4000rpm的速度离心15分钟破乳。收集沉淀。沉淀物用300ml异丙醇清洗后再离心分离，继续用相同体积的蒸馏水洗涤2次。然后喷雾干燥成白色稍带黄色的粉末，即为药物微胶囊。
实施例2取少许实施例1中干燥后的药物微胶囊分散于蒸馏水中，显微镜下检测其颗粒形态，呈接近球形。粒度分析仪分析表明其颗粒直径在5-50μm范围，主要为10-20μm粒径。扫描电镜分析表明微胶囊颗粒表面较平整，但有较多皱折。
分别称取0.5g药物微胶囊三份，加入50ml预先配制的三种不同pH值(6.0，7.2，8.0)的PBS缓冲溶液，37℃恒温水浴振荡，分别于0.5h，1h，2h，3h，7h，12h，24h，48h，72h，120h，168h取样，液相色谱分析药物释放情况。
结果表明，所制备的糖皮质激素微胶囊，最大载药量可达到25mg/g，168h(即7天)的药物释放量约70％，而且没有出现“暴释”现象。其药物释放曲线平稳。
权利要求
1.一种糖皮质激素的可控释放体系，其特征在于是糖皮质激素的微胶囊。
2.权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系，其特征在于所述的微胶囊是水包油包水型。
3.权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系，其特征在于所述的糖皮质激素为可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、倍他米松或地噻米松。
4.一种权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将糖皮质激素A与浓度0.1-1％的胶原溶液B按比例混合，使糖皮质激素A与胶原的质量百分比为10∶1-1∶3，搅拌下加入与胶原溶液等体积的质量百分比浓度为1-3％的壳聚糖溶液C，制成结合糖皮质激素的凝胶D；(2)往液体石蜡油中加入甘油单硬脂酸酯和失水山梨糖醇单月桂酸酯，其中石蜡油的体积为(1)中所述凝胶D的3-4倍，单甘酯与失水山梨糖醇单月桂酸酯的质量比为1-3∶1，两者混合，加热条件下溶解于石蜡油中，浓度为1-3％，作为油包水型乳化剂，得溶液E；(3)搅拌溶液E，缓慢加入凝胶D，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液F；(4)往5-10％明胶水溶液中加入水包油型乳化剂，使乳化剂的浓度达到3-5％，分散溶解为溶液G；(5)往高速搅拌的溶液G中加入乳化液F，使G与F的体积比为3-4∶1，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液H；(6)在乳化液H中加入5-10倍于(1)中的溶液B所含胶原质量的交联剂I，搅拌下交联反应15-45分钟后，往乳化体系中加入过量双氧水，继续搅拌反应5-10分钟，得到体系J；(7)将体系J离心破乳，收集沉淀物，有机溶剂洗涤后，再用蒸馏水反复清洗，得含糖皮质激素的水包油包水型微胶囊。其中所用的交联剂是甲醛或戊二醛，所用的乳化剂是单甘酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯或土温。
5.权利要求4所述的糖皮质激素的可控释放体系的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇或异丙醇。
6.权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系在制备糖皮质激素类药物的粉剂、胶囊、膏剂、片剂、针剂或丸剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种糖皮质激素的可控释放体系及其制备方法与应用；本发明的可控释放体系是糖皮质激素的微胶囊，利用天然可生物降解高分子材料作为糖皮质激素药物的基质材料，采用超声波乳化和机械搅拌相结合的微胶囊化技术，将药物包藏在基质材料组成的微球中，做成微胶囊；并进一步制备成糖皮质激素类药物的粉剂、胶囊、膏剂、片剂、针剂或丸剂，能有效控制糖皮质激素药物的释放速率和释放稳定性，维持所需的血药浓度，在保证治疗效果前提下，大大减少服药或注射药物的频率和药物副作用，临床使用更加有效和方便，适合某些需要长期服用或注射糖皮质激素进行治疗的病人使用。
文档编号A61K9/51GK1470240SQ03126988
公开日2004年1月28日 申请日期2003年6月25日 优先权日2003年6月25日
发明者谢德明 申请人:暨南大学
技术领域：
本发明属于药物领域，更具体地说是涉及到一种糖皮质激素的可控释放体系及其制备与应用。
背景技术：
糖皮质激素是一类肾上腺皮质分泌的类固醇激素，具有较强的抗炎、抗过敏、免疫抑制和抗毒性等药理作用。临床上广泛用于治疗关节炎、眼科炎症，角膜移植术后抗排斥反应、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎等自身免疫疾病等。
传统的药物制剂采用一般的药物载体，在服药或注射后的开始阶段，血药浓度会随机体对药物的吸收而慢慢增高，最高时可能超过中毒极限浓度；然后随着药剂中药物的释放，药物释放量逐渐减少，血药浓度逐渐下降，降到最低有效浓度之下就失去治疗作用。为了维持体内必要的血药浓度，只能采用一日数次高频率地定时服药或注射。
目前已有的制剂形式主要是静脉注射液和口服药丸。静脉注射糖皮质激素和口服该激素药丸有很多缺陷。第一，副作用严重。第二，使用不方便，需要经常注射或口服药物，给病人的生活带来极大的不方便，影响病人的生活质量，尤其对于长期服药者更是一种精神负担。第三，很难实现局部给药，导致其它非感染部位也同时承受药物带来的副作用。
另外，为了保证局部炎性组织附近有足够的药物有效浓度，就必须注射或口服较大剂量的糖皮质激素，而且需要多个疗程，长期使用这类激素药物。而大剂量和长期用药会带来严重的副作用。主要有对垂体——肾上腺轴的生理性抑制，体重增加，情绪波动，四肢无力，视物模糊，脱发或毛发生长过快，儿童或青少年生长缓慢，骨质疏松等。因此，医生在给病人用药时即使仔细斟酌，小心使用，对剂量都很难准确控制，从而使应用激素治疗的风险增大。因而病人和医生都迫切需要科学的糖皮质激素药物剂型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物智能化释放、减少副作用、使用安全、方便、有效的糖皮质激素的可控释放体系；本发明的另一目的在于提供上述可控释放体系的制备方法；本发明的另一目的在于提供上述可控释放体系的应用。
本发明针对糖皮质激素的临床使用特点，将其与适当的载体基质材料结合成复合体系，设计成糖皮质激素的可控释放体系，使药物能够以相对恒定的速率从基质材料中释放出来，并且释放的速率和载药强度以及有效的释放时间可以人为控制。
本发明利用可生物降解、安全无毒的天然可生物降解高分子材料作为糖皮质激素药物的基质材料，采用超声波乳化和机械搅拌相结合的微胶囊化技术，将药物包藏在基质材料组成的微球中，做成微胶囊，其最大载药量可达到25mg/g。通过基质材料与药物的结合强度、药物本身的扩散作用以及基质材料的降解特性来控制药物的释放特征，使药物维持平稳释放，并保证治疗所需的有效药物浓度，且有效释放时间可超过10天。
本发明所指的可生物降解高分子材料可以是胶原、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐或明胶；糖皮质激素包括可的松、氢化可的松、强的松(泼尼松)、强的松龙(氢化泼尼松)、倍他米松和地噻米松(氟美松)等。
本发明的糖皮质激素的可控释放体系通过如下步骤制备(1)将糖皮质激素A与浓度0.1-1％的胶原溶液B按比例混合，使糖皮质激素A与胶原的质量百分比为10∶1-1∶3，搅拌下加入与胶原溶液等体积的质量百分比浓度为1-3％的壳聚糖溶液C，制成结合糖皮质激素的凝胶D；(2)往液体石蜡油中加入甘油单硬脂酸酯(简称单甘酯)和失水山梨糖醇单月桂酸酯(商品名为SPAN 20，或司班20)，其中石蜡油的体积为(1)中所述凝胶D的3-4倍，单甘酯与司班20的质量比为1-3∶1，两者混合，加热条件下溶解于石蜡油中，浓度为1-3％，作为油包水型乳化剂，得溶液E；(3)搅拌溶液E，缓慢加入凝胶D，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液F；(4)往5-10％明胶水溶液中加入水包油型乳化剂，使乳化剂的浓度达到3-5％，分散溶解为溶液G；(5)往高速搅拌的溶液G中缓慢加入乳化液F，使G与F的体积比为3-4∶1，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液H；(6)在乳化液H中加入5-10倍于溶液B所含胶原质量的交联剂I，搅拌下交联反应15-45分钟后，往乳化体系中加入过量双氧水，继续搅拌反应5-10分钟，得到体系J；(7)将体系J离心破乳，收集沉淀物，有机溶剂洗涤后，再用蒸馏水反复清洗，得到的收集物为含糖皮质激素的水包油包水型微胶囊。
上述的糖皮质激素的可控释放体系的制备方法所用的交联剂可以是甲醛或戊二醛；所用的乳化剂可以是单甘酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯(SPAN 20)或土温系列油包水，水包油乳化剂；所用的有机溶剂是乙醇或异丙醇。
将微胶囊干燥后即可长期保存，干燥方式包括真空加热干燥、真空冷冻干燥和喷雾干燥，使用时将微胶囊用无菌水稀释分散后，就可以做成针剂用于注射治疗；还可进一步加工制备成糖皮质激素类药物的粉剂、胶囊、膏剂、片剂或丸剂。
本发明的可控释放体系采用安全无毒可生物降解的天然高分子生物医学材料，应用微囊化技术制备成包含糖皮质激素药物的微胶囊，通过药物的扩散和胶囊壁材的缓慢降解，促使药物实现均匀速率的较长时间的控制释放。该体系可以加工成各种药物剂型，如膏、贴、口服片剂和注射剂，能有效控制糖皮质激素药物的释放速率和释放稳定性，维持所需的血药浓度。在保证治疗效果前提下，大大减少服药或注射药物的频率和药物副作用，临床使用更加有效和方便，适合某些需要长期服用或注射糖皮质激素进行治疗的病人使用。
具体实施例方式
实例1(1)称取150mg氢化可的松粉末，与5ml的1％胶原溶液搅拌混合3分钟，再加入5ml的1％的壳聚糖溶液，继续搅拌混合。另外称取0.64g单甘酯和0.36g失水山梨糖醇单月桂酸酯(SPAN20)，加热溶解于40ml石蜡油中。随后，5000rpm的高速搅拌下再施加150W功率的超声波协助乳化，同时缓慢加入氢化可的松、胶原和壳聚糖的混合液，乳化30分钟，得到乳化液A。
(2)称取12g明胶，加热溶解于120ml蒸馏水中，同时加入3g土温80，充分溶解。在5000rpm的高速搅拌下再施加150W功率的超声波协助乳化，同时缓慢加入(1)中的乳化液A，乳化30分钟，形成新的乳化体系B。
(3)量取400ml石蜡油，分别加入6.4g单甘酯和3.6gSPAN20，加热溶解，高速搅拌，搅拌速度为5000rpm，再缓慢加入刚才制备的乳化液，搅拌15分钟后，加入25％的戊二醛溶液5ml，交联反应15分钟后，再加入30％的双氧水2ml。继续搅拌15分钟后停止反应。
将制备的上述产物4000rpm的速度离心15分钟破乳。收集沉淀。沉淀物用300ml异丙醇清洗后再离心分离，继续用相同体积的蒸馏水洗涤2次。然后喷雾干燥成白色稍带黄色的粉末，即为药物微胶囊。
实施例2取少许实施例1中干燥后的药物微胶囊分散于蒸馏水中，显微镜下检测其颗粒形态，呈接近球形。粒度分析仪分析表明其颗粒直径在5-50μm范围，主要为10-20μm粒径。扫描电镜分析表明微胶囊颗粒表面较平整，但有较多皱折。
分别称取0.5g药物微胶囊三份，加入50ml预先配制的三种不同pH值(6.0，7.2，8.0)的PBS缓冲溶液，37℃恒温水浴振荡，分别于0.5h，1h，2h，3h，7h，12h，24h，48h，72h，120h，168h取样，液相色谱分析药物释放情况。
结果表明，所制备的糖皮质激素微胶囊，最大载药量可达到25mg/g，168h(即7天)的药物释放量约70％，而且没有出现“暴释”现象。其药物释放曲线平稳。
权利要求
1.一种糖皮质激素的可控释放体系，其特征在于是糖皮质激素的微胶囊。
2.权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系，其特征在于所述的微胶囊是水包油包水型。
3.权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系，其特征在于所述的糖皮质激素为可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、倍他米松或地噻米松。
4.一种权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将糖皮质激素A与浓度0.1-1％的胶原溶液B按比例混合，使糖皮质激素A与胶原的质量百分比为10∶1-1∶3，搅拌下加入与胶原溶液等体积的质量百分比浓度为1-3％的壳聚糖溶液C，制成结合糖皮质激素的凝胶D；(2)往液体石蜡油中加入甘油单硬脂酸酯和失水山梨糖醇单月桂酸酯，其中石蜡油的体积为(1)中所述凝胶D的3-4倍，单甘酯与失水山梨糖醇单月桂酸酯的质量比为1-3∶1，两者混合，加热条件下溶解于石蜡油中，浓度为1-3％，作为油包水型乳化剂，得溶液E；(3)搅拌溶液E，缓慢加入凝胶D，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液F；(4)往5-10％明胶水溶液中加入水包油型乳化剂，使乳化剂的浓度达到3-5％，分散溶解为溶液G；(5)往高速搅拌的溶液G中加入乳化液F，使G与F的体积比为3-4∶1，继续搅拌15-30分钟，超声波处理，得到乳化液H；(6)在乳化液H中加入5-10倍于(1)中的溶液B所含胶原质量的交联剂I，搅拌下交联反应15-45分钟后，往乳化体系中加入过量双氧水，继续搅拌反应5-10分钟，得到体系J；(7)将体系J离心破乳，收集沉淀物，有机溶剂洗涤后，再用蒸馏水反复清洗，得含糖皮质激素的水包油包水型微胶囊。其中所用的交联剂是甲醛或戊二醛，所用的乳化剂是单甘酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯或土温。
5.权利要求4所述的糖皮质激素的可控释放体系的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇或异丙醇。
6.权利要求1所述的糖皮质激素的可控释放体系在制备糖皮质激素类药物的粉剂、胶囊、膏剂、片剂、针剂或丸剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种糖皮质激素的可控释放体系及其制备方法与应用；本发明的可控释放体系是糖皮质激素的微胶囊，利用天然可生物降解高分子材料作为糖皮质激素药物的基质材料，采用超声波乳化和机械搅拌相结合的微胶囊化技术，将药物包藏在基质材料组成的微球中，做成微胶囊；并进一步制备成糖皮质激素类药物的粉剂、胶囊、膏剂、片剂、针剂或丸剂，能有效控制糖皮质激素药物的释放速率和释放稳定性，维持所需的血药浓度，在保证治疗效果前提下，大大减少服药或注射药物的频率和药物副作用，临床使用更加有效和方便，适合某些需要长期服用或注射糖皮质激素进行治疗的病人使用。
文档编号A61K9/51GK1470240SQ03126988
公开日2004年1月28日 申请日期2003年6月25日 优先权日2003年6月25日
发明者谢德明 申请人:暨南大学
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