专利名称:一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法
技术领域:
本发明涉及药物静脉注射液的稳定方法,具体涉及一种盐酸阿扎司琼为有效成分的静脉注射液的稳定方法。
背景技术:
盐酸阿扎司琼的结构式为 化学名称是(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐。
盐酸阿扎司琼为白色或类白色结晶性粉末,无臭无味。在水中溶解,在甲醇或乙醇中微溶,在丙酮、氯仿或乙醚中几乎不溶。
盐酸阿扎司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。
现有的稳定方法(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10-30g,焦亚硫酸钠1.5-5g,注射用氯化钠45-55g溶解于适量注射用水中,在加至总量6000ml,粗滤是布氏漏斗、滤纸,精滤用砂芯减压装置,滤膜是聚砜或混合纤维素微孔滤膜。罐装后灭菌30分钟,得2ml注射液。其中焦亚硫酸钠分子式Na2S2O5,本品含Na2S2O5不得少于95.0%,本品为无色棱状结晶或白色粉末,有二氧化硫臭,味酸、咸,贮存日久色渐变黄,水溶液显酸性反应。(见中国药典2000年版二部,P934)国外专利文献(日本特开平8-81374)。
本药品注射液于1995年在日本首次上市,现已有很多国家申请上市,我国于1997年批准进口,商品名是苏罗同。药品主要作用机制为针对甲氧氯普胺对5-HT3受体拮抗作用,消除抗多巴胺的作用,从而进一步增强5-HT3受体拮抗作用。临床试验表明它对使用抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐等症状有显著的改善。
该注射液的缺点是对光敏感,高温对注射液的pH有一定的影响,水溶液不稳定,直接影响产品质量,且有效期较短(1年)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是注射液不稳定的缺陷,在中试放大生产中保持注射液无色、透明,澄明度良好,提高产品质量,延长有效期。
本发明采用如下方法实施将(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10-30g,焦亚硫酸钠1.5-5g,注射用氯化钠30-55g以及金属离子螯合剂乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)1-3g溶解于适量注射用水中,在加至总量6000ml,所得溶液在双冲氮状态下,通过粗、精滤两道过滤,罐装在2ml安瓿品中,最后灭菌30分钟,得2ml注射液。
其中乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)是金属离子螯合剂。结构式如下 含乙二胺四乙酸二钠不得少于98.5%,本品为白色结晶性粉末,溶于水,乙醇中不易溶解,在乙醚中几乎不溶。(见英国药典(BP)2002年版P627)双冲氮是在注射液配制完成后,进行罐装前,空的安瓿中先通入氮气,在罐装好注射液后,通入氮气之后封口。
粗滤是板框、滤纸,精滤是板框或滤盘装置,滤膜是混合纤维素微孔。
1.采用双通氮的比较将(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐30g,焦亚硫酸钠1.5g,注射用氯化钠54g溶解于适量注射用水中,在加至总量6000ml,罐装后灭菌30分钟,得2ml注射液。
两方法经100℃PH试验,比较结果如表1 pH值的降低幅度越大溶液越不稳定。双冲氮下PH值在规定范围内(3.0~5.0)相对较高,较为稳定。
2.添加金属离子螯合剂(EDTA-2Na)比较结果如表2 注射液在20ppm的Fe2+存在下灭菌后注射不稳定。
通过添加EDTA-2Na,PH值在规定范围内(3.0~5.0)相对较为稳定。
3.对滤膜种类,规格及过滤工艺进行筛选,提高澄明度,比较结果见表3
4.稳定性资料如下表在1999年,按照本生产工艺进行中试规模的批量生产,在生产车间试制,将室温留样至今的样品考察结果列表如下
从表中可见,每批的含量和ph值符合国家药品监督管理局ws-285(x-241)-2002质量标准(含量为90.0~110.0%,pH值为3.0~5.0)。
本生产工艺可提高产品的稳定性,保持注射液无色、透明,澄明度良好,延长产品的有效期至1.5年,高于国内同类产品(1年)。
本注射液经由上海第二军医大学长海医院、复旦大学附属华山医院、中山医院完成了临床验证,结果表明对化疗所致恶心、呕吐有效率分别为48.5%和73.7%。使用安全,副反应小,与对照药昂丹司琼相比,更有效、方便。
具体实施例方式
实施例1将(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐30g,焦亚硫酸钠1.5g,注射用氯化钠54g以及EDTA-2Na 3g溶解于适量注射用水中,在加至总量6000ml,所得溶液在双冲氮状态下,通过粗、精滤两道过滤,罐装在2ml安瓿品中,最后灭菌30分钟,得2ml注射液。(PH值3.0~5.0,无色透明)。
实施例2将(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10g,焦亚硫酸钠2.3g,注射用氯化钠30g以及EDTA-2Na 1.5g溶解于适量注射用水中,在加至总量6000ml,所得溶液在双冲氮状态下,通过粗、精滤两道过滤,罐装在2ml安瓿品中,最后灭菌30分钟,得2ml注射液。(PH值3.0~5.0,无色透明)。
实施例3将(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐20g,焦亚硫酸钠5g,注射用氯化钠40g以及EDTA-2Na 1g溶解于适量注射用水中,在加至总量6000ml,所得溶液在双冲氮状态下,通过粗、精滤两道过滤,罐装在2ml安瓿品中,最后灭菌30分钟,得2ml注射液。(PH值3.0~5.0,无色透明)。
权利要求
1.一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法,其特征在于该方法包括下列步骤(1)将盐酸阿扎司琼,焦亚硫酸钠,注射用氯化钠以及金属离子螯合剂溶解于适量注射用水中,在加注射用水至所需量;(2)所得溶液在双冲氮状态下,通过过滤,罐装在2ml安瓿品中,最后灭菌30分钟,得2ml注射液。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法,其特征在于盐酸阿扎司琼是(±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法,其特征在于金属离子螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法,其特征在于双冲氮是在注射液配制完成后,进行罐装前,空的安瓿中先通入氮气,在罐装好注射液后,通入氮气之后封口。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法,其特征在于过滤通过粗滤和精滤、粗滤为板框、滤纸、精滤为板框或滤盘装置。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法,其特征在于滤膜是混合纤维素微孔滤膜。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法。将±)-6-氯-3,4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1,4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐,焦亚硫酸钠,注射用氯化钠以及乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)1-3g溶解于适量注射用水中,再将注射用水加至所需量。所得溶液在进行罐装前,空的安瓿中先通入氮气,在罐装好注射液后,通入氮气之后封口。通过滤膜是混合纤维素微孔的粗、精滤两道过滤,罐装在2ml安瓿品中,最后灭菌30分钟,得2ml注射液。该方法克服了注射液不稳定的缺陷,在中试放大生产中保持注射液无色、透明,澄明度良好,提高产品质量,延长有效期。
文档编号A61P1/00GK1552326SQ0312896
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者邵文, 沈健, 邵 文 申请人:上海延安万象药业股份有限公司